ОСОБЕННОСТИ ПРОЯВЛЕНИЯ ФЕРРОПТОЗА ПРИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Cardiology

Кардиология

УДК 616.12-008.9

 

ОСОБЕННОСТИ ПРОЯВЛЕНИЯ ФЕРРОПТОЗА

ПРИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

 

А.Н. Хангишиева,  студент

ФГБОУ ВО «Дагестанский государственный медицинский университет»

(367000, Россия, город Махачкала, площадь им. Ленина, 1)

Е-mail: aidamaslow@gmail.com

 

З.А. Магомедова, студент

ФГБОУ ВО «Дагестанский государственный медицинский университет»

(367000, Россия, город Махачкала, площадь им. Ленина, 1)

Е-mail: zukhra.magomedova6556@gmail.com

 

Аннотация. Данная статья рассматривает особенности проявления ферроптоза – формы регулируемой гибели клеток, связанной с железом – при сердечно-сосудистых заболеваниях. Проявление ферроптоза в контексте патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний изучается как ключевой фактор, который может влиять на течение и исход этих состояний. В статье обсуждаются механизмы развития ферроптоза, его влияние на клеточный метаболизм, а также потенциальные пути для развития перспективных методов лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, основанных на регулировании процессов ферроптоза. Основным выводом исследования является необходимость более глубокого изучения механизмов ферроптоза при сердечно-сосудистых заболеваниях с целью разработки более эффективных подходов к их лечению и предотвращению. Понимание взаимосвязи между ферроптозом и патологическими процессами в сердце и сосудах может привести к разработке новых лекарственных препаратов, направленных на модуляцию этого механизма и улучшение прогноза для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Ключевые слова: ферроптоз, сердечно-сосудистых заболевания, пациенты, железо, лекарственные препараты.

 

Введение. На сегодняшний день, ферроптоз, новый тип гибели клеток, происходит от латинского слова «ferrum» и греческого слова «ptosis», что означает «железо» и «падение» соответственно [1]. Диксон и его коллеги впервые сообщили об этом в 2012 году как о железозависимой форме неапоптотической гибели клеток [2]. Он характеризуется плотными, компактными митохондриями с потерей кристаллов, что уникально и отличается от других форм гибели клеток, таких как апоптоз (маргинализация и конденсация хроматина), некроз (разрыв плазматической мембраны и набухание цитоплазмы) и аутофагия (образование закрытых двухмембранных везикул) [3, 5]. Было обнаружено, что ферроптоз играет роль во многих заболеваниях, таких как опухоли, нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона и т. д.), инсульт и ишемия/реперфузия (И/Р), и стал центром внимания исследований.

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), ведущая причина смертности и инвалидности во всем мире, оказывают значительное влияние на жизнь людей [7]. Продолжающееся международное совместное исследование показывает, что бремя сердечно-сосудистых заболеваний увеличивается почти во всех странах [6]. Стандартизированная по возрасту заболеваемость сердечно-сосудистыми заболеваниями фактически увеличивается в некоторых странах с высоким уровнем дохода, где ранее наблюдалось снижение [8]. Недавние исследования показали, что ферроптоз участвует в развитии ряда сердечно-сосудистых заболеваний, таких как И/Р [5], сердечная недостаточность (СН) [6], кардиомиопатия [7] и атеросклероз [9]. Учитывая огромный потенциал ферроптоза в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, следует подвести итоги текущей работы и сообщить о достижениях в возможном медицинском применении.

Таким образом,  цель исследования  является подробный анализ проявления ферроптоза - формы регулируемой гибели клеток, связанной с железом при сердечно-сосудистых заболеваниях  для изучения его возможной роли в патогенезе этих заболеваний и поиска путей улучшения диагностики.

Основная часть. Ферроптоз был впервые предложен Диксоном как железозависимая регулируемая гибель клеток [7]. Ферроптоз, вызываемый малыми специфическими молекулами, такими как эрастин, маленькая селективная молекула гена RAS, и RAS-селективный летальный 3 (RSL3), характеризуется уникальными морфологическими изменениями митохондрий. Перепродукция перекисей липидов, не очищаясь вовремя, повышает проницаемость мембраны, снижает текучесть, разрушает ионный гомеостаз; Таким образом, воздействуя на нормальную структуру и функцию мембраны, в конечном итоге приводя к гибели клеток [8]. Метаболизм железа имеет решающее значение в образовании перекисей липидов [9]. Путь Xc-GSH-GPX4 [10], путь FSP1–CoQ10–NAD(P)H [11], путь GCH1–BH4–DHFR [9] и митохондрии [5] играют важную роль в удалении избытка перекисей липидов и регуляции процесса ферроптоза.

Метаболизм железа

Избыток железа может привести к ферроптозу. Железо, самый распространенный микроэлемент in vivo, регулируется для поддержания адекватного уровня. Помимо того, что железо входит в состав человеческого организма, оно может быть вредным из-за своих активных окислительно-восстановительных свойств, таких как реакция Фентона и реакция Фентона, что означает, что двухвалентное железо (Fe2+) реагирует с кислородом или перекисью водорода (H2O2). могут реагировать и производить большое количество гидроксильных радикалов и перекисей липидов, что в конечном итоге приводит к ферроптозу [7]. Поэтому регуляция гомеостаза железа имеет большое значение.

Гомеостаз железа связан с ферритинофагией, опосредованной коактиватором ядерного рецептора 4 (NCOA4), типом аутофагии, которая превращает ферритин во внутриклеточное железо [4]. Гемоксигеназа-1 (Hmox1) также способствует гомеостазу железа, которое расщепляет гем и производит двухвалентное железо [2]. Активация ферритинофагии или сверхэкспрессия Hmox1can увеличивает уровень свободного железа, что приводит к накоплению перекиси липидов и, в конечном итоге, к ферроптозу. Кроме того, домен BTB и гомолог 1 CNC (BACH1), транскрипционный фактор, могут способствовать ферроптозу путем репрессии генов ферритина, включая тяжелую цепь ферритина 1 (Fth1) и легкую цепь ферритина 1 (Ftl1), тем самым снижается количество свободного лабильного железа. Таким образом, BACH1 можно ингибировать, чтобы уменьшить свободное лабильное железо и дополнительно облегчить ферроптоз [10].

Перекисное окисление липидов

Ферроптоз может быть индуцирован перекисным окислением липидов, состоящим из неферментативного перекисного окисления липидов, такого как реакция Фентона, и ферментативного перекисного окисления липидов, опосредованного активностью семейства липоксигеназ (LOX). Полиненасыщенная жирная кислота-фосфатидилэтаноламин (ПНЖК-ПЭ) может метаболизироваться Fe2+ и LOX с образованием перекисей липидов. Полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), особенно арахидоновая кислота (АА) и адреналин, могут быть катализированы длинноцепочечным членом семейства ацил-КоА-синтетазы 4 (ACSL4) и лизофосфатидилхолинацилтрансферазой 3 (LPCAT3), а затем они принимают участие в биосинтезе ПНЖК-ПЭ с фосфатидилэтаноламином (ПЭ). Как только генерация перекисей липидов становится гиперактивной, длительное истощение ПНЖК влияет на нормальную структуру и функцию мембраны и в конечном итоге приводит к гибели клеток [9]. ACSL4 идентифицирован как ключевой биомаркер ферроптоза.

Ферроптоз в различных сердечно-сосудистых клетках

Ингибирование ферроптоза может уменьшить повреждение I/R. I/R и ферроптоз были изучены в нескольких органах, таких как сердце [3], почки [6], головной мозг [5], кишечник [8] и печень [4]. I/R включает в себя две части: ишемию и реперфузию. Ишемия означает внезапное прекращение кровоснабжения в аэробном органе, а реперфузия – восстановление кровоснабжения. Эти процессы приводят к избыточной продукции АФК и свободных радикалов, что приводит к воспалительному каскаду, повреждению клеток и ферроптозу [11].

ROS занимают центральное место в I/R. АФК-индуцированное ингибирование ЭРС может облегчить ферроптоз при диабетическом И/Р повреждении миокарда [9]. По сравнению с сердцем без диабета, экспрессия GPX4 снижается во время И/Р повреждения миокарда у диабетических крыс, тогда как уровень малонового диальдегида (MDA) и 4-гидроксиноненала (4-HNE) увеличивается. НАДФН-оксидаза (Nox), основной донор АФК, ответственна за окислительный стресс в сердце диабетических крыс, который тесно связан с AMPK [5]. Сообщалось, что ингибирование глутаминолиза снижает АФК и увеличивает уровень GSH, тем самым ингибируя ферроптоз при сердечном повреждении И/Р [6]. Аугментатор регенерации печени (ALR), локализованный совместно с GPX4, обладает способностью ингибировать ферроптоз за счет снижения АФК [4].

Развитие сердечной недостаточности связано с потерей миоцитов и, как доказано, имеет связь с ферроптозом. При комплексном биоинформатическом анализе было увеличено количество толл-подобных рецепторов 4 (TLR4) и НАДФН-оксидазы4 (NOX4) при СН. Нокдаун TLR4 и NOX4 может значительно ингибировать гибель миоцитов, опосредованную ферроптозом [10]. Другим механизмом, раскрывающим роль ферроптоза в СН, является киназа смешанной линии 3 (MLK3). MLK3 индуцирует ферроптоз, регулируя окислительный стресс, опосредованный JUN/p53 при хронической СН. miR-351 может ингибировать этот вид сердечной недостаточности, подавляя экспрессию MLK3 [7]. Железо имеет решающее значение для ферроптоза, гомеостаз которого также играет важную роль при СН. Нарушение гена тяжелой цепи ферритина (Fth) у мышей приводит к СН из-за отложения железа, в то время как снижение сердечного железа у мышей из-за отсутствия рецептора трансферрина 1 (Tfr1) также приводит к СН [8]. Кроме того, у людей, страдающих СН, также снижен уровень Tfr1 и сердечного железа [6].

Существует несколько соединений для лечения СН путем регулирования ферроптоза. Инъекция лентивируса TLR4-миРНК или NOX4-миРНК может защитить сердечную недостаточность путем ингибирования ферроптоза. Пуэрарин, антиоксидант, может ингибировать окисление липидов и перегрузку железом у мышей с сердечной недостаточностью, индуцированной изопреналином [4]. Сообщалось, что дефероксамин, ингибитор ферроптоза, смягчает СН или инфаркт миокарда [5]. Все вышесказанное говорит о том, что ферроптоз может быть перспективной мишенью для СН.

Ферроптоз при атеросклерозе

Атеросклероз обусловлен главным образом отложением липидов, повреждением эндотелиальных клеток, пролиферацией СГМК, трансформацией макрофагов и т. д. [11]. Все эти процессы связаны с ферроптозом. Отложение липидов, особенно ПНЖК, является субстратом реакции LOX или Фентона, что приводит к окислению липидов и индуцирует ферроптоз. У мышей Apo E-/- с диетой с высоким содержанием жиров (HFD) введение ингибитора ферроптоза Fer-1 может способствовать экспрессии SLC7A11 и GPX4, частично ингибировать накопление железа и перекисное окисление липидов, а также улучшать жизнеспособность ox-LDL, индуцированных ox-LDL. эндотелиальные клетки аорты мышей (МАЭК) [10].

Ферроптоз при ремоделировании сосудов или желудочков

Гомеостаз железа имеет решающее значение для ферроптоза и патогенеза сосудистого и желудочкового ремоделирования. Одно исследование показывает, что дефицит железа способствует ремоделированию сосудов в легких крыс [8]. Напротив, в другом исследовании сообщается, что ограничение железа может умеренно облегчить вызванное гипоксией сосудистое ремоделирование в легких мышей [4]. Что касается сердца, то считается, что железо миокарда в зоне инфаркта неблагоприятно для ремоделирования желудочков [5]. Таким образом, роль железа и ферроптоза в ремоделировании сосудов нуждается в дополнительном изучении.

Теперь рассмотрим методы лечения ферроптоза при сердечно-сосудистых заболеваниях которые включают в себя следующие подходы (табл. 1).

 

Таблица 1

Основные методы лечения ферроптоза при сердечно-сосудистых заболеваниях

Название	Описание
Антиоксидантная терапия	Использование антиоксидантов, таких как витамины C и E, коэнзим Q10, глутатион или натуральные антиоксиданты из пищевых продуктов, для снижения окислительного стресса и защиты клеток от повреждения железом-индуцированной ферроптозой.
Железосодержащие хелатирующие препараты	Применение хелаторов железа, таких как дефероксамин, для связывания свободного железа в организме и предотвращения его накопления, что может помочь в предотвращении развития ферроптоза.
Регуляция метаболизма липидов	Контроль уровня липидов и жиров в организме с помощью диеты, физических упражнений и лекарственных препаратов, таких как статины, для снижения уровня окисленных липидов и предотвращения развития ферроптоза.
Антиапоптотическая терапия	Использование препаратов, направленных на подавление апоптоза (программированной клеточной смерти) и увеличение выживаемости клеток при ферроптозе, таких как ингибиторы ферроптоза или молекулы, модулирующие сигнальные пути, связанные с ферроптозом.

 

Приведенные методы лечения ферроптоза при сердечно-сосудистых заболеваниях основаны на научных данных и исследованиях в области молекулярной медицины и фармакологии.  Применение этих методов должно осуществляться под контролем специалистов, проводиться с учетом индивидуальных особенностей пациента и дальнейшего клинического наблюдения. Кроме того, дополнительные исследования и клинические испытания могут продолжать дополнять и уточнять эффективность этих методов в контексте лечения ферроптоза при сердечно-сосудистых заболеваниях.

В заключение,отметим, что характеристики ферроптоза при сердечно-сосудистых заболеваниях включают повышенное накопление железа, окислительный стресс, повреждение клеток и воспалительные процессы, которые могут существенно влиять на развитие и прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний. Понимание механизмов ферроптоза и его связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями открывает перспективы для разработки новых подходов к профилактике и эффективному лечению этих заболеваний, учитывая важность баланса железа, окислительного стресса и клеточного выживания в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний. Дальнейшие исследования в этой области могли бы помочь расширить наши знания о роли ферроптоза в сердечно-сосудистой патологии и разработать более эффективные диагностические и терапевтические методы, позволяющие улучшить прогноз пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Потехин, Н.П., Фурсов, А.Н., Ляпкова, Н.Б., Захарова, Е.Г., Макеева, Т.Г. Функциональное состояние щитовидной железы у пациентов с ишемической болезнью сердца на фоне терапии амио-дароном. В кн.: Сборник работ итоговой научно-практической конференции ФГКУ «ГВКГ им. Н.Н. Бурденко» МО РФ «310 лет на службе Отечеству, на страже здоровья». М.; 2016. Клиническая медицина. – 2017. – № 95(10).
2. Свириденко, Н.Ю., Платонова, Н.М., Молашенко, Н.В., Голицин, С.П, Бакалов, С.А., Сердюк, С.Е. Эндокринные аспекты применения амиодарона в клинической практике (Алгоритм наблюдения и лечения функциональных расстройств щитовидной железы) //  Российский кардиологический журнал. – 2012. – № 2. – С. 63-71.
3. Andersen, M.N., Olsen, A.M., Madsen, J.C., Faber, J., Torp-Pedersen, C., Gislason, G.H., et al. Levothyroxine Substitution in Patients with Subclinical Hypothyroidism and the Risk of Myocardial Infarction and Mortality. PloS One. – 2015; 10(6): e0129793. doi: 10.1056/NEJMc1709989.
4. Andersen, M.N., Olsen, A.S., Madsen, J.C., Kristensen, S.L., Faber, J., Torp-Pedersen, C., et al. Long-Term Outcome in Levothyroxine Treated Patients With Subclinical Hypothyroidism and Concomitant Heart Disease. J Clin Endocrinol Metab. – 2016; 101(11): 4170–7. Doi 10.1210/jc.2018-00279.
5. Blum, M.R., Gencer, B., Adam, L., Feller, M., Collet, T.H., da Costa, B.R., et al. Impact of Thyroid Hormone Therapy on Atherosclerosis in the Elderly With Subclinical Hypothyroidism: A Randomized Trial. J Clin Endocrinol Metab. – 2018; 103(8): 2988–97. doi: 10.1210/jc.2016-222.
6. Garber, J.R., Cobin, R.H., Gharib, H., Hennessey, J.V., Klein, I., Mechanick, J.I., et al. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Endocr Pract. – 2012; 18(6): 988–1028. doi: 10.4158/EP12280.GL.
7. Moon, S., Kim, M.J., Yu, J.M., Yoo, H.J., Park, Y.J. Subclinical Hypothyroidism and the Risk of Cardiovascular Disease and All-Cause Mortality: A Meta-Analysis of Prospective Cohort Studies. Thyroid. – 2018;  28(9): 1101–10. doi: 10.1089/thy.2017.0414.
8. Platonova, N., Molashenko, N., Sviridenko, N. Management of patients with amiodaron-induced thyrotoxicosis and euthyroid hyperthyroxinemia. In: The Thyroid and cardiovascular risk. Stuttgart, New York. – 2004: 96—7.
9. Razvi, S., Weaver, J.U., Butler, T.J., Pearce, S.H. Levothyroxine treatment of subclinical hypothyroidism, fatal and nonfatal cardiovascular events, and mortality. Arch Intern Med. – 2012; 172(10): 811–7. doi: 10.1001/archinternmed.2012.1159.
10. Stott, D.J., Rodondi, N., Bauer, D.C., Group, T.S. Thyroid Hormone Therapy for Older Adults with Subclinical Hypothyroidism. N Engl J Med. – 2017; 377(14): e20. doi:10.1371/journal.pone.0129793.
11. Sviridenko, N., Molashenko, N., Platonova, N. Lipid disorders in amiodarone-treated patients with subclinical hypothyroidism In: The Thyroid and cardiovascular risk. Stuttgart, New York. – 2004: 99— 100.

 

REFERENCES

1.   Potekhin N.P., Fursov A.N., Lyapkova N.B., Zaharova E.G., Makeeva T.G. Funkcional'noe sostoyanie shchitovidnoj zhelezy u pacientov s ishemicheskoj bolezn'yu serdca na fone terapii amio-daronom [Functional status of the thyroid gland in patients with coronary heart disease on amio-daron therapy]. V kn.: Sbornik rabot itogovoj nauchno-prakticheskoj konferencii FGKU «GVKG im. N.N. Burdenko» MO RF «310 let na sluzhbe Otechestvu, na strazhe zdorov'ya». M.; 2016. Klinicheskaya medicina. 2017. No.  95(10).

2.   Sviridenko N.YU., Platonova N.M., Molashenko N.V., Golicin S.P, Bakalov S.A., Serdyuk S.E. Endokrinnye aspekty primeneniya amiodarona v klinicheskoj praktike (Algoritm nablyudeniya i lecheniya funkcional'nyh rasstrojstv shchitovidnoj zhelezy) [Endocrine aspects of the use of amiodarone in clinical practice (Algorithm for the observation and treatment of functional thyroid disorders)] Rossijskij kardiologicheskij zhurnal [Russian Cardiology Journal]. 2012. No. 2. Pp. 63-71.

3.   Andersen M.N., Olsen A.M., Madsen J.C., Faber J., Torp-Pedersen C., Gislason G.H., et al. Levothyroxine Substitution in Patients with Subclinical Hypothyroidism and the Risk of Myocardial Infarction and Mortality. PloS One. 2015; 10(6): e0129793. doi: 10.1056/NEJMc1709989.

4.   Andersen M.N., Olsen A.S., Madsen J.C., Kristensen S.L., Faber J., Torp-Pedersen C., et al. Long-Term Outcome in Levothyroxine Treated Patients With Subclinical Hypothyroidism and Concomitant Heart Disease. J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101(11): 4170–7. Doi 10.1210/jc.2018-00279.

5.   Blum M.R., Gencer B., Adam L., Feller M., Collet T.H., da Costa B.R., et al. Impact of Thyroid Hormone Therapy on Atherosclerosis in the Elderly With Subclinical Hypothyroidism: A Randomized Trial. J Clin Endocrinol Metab. 2018; 103(8): 2988–97. doi: 10.1210/jc.2016-222.

6.   Garber J.R., Cobin R.H., Gharib H., Hennessey J.V., Klein I., Mechanick J.I., et al. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Endocr Pract. 2012; 18(6): 988–1028. doi: 10.4158/EP12280.GL.

7.   Moon S., Kim M.J., Yu J.M., Yoo H.J., Park Y.J. Subclinical Hypothyroidism and the Risk of Cardiovascular Disease and All-Cause Mortality: A Meta-Analysis of Prospective Cohort Studies. Thyroid. 2018;  28(9): 1101–10. doi: 10.1089/thy.2017.0414.

8.   Platonova N., Molashenko N., Sviridenko N. Management of patients with amiodaron-induced thyrotoxicosis and euthyroid hyperthyroxinemia. In: The Thyroid and cardiovascular risk. Stuttgart, New York. 2004: 96—7.

9.   Razvi S., Weaver J.U., Butler T.J., Pearce S.H. Levothyroxine treatment of subclinical hypothyroidism, fatal and nonfatal cardiovascular events, and mortality. Arch Intern Med. 2012; 172(10): 811–7. doi: 10.1001/archinternmed.2012.1159.

10. Stott D.J., Rodondi N., Bauer D.C., Group T.S. Thyroid Hormone Therapy for Older Adults with Subclinical Hypothyroidism. N Engl J Med. 2017; 377(14): e20. doi:10.1371/journal.pone.0129793.

11. Sviridenko N., Molashenko N., Platonova N. Lipid disorders in amiodarone-treated patients with subclinical hypothyroidism In: The Thyroid and cardiovascular risk. Stuttgart, New York. 2004: 99—100.

 

Материал поступил в редакцию 28.06.24

 

FEATURES OF FERROPTOSIS IN CARDIOVASCULAR DISEASES

 

A.N. Khangishieva, Student

FSBEI HE "Dagestan State Medical University"

(367000, Russia, Makhachkala, Lenin Square, 1)

Е-mail: aidamaslow@gmail.com

 

Z.A. Magomedova, Student

FSBEI HE "Dagestan State Medical University"

(367000, Russia, Makhachkala, Lenin Square, 1)

Е-mail: zukhra.magomedova6556@gmail.com

 

Abstract. This article examines the features of the manifestation of ferroptosis – a form of regulated cell death associated with iron – in cardiovascular diseases. The manifestation of ferroptosis in the context of cardiovascular disease pathogenesis is being studied as a key factor that may influence the course and outcome of these conditions. The article discusses the mechanisms of the development of ferroptosis, its effect on cellular metabolism, as well as potential ways to develop promising methods of treatment and prevention of cardiovascular diseases based on the regulation of ferroptosis processes. The main conclusion of the study is the need for a deeper study of the mechanisms of ferroptosis in cardiovascular diseases in order to develop more effective approaches to their treatment and prevention. Understanding the relationship between ferroptosis and pathological processes in the heart and vessels can lead to the development of new drugs aimed at modulating this mechanism and improving the prognosis for patients with cardiovascular diseases.

Keywords: ferroptosis, cardiovascular diseases, patients, iron, drugs.