РОЛЬ ВИТАМИНА D В ЛЕЧЕНИИ, ПРОФИЛАКТИКЕ И РАЗВИТИИ МИОМ МАТКИ У ЖЕНЩИН
Obstetrics and Gynecology
Акушерство и гинекология
УДК 616.278.631
РОЛЬ ВИТАМИНА D В ЛЕЧЕНИИ, ПРОФИЛАКТИКЕ
И РАЗВИТИИ МИОМ МАТКИ У ЖЕНЩИН
К.Р. Давдиева, студент
ФГБОУ ВО «Дагестанский государственный медицинский университет»
(367000, Россия, город Махачкала, площадь им. Ленина, 1)
Е-mail: kristinadavdieva00@mail.ru
А.К. Хайбулаева, студент
ФГБОУ ВО «Дагестанский государственный медицинский университет»
(367000, Россия, город Махачкала, площадь им. Ленина, 1)
Е-mail: khaibulaeva.aishat@icloud.com
Аннотация. В этой статье представлен подробный обзор современных исследований о роли витамина D и его рецепторов в биологии и лечении миомы матки. Целью данной статьи является изучение роли витамина D в развитии, лечении и профилактике миомы матки у женщин. Материалы и методы. Материалы для обзора были собраны из литературных источников, включая научные статьи, обзоры и клинические исследования. Методы обзора включали анализ существующей литературы и сравнение результатов различных исследований. Результаты. Исследование показало, что витамин D может играть важную роль в профилактике и лечении миомы матки у женщин из-за его связи с воспалением, ростом тканей и гормональным балансом. Выводы. Дальнейшие исследования в этой области помогут разработать новые подходы к лечению и профилактике этого заболевания. Добавки витамина D (отдельно или в качестве вспомогательного средства) могут открыть новые возможности в лечении миомы матки с дополнительными полезными плейотропными эффектами.
Ключевые слова: миома матки у женщин, гормональный баланс, препараты витамина D, лечение и профилактика заболевания.
Введение. Миома матки (ММ) – это моноклональная доброкачественная опухоль, которая возникает из гладкомышечных клеток матки и преимущественно локализуется в малом тазу. Она составляет одну из самых распространенных патологий женских половых путей. Миома матки встречается у 5-70% всех женщин [3, 4] и развивается в отдельных популяциях, при этом возраст и этническая принадлежность являются основными факторами риска [1, 2]. Миома матки часто встречается у женщин детородного возраста и не наблюдается у девочек препубертатного возраста, что позволяет предположить, что развитие опухоли зависит от гормональных изменений [1, 2, 7].
Размер, расположение и проявления миомы матки могут существенно различаться [2, 4]. В большинстве случаев миомы в основном протекают бессимптомно, но могут также вызывать широкий спектр тяжелых и хронических симптомов у 25-33% женщин [1, 4, 6]. Общие симптомы включают аномально усиленное менструальное кровотечение, приводящее к железодефицитной анемии, боли в области таза и живота, проблемы с пищеварением, такие как вздутие живота и запоры, проблемы с мочеиспусканием, бесплодие и различные осложнения во время беременности, включая риск выкидыша и преждевременных родов [1, 3].
Клинически симптоматическую миому матки чаще всего лечат хирургическим путем. Сегодня используются различные хирургические методики, в том числе открытые и эндоскопические (гистерэктомия, миомэктомия, гистероскопические резекции). Миома матки является наиболее распространенной причиной гистерэктомии. Целью идеальной терапии является уменьшение кровопотери и размера опухоли без ущерба для фертильности [6]. Женщинам, желающим сохранить матку, могут быть предложены альтернативные, менее инвазивные методы [2, 6]. Однако многим пациентам впоследствии может потребоваться дальнейшее лечение. Поскольку опухоли доброкачественные, первичная терапия должна быть направлена на минимизацию заболеваемости и риска побочных эффектов.
Происхождение миомы матки является многофакторным, поэтому специфических методов профилактики в настоящее время не существует [8]. Предпринимались многочисленные попытки создать недорогие, безопасные и эффективные методы профилактики, но они все еще находятся на ранних стадиях [9]. Учитывая это, ответом на этот вопрос может быть витамин D, который играет важную роль в биологии УФ-излучения [10].
Витамин D относится к ряду жирорастворимых стероидных веществ, оказывающих существенное воздействие на организм человека и имеющих рецепторы в различных органах, включая миометрий и опухолевые ткани.
Витамин D участвует в регуляции клеточного цикла и дифференцировке клеток, а также обладает антиангиогенной активностью. Дефицит витамина D является важным фактором риска развития миомы матки. Существует несколько идей об использовании витамина D для профилактики ММ или в качестве долгосрочного лечения [11], но текущие клинические исследования в этой области все еще редки.
Поэтому целью научной статьи является анализ современных результатов научных исследований о роли витамина D в развитии, лечении и профилактике миомы матки у женщин. Понимание взаимосвязи между уровнем витамина D и миомой матки может привести к разработке новых стратегий лечения и профилактики этого заболевания, а также помочь улучшить клинические результаты и качество жизни пациентов.
Материалы и методы. В данной статье представлен актуальный обзор публикаций, посвященных современной роли витамина D и его рецепторов в патофизиологии и лечении миомы матки. Поиск литературы проводился в Mendeley, Web of Science и eLIBRARY.RU по следующим ключевым словам: «миома матки» и «витамин D». Анализ включал систематические обзоры, ретроспективные исследования и поиск литературы, опубликованных с 2002 по 2023 год [1-11].
Результаты. В исследовании проанализированы работы различных авторов о связи витамина D с развитием миомы матки. Каждый из авторов внес свой вклад в изучение этой проблемы, выделив различные аспекты и предложив эффективные стратегии профилактики и лечения.
Патофизиология
Патофизиология развития миомы матки до конца не изучена, но, по-видимому, определенную роль играют несколько этиологических факторов.
Вероятно, существует генетический фактор, поскольку 40–50% пациентов имеют кариотипические хромосомные аномалии [11]. Мутации гена MED12 в настоящее время выявлены более чем у 70% пациентов с миомой матки [10].
Общепринятый принцип заключается в том, что эти генетические факторы затем взаимодействуют с половыми гормонами. Эстроген и прогестерон неоднократно были связаны с развитием миомы матки. Они способствуют делению клеток, активируют факторы роста и их рецепторы, подавляют факторы апоптоза или активируют их антагонисты и взаимодействуют с другими гормонами. Кроме того, эстроген и прогестерон влияют друг на друга, а также на передачу сигналов пролактина, который влияет на ядерные рецепторы этих гормонов. Считается, что эстроген повышает регуляцию IGF-1, EGFR, TGF-бета1, TGF-бета3 и PDGF и подавляет р53, увеличивает экспрессию антиапоптотического фактора PCP4 и противодействует передаче сигналов PPAR-гамма, и все это останавливает естественный апоптоз опухолевых клеток.
Считается, что прогестерон повышает регуляцию EGF, TGF-бета1 и TGF-бета3. Прогестерон также увеличивает экспрессию Bcl-2 и снижает TNF-альфа, помогая раковым клеткам избежать апоптоза. С другой стороны, прогестерон может подавлять IGF-1 и, таким образом, препятствовать росту. УФ характеризуется повышенной экспрессией трансформирующего фактора взаимодействия роста (TGIF) по сравнению с нормальным миометрием. TGIF является потенциальным репрессором сигнального пути TGF-β в клетках миометрия [5].
Кроме того, аналогично механизму эндометриоза, ароматаза и 17-бета-гидроксистероиддегидрогеназа аномально сверхэкспрессируются в миомах, превращая циркулирующие андрогены в эстрадиол. На этом основании в настоящее время для лечения рассматриваются ингибиторы ароматазы. Идея состоит в том, что в оптимальных дозах они могут полностью ингибировать выработку эстрогена при миоме, не мешая системному эстрогенному эффекту эстрогена яичников [6]. Ароматаза сверхэкспрессируется, особенно у афроамериканских женщин [7].
Миома матки может распространяться посредством медленной пролиферации клеток, связанной с образованием большого количества внеклеточного матрикса и ангиогенезом [8, 10].
Витамин D
Витамин D3 (холекальциферол) получается с пищей (из обогащенных молочных продуктов и рыбьего жира) или синтезируется в коже из 7-дегидрохолестерина под воздействием УФ-облучения. Производство витамина D 7-дегидрохолестерином зависит от интенсивности УФ-излучения, которая варьируется в зависимости от сезона и широты, но обычно имеет длину волны 280–320 нм, причем это преобразование прерывается солнцезащитным кремом и одеждой [7].
Холекальциферол все еще не является биологически активным и должен быть активирован для выполнения своих физиологических функций. Транспорт в печень происходит посредством связывания с белком, связывающим витамин D (DBP), который несет исключительную ответственность за транспорт витамина D и его метаболитов. В печени витамин D превращается в 25-гидроксихолекальциферол (25(OH)D3) путем гидроксилирования по C-25 одной или несколькими гидроксилазами витамина D 25 цитохрома P450 (такими как CYP2R1 (основной фермент), CYP2D11 и CYP2D25). У пациента с лабораторно подтвержденными симптомами дефицита витамина D была обнаружена гомозиготная мутация в гене CYP2R1, что позволяет предположить, что это основной фермент [8].
25-Гидроксихолекальциферол является основной формой витамина D, циркулирующей в крови. После образования он транспортируется ДАД в почки, где происходит следующий этап гидроксилирования. Он проникает в клетки посредством эндоцитоза, связываясь с мегалином, рецептором липопротеинов низкой плотности. Попадая в почку, 25(OH)вит D3 гидроксилируется CYP27B1 в проксимальных извитых канальцах нефрона, добавляя гидроксильную группу к первому атому углерода α-кольца.
Следует отметить, что витамин D известен как главный регулятор кальциевого гемостаза. Ряд исследований [10] свидетельствуют о том, что 1,25-дигидроксивитамин D – обладает выраженными противоопухолевыми свойствами. Он помогает подавлять рост клеток лейомиомы (in vitro) и помогает уменьшить объем лейомиомы в матке на животных моделях (in vivo). Эти данные и выводы подтверждают возможность использования 1α,25(OH)2D3 или его эффективных аналогов для лечения лейомиомы матки без хирургического вмешательства.
Витамин D и миома матки
Основываясь на этих выводах, учитывая, что точный патогенез миомы не до конца изучен и что гормоны играют важную роль, и учитывая, что витамин D играет важную роль при нескольких типах рака, кажется, что витамин D может играть важную роль в патогенезе УФ и даже может иметь потенциал в качестве лечения. Учитывая, что поиск идеального лечения миомы все еще продолжается.
Чтобы ответить на этот вопрос, сначала были проведены исследования in vitro, которые должны были показать, что либо более низкие уровни витамина D связаны с повышенным риском миомы, либо что витамин D будет иметь положительный эффект, который потенциально может иметь антимиомное действие [7].
Li et al. продемонстрировали это в 2009 году, когда в своей биологической лаборатории шесть женщин с миомой, перенесших гистерэктомию, взяли образцы миометрия и леймиомы, и влияние производных витамина D на них было измерено и сравнено с контрольной группой. 0,1 нм кальцитриола (1,25(OH)2 D3) ингибировали рост клеток миометрия и лейомиомы на 12% больше, чем в контроле. 100 нМ кальцитриола ингибировали рост на 62%. При 500 нМ и 1000 нМ меньшее торможение роста наблюдалось только на 50%. Между тем, пролиферация стимулировалась более низким уровнем витамина D. Это показало, что витамин D обладает потенциалом как в качестве фактора риска, так и в качестве метода лечения [9].
Лебедева и др. в 2011 году продемонстрировали возможные механизмы, с помощью которых витамин D может уменьшить размер УФ, одновременно подтвердив, что витамин D может ингибировать рост УФ-клеток. Лейомиома матки человека (HuLM) лечилась витамином D, и результаты сравнивали с контрольной группой через 120 часов. Более высокие концентрации витамина D сильнее подавляли пролиферацию. Затем с помощью вестерн-блоттинга анализировали уровни пролиферирующего клеточного ядерного антигена (PCNA), BCL-2, BCL-w, циклин-зависимой киназы (CDK) 1 и катехол-O-метилтрансферазы (COMT). Все они были понижены под действием витамина D, мРНК COMT, измеренная с помощью количественной полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР), показала меньшую экспрессию КОМТ при лечении витамином D. Также было показано, что активность фермента COMT снижена. Чтобы подтвердить полученные результаты, эндогенная экспрессия COMT была подавлена, а эффект витамина D исчез. Это показало, что витамин D может действовать, главным образом, путем ингибирования экспрессии и активности COMT [1].
Кроме того, в 2013 году Al-Hendy et al. продемонстрировали, что матричные металопротеиназы MMP 1, 3, 9, 13 и 14 значительно снижались дозозависимым образом. Кроме того, уровни про-ММП-2, активного ММП-2, про-ММП-9 и белка ММП-2 и ММП-9 были значительно снижены. Рецептор витамина D (VDR) и тканевой ингибитор металлопротеиназы (ТИМП-2) повышали дозозависимым образом [4].
В 2021 году Xu et al. проанализировали литературу и подтвердили наши выводы о том, что существует множество подтверждающих доказательств исследований in vitro, которые доказывают, что более низкие уровни витамина D были в значительной степени связаны с повышенным риском витамина D [11].
Методы лечения
Методы лечения, связанные с ролью витамина D в лечении, профилактике и развитии миомы матки у женщин, могут включать следующие:
1. Суплементация витамином D. В случае дефицита витамина D у женщин с миомой матки, суплементация специализированными препаратами может помочь восстановить его уровень в организме. Витамин D играет важную роль в регуляции различных процессов в организме, в том числе в иммунной системе и нарушения его уровня могут быть связаны с развитием миомы матки.
2. Применение витамина D в комбинации с другими препаратами. Комбинированное применение витамина D с другими лекарственными средствами, такими как антигонадотропные препараты или препараты для улучшения циркуляции крови в матке, может усилить эффективность лечения миомы. Витамин D может оказывать антипролиферативное действие на клетки миомы, способствуя уменьшению их размеров.
3. Терапия с использованием светотерапии. Экспозиция ультрафиолетовым лучам может способствовать увеличению синтеза витамина D в коже, что также может помочь поддерживать его оптимальный уровень в организме.
4. Диета и физическая активность. Правильное питание, включающее продукты, богатые витамином D, такие как желток яиц, масло рыбьего печени, тунец, лосось, а также регулярные физические упражнения могут содействовать общему улучшению состояния здоровья женщин с миомой матки.
5. Консультация специалистов. Врачи-эндокринологи и гинекологи будут способны выработать индивидуальную стратегию лечения, включая рекомендации по приему витамина D и других терапевтических методов, учитывая медицинскую историю и особенности каждой пациентки.
Указанные методы позволяют индивидуализировать подход к лечению миомы матки у женщин, учитывая их особенности и потребности. Суплементация витамином D и комбинированное применение с другими препаратами способствуют улучшению состояния эндометрия и снижению размеров опухоли. Терапия с использованием светотерапии может быть эффективным способом поддержания уровня витамина D в организме. Диета и физическая активность дополняют медикаментозное лечение, способствуя общему улучшению здоровья. Консультация специалистов поможет разработать оптимальный лечебный план, направленный на достижение наилучших результатов в лечении и профилактике миомы матки у женщин.
Следовательно, в будущем высокие дозы витамина D и его аналогов отдельно или в дополнение к другим препаратам могут стать предпочтительным, эффективным и безвредным методом нехирургического лечения миомы матки. Однако перед их применением необходимо провести комплексные клинические исследования для подтверждения эффективности.
Заключение. На основании проведенного исследования мы обнаружили, что витамин D играет важную роль в биологии ультрафиолета. Витамин D и его аналоги являются многообещающими, эффективными и недорогими соединениями для лечения миомы матки и ее клинических симптомов. При дальнейших положительных наблюдениях и рандомизированных контрольных исследованиях добавки витамина D могут стать новым инструментом в борьбе с миомой матки, обладающими дополнительными положительными плейотропными эффектами. Необходимы дальнейшие исследования биологического воздействия витамина D на биологию миомы матки. Синергия между витамином D и некоторыми препаратами против миомы матки — очень интересная тема, требующая дальнейших исследований.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
- Атаходжаева, Ф.А., Сохибова, Г.К., Эргашев, У.Ю. Зохиров, А.Р. Влияния витамина Д на тактику ведения женщин с миомой маткой // International Conference on Developments in Education. – 2023. – № 4. – С. 35-41.
- Буянова, С.Н., Щукина, Н.А., Бабунашвили, Е.Л. Биологическая роль, терапевтический потенциал фитофлованоидов, витамина Д в лечении миомы матки и другие перспективные фармакологические направления // Российский вестник акушера-гинеколога. – 2018. – №5(18). – С. 36-42.
- Лебедева, Я.А., Коваленко, И.И., Молчанов, О.Л., Байбуз, Д.В., Куликова, Н.В. Роль дефицита витамина D как риска рецидива миомы матки после лапароскопической консервативной миомэктомии у женщин репродуктивного возраста // Гинекология. – 2019. – Т. 21. – №5. – С. 20-24.
4. Al-Hendy, A., Myers, E.R., Stewart, E. Uterine fibroids: Burden and unmet medical need. Semin. Reprod. Med. – 2017; 35: 473–480.
5. Al-Hendy, A, Lukes, A.S, Poindexter, A.N, et al. Treatment of uterine fibroid symptoms with relugolix combination therapy. N Engl J Med. – 2021; 384: 630–42.
6. Ali, M., Prince, L., Al-Hendy, A. Vitamin D and uterine fibroids: preclinical evidence is in; time for an overdue clinical study! Fertil Steril. – 2020; 113: 89–90.
7. Ciebiera, M., Wlodarczyk, M., Slabuszewska-Jozwiak, A., Nowicka, G., Jakiel, G. Influence of vitamin D and transforming growth factor beta3 serum concentrations, obesity, and family history on the risk for uterine fibroids. Fertil. Steril. – 2016; 106: 1787–1792.
8. Huseman-Plascencia, L.A., Villa-Villagrana, F., Ballesteros-Manzo, A., et al. Body mass index and vitamin D as risk factors for the development of uterine leiomyomas in Mexican women. Journal of Endometriosis and Pelvic Pain Disorders. – 2021; 00: 1–5.
9. Li, S., Chen, B., Sheng, B., et al. The associations between serum vitamin D, calcium and uterine fibroids in Chinese women: a case-controlled study. J Int Med Res. – 2020; 48:1–11.
10. Mohammadi, R., Tabrizi, R., Hessami, K., et al. Correlation of low serum vitamin-D with uterine leiomyoma: a systematic review and meta-analysis. Reprod Biol Endocrinol. – 2020; 18:1–8.
11. Xu, F., Li, F., Li, L., et al. Vitamin D as a risk factor for the presence of asymptomatic uterine fibroids in premenopausal Han Chinese women. Fertil Steril. – 2021; 115: 1288–93.
REFERENCES
1. Atahodzhaeva F.A., Sohibova G.K., Ergashev U.YU. Zohirov A.R. Vliyaniya vitamina D na taktiku vedeniya zhenshchin s miomoj matkoj [Effects of vitamin D on management of women with uterine fibroids]. International Conference on Developments in Education. 2023. No. 4. Pp. 35-41.
2. Buyanova S.N., SHCHukina N.A., Babunashvili E.L. Biologicheskaya rol', terapevticheskij potencial fitoflovanoidov, vitamina D v lechenii miomy matki i drugie perspektivnye farmakologicheskie napravleniya [Biological role, therapeutic potential of phytoflovanoids, vitamin D in the treatment of uterine fibroids and other promising pharmacological areas]. Rossijskij vestnik akushera-ginekologa [Russian Bulletin of an obstetrician-gynecologist]. 2018. No. 5(18). Pp. 36-42.
3. Lebedeva YA.A., Kovalenko I.I., Molchanov O.L., Bajbuz D.V., Kulikova N.V. Rol' deficita vitamina D kak riska recidiva miomy matki posle laparoskopicheskoj konservativnoj miomektomii u zhenshchin reproduktivnogo vozrasta [Role of vitamin D deficiency as risk of recurrent uterine fibroids after laparoscopic conservative myomectomy in women of reproductive age]. Ginekologiya [Gynecology]. 2019. Vol. 21. No. 5. Pp. 20-24.
4. Al-Hendy A., Myers E.R., Stewart E. Uterine fibroids: Burden and unmet medical need. Semin. Reprod. Med. 2017; 35: 473–480.
5. Al-Hendy A, Lukes A.S, Poindexter A.N, et al. Treatment of uterine fibroid symptoms with relugolix combination therapy. N Engl J Med. 2021; 384: 630–42.
6. Ali M., Prince L., Al-Hendy A. Vitamin D and uterine fibroids: preclinical evidence is in; time for an overdue clinical study! Fertil Steril. 2020; 113: 89–90.
7. Ciebiera M., Wlodarczyk M., Slabuszewska-Jozwiak A., Nowicka G., Jakiel G. Influence of vitamin D and transforming growth factor beta3 serum concentrations, obesity, and family history on the risk for uterine fibroids. Fertil. Steril. 2016; 106: 1787–1792.
8. Huseman-Plascencia L.A., Villa-Villagrana F., Ballesteros-Manzo A., et al. Body mass index and vitamin D as risk factors for the development of uterine leiomyomas in Mexican women. Journal of Endometriosis and Pelvic Pain Disorders. 2021; 00: 1–5.
9. Li S., Chen B., Sheng B., et al. The associations between serum vitamin D, calcium and uterine fibroids in Chinese women: a case-controlled study. J Int Med Res. 2020; 48:1–11.
10. Mohammadi R., Tabrizi R., Hessami K., et al. Correlation of low serum vitamin-D with uterine leiomyoma: a systematic review and meta-analysis. Reprod Biol Endocrinol. 2020; 18:1–8.
11. Xu F., Li F., Li L., et al. Vitamin D as a risk factor for the presence of asymptomatic uterine fibroids in premenopausal Han Chinese women. Fertil Steril. 2021; 115: 1288–93.
Материал поступил в редакцию 14.06.24
THE ROLE OF VITAMIN D IN THE TREATMENT, PREVENTION
AND DEVELOPMENT OF UTERINE FIBROIDS IN WOMEN
K.R. Davdieva, Student
FSBEI HE "Dagestan State Medical University"
(367000, Russia, Makhachkala, Lenin Square, 1)
Е-mail: kristinadavdieva00@mail.ru
A.K. Khaibulaeva, Student
FSBEI HE "Dagestan State Medical University"
(367000, Russia, Makhachkala, Lenin Square, 1)
Е-mail: khaibulaeva.aishat@icloud.com
Abstract. This article provides a detailed overview of current research on the role of vitamin D and its receptors in the biology and treatment of uterine fibroids. The purpose of this article is to study the role of vitamin D in the development, treatment and prevention of uterine fibroids in women. Materials and methods. Review materials were collected from literature sources, including scientific articles, reviews, and clinical studies. Review methods included analysis of existing literature and comparison of results from different studies. Results. The study found that vitamin D may play an important role in the prevention and treatment of uterine fibroids in women due to its association with inflammation, tissue growth and hormonal balance. Conclusions. Further research in this area will help develop new approaches to the treatment and prevention of this disease. Vitamin D supplementation (alone or as an adjuvant) may open up new avenues in the treatment of uterine fibroids with additional beneficial pleiotropic effects.
Keywords: uterine fibroids in women, hormonal balance, vitamin D preparations, treatment and prevention of the disease.