ОСОБЕННОСТИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ЖЕНЩИН: ТЕОРЕТИЧЕСКИЙ АСПЕКТ
Cardiology
Кардиология
УДК 616.12-008.448.825
ОСОБЕННОСТИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ЖЕНЩИН: ТЕОРЕТИЧЕСКИЙ АСПЕКТ
Е.А. Ткачук, студент
Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова
(119048, Россия, Москва, Трубецкая улица, 8, стр. 2)
Е-mail: tkachukevgeniya@mail.ru
О.А. Цой, студент
Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет
(194100, Россия, Санкт-Петербург, Литовская улица, д. 2)
Е-mail: alek.tsoy@mail.ru
Аннотация. Сердечно-сосудистые заболевания у женщин по-прежнему недооцениваются, недостаточно диагностируются и лечатся. Кроме того, несмотря на то, что мы начинаем понимать некоторые социальные и поведенческие детерминанты этого, биологическая основа повышенного риска развития атеросклероза у женщин после менопаузы остается очень плохо изученной. В этом обзоре мы опишем круг клинических проблем, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями у женщин, новые данные о биологической основе, лежащей в основе повышенной распространенности атеросклеротических факторов риска у женщин в постменопаузе. Материалы и методы. Для достижения поставленной цели использовались данные научных статей, публикации из журналов, исследования и статистические данные, связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями у женщин. Методы анализа включали сравнительный анализ, систематизацию информации, обобщение научных данных. Результаты. В результате исследования были выявлены ключевые особенности сердечно-сосудистых заболеваний у женщин, включая влияние гормонального фона, психоэмоциональные факторы, особенности симптоматики и проявления заболеваний у женщин. Выводы. Полученные данные позволяют подчеркнуть важность гендерного подхода к диагностике, профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний у женщин. Понимание особенностей заболеваний у данной категории пациентов позволит разработать более эффективные стратегии предупреждения и лечения сердечно-сосудистых заболеваний у женщин.
Ключевые слова: сердечно-сосудистые заболевания, проявления заболеваний у женщин, связанный с G-белком (GPER), артериальная гипертензия, дислипидемия, атеросклероз.
Введение. Риск сердечно-сосудистых заболеваний у женщин остается недооцененным, несмотря на согласованные усилия ряда органов здравоохранения и неправительственных организаций. Как среди практикующих врачей, так и среди ученых, занимающихся сердечно-сосудистыми заболеваниями, по-прежнему широко распространено мнение, что женщины реже страдают сердечными заболеваниями или факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, чем мужчины, поэтому любые связанные с этим опасения неуместны [1]. Теперь мы знаем, что (i) риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) увеличивается быстрее у женщин (в постменопаузе), чем у мужчин, (ii) что женщины с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний с меньшей вероятностью получают соответствующее лечение, (iii)) риск сердечно-сосудистых заболеваний заболеваемость (ССЗ) увеличивается быстрее, чем у мужчин. Болезни сердца диагностируются реже, реже лечатся и чаще умирают от сердечно-сосудистых заболеваний или осложнений реваскуляризации. Тем не менее, несмотря на эти неудобные истины, биологическая основа гендерно-специфического риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин остается неясной.
Поэтому учитывая различия в проявлении, диагностике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин и женщин, актуальность данного исследования заключается в необходимости разработки специфических подходов к заболеваниям у женщин [2].
Таким образом целью данного исследования является анализ особенностей сердечно-сосудистых заболеваний у женщин для выявления эффективных мер по улучшению здоровья и снижению заболеваемости и смертности. Результаты исследования могут быть использованы для улучшения диагностики, профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний у женщин, что в конечном итоге поможет снизить заболеваемость и смертность от этих заболеваний среди женского населения.
Материалы и методы. Проведен анализ научной литературы статей, соответствующих критериям поиска по таким ключевым словам, как "сердечно-сосудистые заболевания, проявления заболеваний у женщин, связанный с G-белком (GPER), артериальная гипертензия, дислипидемия, атеросклероз", в базах данных Mendeley, Web of Science, EMBASE и Российской национальной библиотеки.
Анализ включал систематические обзоры, ретроспективные исследования и поиск литературы о изучении влияния особенностей сердечно-сосудистых заболеваний у женщин на их прогноз и исходы, опубликованных с 2010 по 2020 год.
Результаты.
Результаты исследования проведенного обзора литературы позволили выявить значительные различия в клинической симптоматике, факторах риска и прогнозе сердечно-сосудистых заболеваний между женщинами и мужчинами. Рассмотрим их по подробнее.
Заболеваемость/смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у женщин
Сердечно-сосудистые заболевания – это феномен равных возможностей. Женщины умирают от сердечно-сосудистых заболеваний так же, как и мужчины [2]. Кроме того, женщины с сердечными заболеваниями имеют худшие результаты, чем мужчины. В больнице смертность после инфаркта миокарда более чем на 50% выше у женщин, чем у мужчин [7] – даже с поправкой на возраст. Кроме того, госпитальная летальность после реваскуляризации выше у женщин [5].
Детерминанты этих рисков многофакторны. К ним относятся важные культурные, социальные и поведенческие факторы. Например, существуют значительные половые и гендерные различия в «типичных» проявлениях симптомов сердечно-сосудистых заболеваний, а реакция медицинских работников на эти проявления различается в зависимости от пола [1]. Более того, начинают признаваться важные биологические различия в детерминантах сердечно-сосудистых заболеваний между полами. К ним относятся различия в свойствах свертываемости крови и различия в проявлениях атеросклероза (в сторону проявления заболеваний мелких сосудов у женщин) [3]. Примечательно, что основа этих генетических различий (помимо отсутствия или присутствия Y-хромосомы) остается в значительной степени неизученной.
Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин
Несмотря на то, что риск ишемической болезни сердца очень низок и существенно не различается между полами в возрасте до 40 лет, риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у женщин значительно ниже, чем у мужчин в среднем возрасте. Примечательно, что эта тенденция меняется на противоположную в период менопаузы. Следовательно, скорость роста риска более чем на 50% выше у женщин, чем у мужчин, при этом женщины догоняют мужчин по риску сердечно-сосудистых заболеваний к 70 годам [6]. Кроме того, женщины, как правило, имеют худшие профили атеросклеротических факторов риска, чем мужчины. В частности, они, как правило, имеют более высокое кровяное давление (CDC, более высокую концентрацию холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [7] и с большей вероятностью имеют множественные факторы риска атеросклеротического развития [1].
Хотя увеличение ИМТ, наблюдаемое у женщин, по-видимому, в большей степени зависит от возраста, чем от менопаузы, во время менопаузы наблюдается увеличение подкожного и висцерального абдоминального жира, что связано с увеличением распространенности метаболического синдрома и, в конечном итоге, сахарного диабета [3]. Следует отметить, что большинство исследований, в том числе Инициативы по здоровью женщин (WHI), показали, что гормональная терапия в постменопаузе связана со снижением абдоминального ожирения и развитием диабета II типа [5]. Как и в случае с повышенным риском осложнений атеросклеротического заболевания у женщин, биологическая основа повышенной распространенности/тяжести сердечно-сосудистых факторов риска у женщин в постменопаузе остается неясной.
Увеличение риска сердечно-сосудистой системы в постменопаузе у женщин – это больше, чем просто недостаток эстрогена
Следует отметить, что различия в уровнях циркулирующего эстрогена между мужчинами и женщинами являются причиной более низкого риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в пременопаузе. Аналогичным образом, недостаток эстрогена считается ключевым фактором быстрого увеличения риска сердечно-сосудистых заболеваний после менопаузы. Эти убеждения были подтверждены десятилетиями исследований на животных моделях и наблюдательных исследованиях на людях сердечно-сосудистых эффектов эстрогена (преимущественно полезных) [7]. Однако сила этих убеждений была подорвана отсутствием пользы от постменопаузальной терапии эстрогенами, наблюдаемой в крупных рандомизированных клинических исследованиях, а также предположением, что постменопаузальная терапия эстрогенами связана с повышенным риском атеросклеротических/тромботических событий, по крайней мере, в краткосрочном периоде [2].
Кроме того, в этом обсуждении упущено наблюдение о том, что после менопаузы скорость увеличения риска ССЗ выше у женщин [6], что позволяет предположить, что нам следует искать факторы, способствующие увеличению риска ССЗ в этой группе населения. Мы считаем, что выяснение этих вопросов требует сосредоточения внимания не на изменениях уровня гормонов эстрогена, а на лучшем понимании клеточной основы действия эстрогена, в частности на лучшем понимании разнообразия последствий передачи сигналов эстрогена в зависимости от рецепторной системы, на которой он действует.
Сигнальные пути эстрогена
Многое из того, что мы знаем о биологической основе действия эстрогенов, основано на активации классических рецепторов эстрогенов (ER) [5]. Эти рецепторы (ERα, ERβ и несколько вариантов сплайсинга) в основном находятся в цитоплазматических и ядерных локациях. При связывании эстрогена с ЭР они диссоциируют от белка-шаперона (HSP-90), димеризуются и транслоцируются в ядро, где регулируют пути транскрипционной регуляции [3]. Тем не менее, на протяжении более 75 лет было признано, что некоторые действия эстрогена (особенно сердечно-сосудистые эффекты) происходили в течение времени, слишком быстрого для тех, которые требовали транскрипции и трансляции [6]. Было установлено, что некоторые из этих эффектов связаны с активацией мембраноассоциированных ER, особенно тех, которые связаны с сердечно-сосудистыми эффектами эстрогенов [7]. Однако так было не со всеми. В начале 2000-х годов была выяснена основа этих быстрых эффектов эстрогена, не связанных с ER, на основе идентификации рецептора, связанного с орфанным G-белком, первоначально названного GPR30, но теперь более известного как GPER [3].
GPER широко экспрессируется в репродуктивных тканях, но также повсеместно – в нервной, эндокринной, сердечно-сосудистой, почечной, метаболической (печени, жировой) тканях и в иммунных клетках [4]. Примечательно, что активация GPER играет относительно небольшую роль, опосредуя репродуктивные эффекты эстрогенов. Однако его значение как регулятора нервных, нейроэндокринных, эндокринных и иммунных функций получает все большее признание [7]. В сердечно-сосудистой системе эффекты GPER связаны с (i) вазорелаксацией [2] и, следовательно, снижением периферического сопротивления и артериального давления [5], (ii) ингибированием роста клеток в сердечно-сосудистых тканях [7] или стимуляцией запрограммированной гибели клеток [4] и (iii) регуляцией метаболизма холестерина в печени [3].
После демонстрации того, что GPER активируется эстрадиолом, было разработано несколько синтетических лигандов, включая прототип агониста GPER, G1 и антагонисты G1 и G15, которые помогли продвинуть исследования в этой области [7]. Кроме того, ряд эстрогенов, включая эстрон и эстриол, а также метаболиты эстрогена, включая 2-гидроксиэстрадиол и 2-метоксиэстрадиол, были показаны как рецепторные лиганды, основанные на связывающих и/или функциональных исследованиях (рассмотрены в [2]). Кроме того, некоторые селективные модуляторы рецепторов эстрогена, включая ралоксифен и тамоксифен, обладают эффектами агонистов GPER [5]. Также было показано, что ранее считавшийся селективным антагонистом ER, ICI 182,780, связывается с GPER [3]. Кроме того, было показано, что растущий спектр фитоэстрогенов и ксеноэстрогенов оказывает в целом агонистическое действие GPER [6].
Сосудистые действия GPER
Исследования сердечно-сосудистых эффектов GPER были сосредоточены в первую очередь на его влиянии на сосудистую реактивность. Однако было показано, что активация GPER регулирует ишемические реакции как в миокарде [4], так и при повреждении сосудов головного мозга [5] на животных моделях. Следует отметить, что в последнем исследовании предварительное лечение самцов мышей агонистом GPER G1 перед индукцией цереброваскулярной ишемии нарушало восстановление после ишемически-реперфузионного повреждения, эффект, который блокировался антагонистом GPER G15, тогда как лечение G15 было защитным. Напротив, лечение женщин после овариэктомии с G1 улучшило неврологические исходы после цереброваскулярной ишемии, но эти эффекты не наблюдались у женщин с интактными яичниками. Основу этих гендерных эффектов еще предстоит выяснить.
Активация GPER снижает артериальное давление как остро [3], так и хронически [4]. Генетическая делеция GPER была связана с пол-специфичным повышением артериального давления [6], хотя возможность обобщения этого открытия не была универсальной для других мышиных моделей GPER с генетической делецией [5]. В совокупности эти исследования предполагают возможную роль GPER как определяющего фактора контроля артериального давления у людей. Однако значение этих результатов для регулирования хронического артериального давления у людей еще предстоит определить.
Метаболические эффекты GPER
Показано влияние GPER на регуляцию метаболических путей, особенно связанных с регуляцией секреции инсулина [7]. Кроме того, по крайней мере одна модель с нокаутом GPER характеризуется более высокими уровнями общего холестерина и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [1]. С другой стороны, лечение эстрогеном на животных моделях было связано с увеличением экспрессии печеночных рецепторов ЛПНП [2], ключевого детерминанта уровня циркулирующего холестерина ЛПНП, а также со снижением активности пропротеинконвертазы субтилизина. Кексин типа 9 (PCSK9) [3] – ключевой фактор деградации рецептора ЛПНП и, следовательно, содержания клеточных рецепторов ЛПНП [6]. Однако рецепторный механизм этих явлений был неясен. Чтобы определить роль GPER, мы исследовали эффекты агониста GPER G1 в клетках печени HepG2, используя как фармакологический антагонизм эффектов GPER с использованием антагониста G15, так и подавление GPER методами shRNA. Было показано, что GPER стимулирует уровни рецепторов ЛПНП главным образом за счет ингибирования экспрессии PCSK9 [4].
Обсуждение. Предыдущие исследования выявили важную роль активации GPER в регуляции сердечно-сосудистой функции, особенно у женщин. Важные вопросы остаются без ответа. Было показано, что в клеточных системах in vitro баланс между экспрессией GPER и ER является важным фактором стимулирующего рост и ингибирующего действия эстрогена [3]. Более того, есть доказательства того, что экспрессия и функция GPER снижаются с возрастом и после менопаузы у женщин [4], по крайней мере, на животных моделях. Значимость этих результатов in vivo, особенно в контексте сосудистых повреждений и особенно у лиц в постменопаузе, еще предстоит определить. Однако понимание последствий изменения этого баланса in vivo может оказаться важным для понимания того, почему женщины с заболеваниями сердца более подвержены осложнениям после процедур реваскуляризации. Учитывая, что альдостерон может быть важным модулятором действия эстрогена при GPER, дальнейшее понимание влияния регуляции синтеза альдостерона на эффекты GPER остается важной областью будущих исследований.
Заключение. В результате изучения особенностей сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с теоретической точки зрения были выявлены ключевые факторы, влияющие на развитие, проявление и прогрессирование заболеваний у этой категории пациентов. Анализ ретроспективных исследований, систематических обзоров и литературы подтвердил не только наличие различий между мужчинами и женщинами в контексте сердечно-сосудистых заболеваний, но и важность учета этих различий при разработке стратегий предупреждения, диагностики и лечения.
Полученные результаты индицируют на необходимость индивидуализированного подхода к женской популяции при борьбе с сердечно-сосудистыми заболеваниями, учитывая гормональные особенности, факторы риска, аспекты психоэмоционального благополучия. Дальнейшие исследования и разработка комплексных программ по предотвращению и лечению сердечно-сосудистых заболеваний у женщин могут привести к улучшению здоровья данной группы населения и снижению общей заболеваемости от сердечно-сосудистых заболеваний.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Болотова, Е.В., Дудникова, А.В., Крутова, В.А., Багдасарян, А.С. Особенности сердечно-сосудистых заболеваний у женщин. Профилактическая медицина. – 2020. – №23(6). – С.107‑113.
2. Хабибулина, М.М, Николаенко, О.В., Гришина, И.Ф. Ремоделирование левых камер сердца у женщин с артериальной гипертензией в поздний фертильный период в зависимости от уровня эстрадиола в сыворотке крови // Российский кардиологический журнал. – 2010. – №3. – С. 19-25.
3. Brailoiu, G.C., Benamar, K., Arterburn, J.B., Gao, E., Rabinowitz, J.E., Koch, W.J., Brailoiu, E. "Aldosterone increases cardiac vagal tone via G protein-coupled estrogen receptor activation." J. Physiol. 2013, 591, 4223–4235.
4. Cheng, S.B., Dong, J., Pang, Y., LaRocca, J., Hixon, M., Thomas, P., Filardo, E.J. "Anatomical location and redistribution of G protein-coupled estrogen receptor-1 during the estrus cycle in mouse kidney and specific binding to estrogens but not aldosterone." Mol. Cell. Endocrinol. 2014, 382, 950–959.
5. De Giusti, V.C., Orlowski, A., Ciancio, M.C., Espejo, M.S., Gonano, L.A., Caldiz, C.I., Vila Petroff, M.G., Villa-Abrille, M.C., Aiello, E.A. "Aldosterone stimulates the cardiac sodium/bicarbonate cotransporter via activation of the G protein-coupled receptor GPR30." J. Mol. Cell. Cardiol. 2015, 89, 260–267.
6. Ren, Y., D’Ambrosio, M.A., Garvin, J.L., Leung, P., Kutskill, K., Wang, H., Peterson, E.L., Carretero, O.A. "Aldosterone sensitizes connecting tubule glomerular feedback via the aldosterone receptor GPR30." Am. J. Physiol. Ren. Physiol. 2014, 307, F427–F434.
7. Rigiracciolo, D.C., Scarpelli, A., Lappano, R., Pisano, A., Santolla, M.F., Avino, S., De Marco, P., Bussolati, B., Maggiolini, M., De Francesco, E.M. "GPER is involved in the stimulatory effects of aldosterone in breast cancer cells and breast tumor-derived endothelial cells." Oncotarget 2016, 7, 94–111.
REFERENCES
1. Bolotova E.V., Dudnikova A.V., Krutova V.A., Bagdasaryan A.S. Osobennosti serdechno-sosudistyh zabolevanij u zhenshchin [Features of cardiovascular disease in women]. Profilakticheskaya medicina [Preventive medicine]. 2020. No. 23(6). Pp.107 113.
2. Habibulina M.M, Nikolaenko O.V., Grishina I.F. Remodelirovanie levyh kamer serdca u zhenshchi s arterial'noj gipertenziej v pozdnij fertil'nyj period v zavisimosti ot urovnya estradiola v syvorotke krovi [Remodeling of the left heart chambers in women with hypertension in the late fertile period depending on serum estradiol levels]. Rossijskij kardiologicheskij zhurnal [Russian Cardiology Journal]. 2010. No. 3. Pp. 19-25.
3. Brailoiu G.C., Benamar K., Arterburn J.B., Gao E., Rabinowitz J.E., Koch W.J., Brailoiu E. "Aldosterone increases cardiac vagal tone via G protein-coupled estrogen receptor activation." J. Physiol. 2013, 591, 4223–4235.
4. Cheng S.B., Dong J., Pang Y., LaRocca J., Hixon M., Thomas P., Filardo E.J. "Anatomical location and redistribution of G protein-coupled estrogen receptor-1 during the estrus cycle in mouse kidney and specific binding to estrogens but not aldosterone." Mol. Cell. Endocrinol. 2014, 382, 950–959.
5. De Giusti V.C., Orlowski A., Ciancio M.C., Espejo M.S., Gonano L.A., Caldiz C.I., Vila Petroff M.G., Villa-Abrille, M.C., Aiello, E.A. "Aldosterone stimulates the cardiac sodium/bicarbonate cotransporter via activation of the G protein-coupled receptor GPR30." J. Mol. Cell. Cardiol. 2015, 89, 260–267.
6. Ren Y., D’Ambrosio M.A., Garvin J.L., Leung P., Kutskill K., Wang H., Peterson E.L., Carretero O.A. "Aldosterone sensitizes connecting tubule glomerular feedback via the aldosterone receptor GPR30." Am. J. Physiol. Ren. Physiol. 2014, 307, F427–F434.
7. Rigiracciolo D.C., Scarpelli A., Lappano R., Pisano A., Santolla M.F., Avino S., De Marco P., Bussolati B., Maggiolini M., De Francesco E.M. "GPER is involved in the stimulatory effects of aldosterone in breast cancer cells and breast tumor-derived endothelial cells." Oncotarget 2016, 7, 94–111.
Материал поступил в редакцию 08.06.24
FEATURES OF CARDIOVASCULAR DISEASE IN WOMEN: A THEORETICAL ASPECT
E.A. Tkachuk, Student
First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov
(119048, Russia, Moscow, Trubetskaya Street, 8, bld. 2)
Е-mail: tkachukevgeniya@mail.ru
O.A. Tsoi, Student
St. Petersburg State Pediatric Medical University
(194100, Russia, St. Petersburg, Litovskaya Street, 2)
Е-mail: alek.tsoy@mail.ru
Abstract. Cardiovascular diseases in women are still underestimated, underdiagnosed and treated. In addition, while we are beginning to understand some of the social and behavioral determinants of this, the biological basis for the increased risk of atherosclerosis in women after menopause remains very poorly understood. In this review, we describe the range of clinical problems associated with cardiovascular disease in women, new evidence on the biological basis underlying the increased prevalence of atherosclerotic risk factors in postmenopausal women. Materials and methods. To achieve this goal, data from scientific articles, publications from journals, studies and statistics related to cardiovascular diseases in women were used. Methods of analysis included comparative analysis, systematization of information, generalization of scientific data. Results. As a result of the study, key features of cardiovascular diseases in women were identified, including the influence of hormonal levels, psycho-emotional factors, features of symptoms and manifestations of diseases in women. Conclusions. The findings make it possible to emphasize the importance of a gender approach to the diagnosis, prevention and treatment of cardiovascular diseases in women. Understanding the characteristics of diseases in this category of patients will allow the development of more effective strategies for the prevention and treatment of cardiovascular diseases in women.
Keywords: cardiovascular diseases, manifestations of diseases in women associated with G-protein (GPER), arterial hypertension, dyslipidemia, atherosclerosis.