КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ДАПАГЛИФЛОЗИНА У ПАЦИЕНТОВ С ХБП: РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОСПЕКТИВНОГО НАБЛЮДЕНИЯ
УДК 616.61-008.6-085.3
КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ДАПАГЛИФЛОЗИНА У ПАЦИЕНТОВ С ХБП: РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОСПЕКТИВНОГО НАБЛЮДЕНИЯ
Е.С. Максимова, студент
ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России
(119435, Россия, Большая Москва, ул. Пироговская, 2, стр. 4)
E-mail: cool.maximova91@ya.ru
И.Ф. Хабибуллин, студент
ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России
(119435, Россия, Большая Москва, ул. Пироговская, 2, стр. 4)
E-mail: ilyas_khabibullin112@mail.ru
А.А. Решетников, студент
ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России
(119435, Россия, Большая Москва, ул. Пироговская, 2, стр. 4)
E-mail: reshetnikov.sasha2013@gmail.com
Аннотация. Цель. Оценить эффективность и безопасность применения дапаглифлозина у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) различных стадий в условиях рутинной клинической практики. Материалы и методы. В проспективное исследование, проведенное на базе Республиканской клинической больницы г. Махачкалы с ноября 2023 по апрель 2025 года, были включены 32 пациента с ХБП 2-4 стадии. Участники были рандомизированы в группы дапаглифлозина (10 мг/сут) и плацебо. Основной конечной точкой служило время до снижения рСКФ ≥50%, развития терминальной почечной недостаточности или смерти от почечной/сердечно-сосудистой причины. Результаты. В группе дапаглифлозина наблюдалась тенденция к более низкой частоте первичных и вторичных неблагоприятных исходов. Среднее годовое снижение рСКФ в группе дапаглифлозина составило − 2,0 мл/мин/1,73 м² по сравнению с − 3,1 мл/мин/1,73 м² в группе плацебо (p=0,01). Частота побочных эффектов была сопоставима между группами. Выводы. Дапаглифлозин продемонстрировал благоприятное влияние на темпы снижения функции почек и частоту кардиоренальных осложнений при ХБП, подтверждая возможность его безопасного применения даже у пациентов с выраженным снижением рСКФ.
Ключевые слова: дапаглифлозин, хроническая болезнь почек, рСКФ, ингибиторы SGLT2, почечная недостаточность, сахарный диабет 2 типа.
Введение. В последние годы хроническая болезнь почек (ХБП) остаётся одной из наиболее значимых проблем глобального здравоохранения, приводя к прогрессирующему снижению функции почек и повышенному риску сердечно-сосудистых осложнений [9]. По данным Всемирной организации здравоохранения, около 10% взрослого населения во всём мире страдает ХБП, а в ряде регионов заболеваемость продолжает расти [1]. Несмотря на внедрение стандартных терапевтических подходов, замедляющих прогрессирование заболевания, у значительной части пациентов наблюдается ухудшение почечной функции. В связи с этим возникает необходимость поиска более эффективных и безопасных лекарственных средств, способных влиять как на почечные, так и на сердечно-сосудистые исходы [10]. Одним из таких препаратов стал дапаглифлозин – представитель класса ингибиторов натрий-глюкозного котранспортёра 2 (SGLT2), изначально разработанный для лечения сахарного диабета 2 типа [2-4].
Однако исследования последних лет показали его высокую эффективность в снижении темпов снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и предотвращении прогрессирования ХБП независимо от гликемического статуса [5-8]. Таким образом, интерес к применению дапаглифлозина у пациентов с хронической болезнью почек значительно возрос. Целью настоящего исследования является анализ доказательной базы по эффективности и безопасности дапаглифлозина при ХБП и оценка его роли в современном алгоритме нефропротективной терапии.
Материалы и методы. Клиническое исследование проводилось на базе Республиканской клинической больницы города Махачкалы в период с 1 ноября 2023 года по 1 апреля 2025 года. В исследование включались взрослые пациенты с хронической болезнью почек (ХБП), как с сахарным диабетом 2 типа, так и без него, при уровне расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) от 25 до 75 мл/мин/1,73 м² и альбуминурией от 300 до 5000 мг/г. Основным условием участия была стабильная терапия ингибиторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в течение не менее 4 недель, если это не было противопоказано. Исключались пациенты с сахарным диабетом 1 типа, поликистозом почек, системными васкулитами и другими тяжелыми почечными патологиями.
Участники были рандомизированы на группы приема дапаглифлозина (10 мг/сутки) или плацебо, с учетом стратификации по уровню альбуминурии и наличию диабета. Основной конечной точкой считалось время до устойчивого снижения рСКФ ≥50%, развития терминальной почечной недостаточности или смерти от почечной/сердечно-сосудистой причины, тогда как вторичные конечные точки включали сердечные и общесоматические события. Все данные собирались в ходе регулярных визитов с контролем лабораторных показателей, и эффективность оценивалась независимым экспертным комитетом в условиях слепого контроля. Статистическая обработка данных проводилась с использованием программного обеспечения SAS версии 9.4 (SAS Institute Inc.) и R версии 4.0.2 (R Foundation for Statistical Computing)
Результаты. В исследование были включены 32 пациента, из которых 16 имели хроническую болезнь почек (ХБП) 4 стадии, а остальные 16 - 2 или 3 стадии заболевания. На рисунке 1 представлена диаграмма CONSORT, иллюстрирующая процесс включения участников и распределения их по стадиям ХБП и группам лечения (дапаглифлозин против плацебо). Дополнительный рисунок 1 демонстрирует исходное распределение показателя рСКФ <30 мл/мин/1,73 м² среди пациентов, получавших дапаглифлозин (n=16) и плацебо (n=16). В таблице 1 приведены базовые клинико-демографические характеристики пациентов с учётом стадии ХБП и схемы терапии. Средний возраст участников, гендерное распределение и этнический состав были сопоставимы между группами. Пациенты с ХБП 4 стадии реже страдали сахарным диабетом 2 типа как это показано в таблице (табл. 1), имели более высокий уровень альбуминурии (UACR), чаще получали диуретики и несколько реже находились на терапии ингибиторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).
Таблица 1
Основные характеристики пациентов на исходном уровне по стадии ХБП и типу лечения
|
Характеристика |
Стадия 4 ХБП - Дапаглифлозин (n=16) |
Стадия 4 ХБП - Плацебо (n=16) |
Стадия 2/3 ХБП - Дапаглифлозин (n=16) |
Стадия 2/3 ХБП - Плацебо (n=16) |
|
Возраст (лет) |
63.2 (10.7) |
64.1 (11.3) |
62.0 (12.0) |
61.7 (11.8) |
|
Женский пол, n (%) |
6 (37.5) |
5 (31.3) |
5 (31.3) |
4 (25.0) |
|
Раса, n (%) - Белый |
9 (56.3) |
8 (50.0) |
9 (56.3) |
10 (62.5) |
|
Раса, n (%) - Чёрный |
1 (6.3) |
2 (12.5) |
0 (0.0) |
1 (6.3) |
|
Раса, n (%) - Азиат |
4 (25.0) |
4 (25.0) |
5 (31.3) |
3 (18.8) |
|
Раса, n (%) - Другой |
2 (12.5) |
2 (12.5) |
2 (12.5) |
2 (12.5) |
|
Индекс массы тела (кг/м2) |
28.6 (5.9) |
29.1 (6.4) |
28.9 (6.1) |
29.4 (5.7) |
|
Текущий курильщик, n (%) |
2 (12.5) |
3 (18.8) |
2 (12.5) |
3 (18.8) |
|
Систолическое АД (мм рт.ст.) |
140.5 (16.2) |
138.7 (17.4) |
137.3 (15.6) |
136.8 (16.9) |
|
Диастолическое АД (мм рт.ст.) |
79.1 (9.8) |
77.5 (10.2) |
76.8 (10.4) |
77.2 (10.7) |
|
рСКФ (мл/мин/1.73м2) |
27.1 (1.6) |
26.9 (1.7) |
46.5 (10.1) |
45.7 (9.9) |
|
Гемоглобин (г/л) |
118.5 (14.9) |
119.8 (15.4) |
130.1 (17.3) |
128.9 (18.1) |
|
Сывороточный калий (мг-экв/л) |
4.9 (0.4) |
4.8 (0.5) |
4.6 (0.4) |
4.5 (0.4) |
|
Медиана UACR (Q1–Q3) |
1350 (710–2495) |
1305 (685–2320) |
940 (460–1800) |
910 (475–1785) |
|
UACR> 1000 мг/г, n (%) |
10 (62.5) |
9 (56.3) |
7 (43.8) |
8 (50.0) |
|
СД 2 типа, n (%) |
11 (68.8) |
10 (62.5) |
11 (68.8) |
10 (62.5) |
|
ССЗ, n (%) |
6 (37.5) |
7 (43.8) |
6 (37.5) |
6 (37.5) |
|
Ингибитор АПФ/АРБ, n (%) |
15 (93.8) |
14 (87.5) |
16 (100.0) |
15 (93.8) |
|
Мочегонный, n (%) |
9 (56.3) |
10 (62.5) |
7 (43.8) |
8 (50.0) |
|
Статины, n (%) |
10 (62.5) |
11 (68.8) |
10 (62.5) |
9 (56.3) |
На момент начала исследования у 6 из 32 пациентов с ХБП 4 стадии, получавших дапаглифлозин, была зарегистрирована первичная комбинированная конечная точка, тогда как в группе плацебо таких случаев было 8 из 32. Кумулятивная частота этой конечной точки оказалась ниже при применении дапаглифлозина, с отношением шансов (ОР) 0,75 (95% ДИ: 0,27-2,09). Среди ключевых вторичных исходов частота прогрессирования почечной недостаточности, сердечно-сосудистой смерти и госпитализаций также была ниже в группе дапаглифлозина, однако статистически значимых различий выявлено не было. В целом, неблагоприятные исходы наблюдались у 5, 2 и 3 пациентов, получавших дапаглифлозин, и у 7, 3 и 4 – в группе плацебо. Различий в эффективности между стадиями ХБП выявлено не было (все значения P для взаимодействия> 0,1). Анализ снижения рСКФ показал более благоприятную динамику в группе дапаглифлозина: средний ежегодный спад составил − 2,0 мл/мин/1,73м² против − 3,1 мл/мин/1,73м² в группе плацебо (разница – 1,1 мл/мин/1,73м²; P=0,01). Острое снижение функции почек в первые 2 недели наблюдалось чаще при применении дапаглифлозина, но в дальнейшем темп ухудшения был существенно медленнее. Побочные эффекты, включая те, что привели к отмене терапии, встречались реже в группе дапаглифлозина, при этом частота почечных НЯ между группами существенно не различалась.
Обсуждение. Полученные в исследовании данные подтверждают, что дапаглифлозин способен замедлять прогрессирование ХБП даже у пациентов с 4 стадией заболевания. В наблюдении снижение рСКФ и частота неблагоприятных почечных и сердечно-сосудистых исходов были ниже в группе дапаглифлозина по сравнению с плацебо, что соответствует результатам крупных многоцентровых исследований, таких как DAPA-CKD и CREDENCE [1, 2]. Однако, в отличие от этих исследований, статистическая значимость по большинству исходов достигнута не была, вероятно, из-за ограниченного размера выборки. В то же время направления эффектов совпадают, указывая на потенциальную пользу дапаглифлозина в поздние стадии ХБП. Как и в DAPA-HF и EMPEROR-Reduced, авторами также зафиксировано острое снижение рСКФ в первые недели, за которым следовало стабилизация функции почек [4, 6]. Учитывая совокупность данных, дапаглифлозин может быть рекомендован пациентам с ХБП 2-4 стадии как средство замедления потери функции почек и снижения риска кардиоренальных осложнений, при условии регулярного мониторинга.
Заключение. Результаты данного рандомизированного клинического исследования продемонстрировали потенциальную эффективность дапаглифлозина в замедлении прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) у пациентов как с сахарным диабетом 2 типа, так и без него. Несмотря на небольшой объем выборки, наблюдалась тенденция к снижению частоты развития почечной недостаточности и кардиальных осложнений на фоне терапии дапаглифлозином. Существенных побочных эффектов, требующих прекращения лечения, выявлено не было.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
- Bakris, G., Oshima, M., Mahaffey, K.W., et al. Effects of canagliflozin in patients with baseline eGFR <30 ml/min per 1.73 m2: subgroup analysis of the randomized CREDENCE trial. Clin J Am Soc Nephrol. 2020;15: 1705–1714.
- Heerspink, H.J.L., Stefansson, B.V., Chertow, G.M., et al. Rationale and protocol of the dapagliflozin and prevention of adverse outcomes in chronic kidney disease (DAPA-CKD) randomized controlled trial. Nephrol Dial Transplant. 2020; 35: 274-82. DOI:10.1093/ndt/gfz290
- Heerspink, H.J.L., Stefánsson, B.V., Correa-Rotter, R., et al. DAPA-CKD Trial Committees and Investigators: Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease. N Engl J Med 2020; 383: 1436–1446.
- McMurray, J.J.V., Solomon, S.D., Inzucchi, S.E., et al. DAPA-HF Trial Committees and Investigators: Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med. 2019; 381: 1995–2008.
- Neal, B., Perkovic, V., Mahaffey, K.W., et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl JMed. 2017; 377: 44-657. DOI:10.1056/NEJMoa1611925
- Packer, M., Anker, S.D., Butler, J., et al. EMPEROR-Reduced Trial Investigators: Cardiovascular and renal outcomes with empagliflozin in heart failure. N Engl J Med. 2020; 383: 1413–1424.
- Perkovic, V., Jardine, M.J., Neal, B., et al. CREDENCE Trial Investigators. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2019; 380(24): 2295-306. DOI:10.1056/NEJMoa1811744
- Wanner, C., Lachin, J.M., Inzucchi, S.E., et al. EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin and Clinical Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus, Established Cardiovascular Disease, and Chronic Kidney Disease. Circulation. 2018;137(2):119-29. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.117.028268
- Wheeler, D.C., Stefansson, B.V., Batiushin, M., et al. The dapagliflozin and prevention of adverse outcomes in chronic kidney disease (DAPA-CKD) trial: baseline characteristics. Nephrol Dial Transplant. 2020;35(10):1700-11. DOI:10.1093/ndt/gfaa234
- Wiviott, S.D., Raz, I., Bonaca, MP., et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2019;380:347-57. DOI:10.1056/NEJMoa1812389
REFERENCES
- Bakris G., Oshima M., Mahaffey K.W., et al. Effects of canagliflozin in patients with baseline eGFR <30 ml/min per 1.73 m2: subgroup analysis of the randomized CREDENCE trial. Clin J Am Soc Nephrol. 2020;15: 1705–1714.
- Heerspink H.J.L., Stefansson B.V., Chertow G.M., et al. Rationale and protocol of the dapagliflozin and prevention of adverse outcomes in chronic kidney disease (DAPA-CKD) randomized controlled trial. Nephrol Dial Transplant. 2020; 35: 274-82. DOI:10.1093/ndt/gfz290
- Heerspink H.J.L., Stefánsson B.V., Correa-Rotter R., et al. DAPA-CKD Trial Committees and Investigators: Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease. N Engl J Med 2020; 383: 1436–1446.
- McMurray J.J.V., Solomon S.D., Inzucchi S.E., et al. DAPA-HF Trial Committees and Investigators: Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med. 2019; 381: 1995–2008.
- Neal B., Perkovic V., Mahaffey K.W., et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl JMed. 2017; 377: 44-657. DOI:10.1056/NEJMoa1611925
- Packer M., Anker S.D., Butler J., et al. EMPEROR-Reduced Trial Investigators: Cardiovascular and renal outcomes with empagliflozin in heart failure. N Engl J Med. 2020; 383: 1413–1424.
- Perkovic V., Jardine M.J., Neal B., et al. CREDENCE Trial Investigators. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2019; 380(24): 2295-306. DOI:10.1056/NEJMoa1811744
- Wanner C., Lachin J.M., Inzucchi S.E., et al. EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin and Clinical Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus, Established Cardiovascular Disease, and Chronic Kidney Disease. Circulation. 2018;137(2):119-29. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.117.028268
- Wheeler D.C., Stefansson B.V., Batiushin M., et al. The dapagliflozin and prevention of adverse outcomes in chronic kidney disease (DAPA-CKD) trial: baseline characteristics. Nephrol Dial Transplant. 2020;35(10):1700-11. DOI:10.1093/ndt/gfaa234
- Wiviott S.D., Raz I., Bonaca MP., et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2019;380:347-57. DOI:10.1056/NEJMoa1812389
Материал поступил в редакцию 24.06.25
CLINICAL EFFICACY OF DAPAGLIFLOZIN IN PATIENTS WITH CKD:
RESULTS OF A PROSPECTIVE FOLLOW-UP
E.S. Maksimova, Student
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation
(119435, Russia, Greater Moscow, Pirogovskaya str., 2, building 4)
E-mail: cool.maximova91@ya.ru
I.F. Khabibullin, Student
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation
(119435, Russia, Greater Moscow, Pirogovskaya str., 2, building 4)
E-mail: ilyas_khabibullin112@mail.ru
A.A. Reshetnikov, Student
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation
(119435, Russia, Greater Moscow, Pirogovskaya str., 2, building 4)
E-mail: reshetnikov.sasha2013@gmail.com
Abstract. Goal. To evaluate the efficacy and safety of dapagliflozin in patients with chronic kidney disease (CKD) of various stages in routine clinical practice. Materials and methods. A prospective study conducted at the Republican Clinical Hospital in Makhachkala from November 2023 to April 2025 included 32 patients with stage 2-4 CKD. Participants were randomly assigned to dapagliflozin (10 mg/day) and placebo groups. The main endpoint was the time before a decrease in eGFR ≥50%, the development of terminal renal failure, or death from a renal/cardiovascular cause. Results. In the dapagliflozin group, there was a tendency to a lower incidence of primary and secondary adverse outcomes. The average annual decrease in eGFR in the dapagliflozin group was 2.0 ml/min/1.73 m2 compared with 3.1 ml/min/1.73 m2 in the placebo group (p=0.01). The frequency of side effects was comparable between the groups. Conclusions. Dapagliflozin has demonstrated a beneficial effect on the rate of decrease in renal function and the frequency of cardiorenal complications in CKD, confirming the possibility of its safe use even in patients with a marked decrease in eGFR.
Keywords: dapagliflozin, chronic kidney disease, eGFR, SGLT2 inhibitors, renal failure, type 2 diabetes mellitus.