РАНДОМИЗИРОВАННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ РАННЕЙ КОРРЕКЦИИ ЛАТЕНТНОГО ДЕФИЦИТА ЖЕЛЕЗА У ДЕТЕЙ ГРУДНОГО ВОЗРАСТА

УДК 616.155.194-053.4

 

РАНДОМИЗИРОВАННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ РАННЕЙ КОРРЕКЦИИ ЛАТЕНТНОГО ДЕФИЦИТА ЖЕЛЕЗА У ДЕТЕЙ ГРУДНОГО ВОЗРАСТА

 

А.Х. Магомадова, студент

ФГБОУ ВО “Чеченский государственный университет им А.А. Кадырова Медицинский Институт”

(364034, Чеченская Республика, город Грозный, ул. А. Шерипова (Ахматовский Р-Н), д. 32)

E-mail: angelamagomadova40@gmail.com

 

А.А. Эльмурзаева, студент

ФГБОУ ВО “Чеченский государственный университет им А.А. Кадырова Медицинский Институт”

(364034, Чеченская Республика, город Грозный, ул. А. Шерипова (Ахматовский Р-Н), д. 32)

E-mail: elmurzaevaaminat76@gmail.com

 

Аннотация. Цель исследования – оценить эффективность раннего приема добавок железа у исключительно грудно вскармливаемых младенцев в условиях низкой заболеваемости малярией. Материалы и методы. В исследовании участвовали 21 младенец, из которых 10 получили железосодержащие добавки, а 11 – плацебо. Методология включала рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, с использованием стандартных лабораторных методов для оценки гематологических показателей и биохимии крови. Результаты исследования. Результаты показали значительное увеличение концентрации сывороточного железа, улучшение метаболизма железа и повышение уровня гемоглобина у детей, получавших добавки, по сравнению с контрольной группой. Рекомендации исследования включают внедрение ранней терапии для профилактики железодефицитной анемии, а также оптимизацию мониторинга биомаркеров.

Ключевые слова: железодефицитная анемия, грудное вскармливание, добавки железа, гематологические показатели, постнатальная профилактика.

 

Введение. Проблема анемии у детей раннего возраста остаётся одной из наиболее значимых в современной педиатрии. Это патологическое состояние оказывает комплексное отрицательное воздействие на здоровье ребёнка, нарушая нормальные процессы физического и психического развития. Анемия, особенно железодефицитная (ЖДА, D50), входит в число наиболее распространённых нарушений, с которыми педиатры сталкиваются в ежедневной практике [1]. Учитывая высокую распространённость ЖДА – по данным академика РАМН А.А. Баранова, у детей в возрасте 2,5 лет она достигает 24,7% – заболевание следует отнести к числу социально значимых. Согласно официальной статистике Минздрава РФ, в стране наблюдается устойчивая тенденция к росту заболеваемости анемией среди детского и подросткового населения, что подчёркивает необходимость усиления профилактической работы [2]. Особенности физиологии детей раннего возраста обусловливают их повышенную потребность в железе – от 0,5 до 1,2 мг в сутки. Интенсивные темпы роста и развития в этот период приводят к ускоренному истощению железодепо, особенно у недоношенных детей, у которых критический дефицит может наступить уже к 3 месяцам жизни, а у доношенных – к 5 месяцам [3]. Дефицит железа ослабляет иммунную защиту организма, повышая восприимчивость к инфекциям, в первую очередь со стороны дыхательной и пищеварительной систем. Помимо соматических проявлений, дефицит железа оказывает выраженное влияние на нейропсихическое развитие: доказано, что у детей с железодефицитом в анамнезе в возрасте 3-4 лет отмечаются нарушения в передаче нервных импульсов, обусловленные нарушением процессов миелинизации. Это, в свою очередь, может проявляться в виде психомоторной задержки и трудностей в обучении в последующем возрасте [4-6].

Указанные обстоятельства подчёркивают важность системной организации диспансерного наблюдения за детьми первых месяцев жизни, особенно теми, кто входит в группу риска по развитию анемии [7]. Педиатр, осуществляющий патронаж, обязан уделять внимание не только диагностике, но и своевременной профилактике таких состояний, как анемия, рахит, гипотрофия и другие отклонения соматического статуса. Отдельное внимание должно уделяться активному выявлению и ведению детей из групп риска по ЖДА, что позволяет заранее скорректировать дефицит и обеспечить благоприятные условия для их развития [8]. Такая стратегия профилактики оказывает долгосрочное влияние на здоровье и успешность ребёнка в будущем.

Цель настоящего исследования – провести оценку эффективности диагностики по активной постнатальной профилактике железодефицитной анемии у детей раннего возраста, относящихся к группе риска.

Материалы и методы. В период с 12 октября 2023 года по 10 марта 2024 года мы осуществили рандомизированное клиническое исследование на базе Детской республиканской клинической больницы им.Н.М.Кураева. В исследование включались младенцы в возрасте от 6 до 10 недель, отобранные в рамках программ вакцинации. Все младенцы, согласно заявлениям матерей, находились в удовлетворительном состоянии здоровья и получали исключительно грудное вскармливание. Учет пола участников проводился по сведениям, предоставленным матерями, без попыток оценки гендерной идентичности.

После получения информированного добровольного согласия, семьи были приглашены в медицинский центр, где квалифицированные медсёстры-исследователи провели первичную оценку соответствия критериям включения. Исключению подлежали младенцы, находящиеся на искусственном вскармливании, а также те, у кого фиксировались лихорадка, уровень гемоглобина менее 7,0 г/дл, острые или хронические заболевания.

В нулевой день (день включения) проводились антропометрические измерения: масса тела фиксировалась с точностью до 10 граммов с использованием электронных детских весов Seca 336 (Гамбург, Германия), а длина тела – с точностью до 1 мм с помощью доски Seca 417. После определения уровня гемоглобина подходящие к участию младенцы подвергались рандомизации – в тот же или на следующий день – с равным распределением в группы вмешательства и контроля. Метод случайной блоковой рандомизации (блоки по шесть участников) был реализован с применением генератора случайных чисел в RStudio версии 4.2.1 (Posit, США), а результаты были зафиксированы в системе REDCap.

Участникам в группе вмешательства ежедневно вводили добавку с сульфатом железа, содержащую 7,5 мг железа в 0,5 мл 70%-ного раствора сорбита, а группе контроля – только сорбит в идентичном объёме. Растворы хранились в затемнённых, не маркированных флаконах для поддержания условий слепого контроля. Добавки назначались с 1-го по 99-й день, то есть в течение 14 недель. Ответственные полевые сотрудники при содействии родителей ежедневно вводили раствор, фиксируя все случаи приёма и возможные побочные реакции в стандартизированных анкетах. Кроме того, еженедельно проводился мониторинг пищевого статуса младенцев. Оценка состояния здоровья участников осуществлялась ежедневно вплоть до 112-го дня (16 недель), что обеспечивало всестороннюю картину как непосредственного, так и отложенного воздействия назначенной терапии.

Первичной конечной точкой исследования была концентрация железа в сыворотке крови младенца на 99-й день, что позволяло провести промывание в течение одного дня. Вторичные конечные точки включали анемию, дефицит железа, железодефицитную анемию и концентрацию эритроферрона, эритропоэтина, гепсидина и других железосодержащих и гематологических маркеров на 99-й день (см. таблицу 1).

 

Таблица 1

Исходные характеристики участников,

исследование раннего приема добавок железа у младенцев, находящихся на грудном вскармливании

Базовая характеристика a	Группа добавок железа (n = 10)	Группа плацебо (n = 11)
Младенцы в возрастном диапазоне, нет. (%)
От 6 до <7 недель	2 (20%)	3 (27%)
От 7 до <8 недель	3 (30%)	2 (18%)
От 8 до <9 недель	3 (30%)	3 (27%)
≥ 9 недель	2 (20%)	3 (27%)
Женский пол, нет. (%)	5 (50%)	6 (55%)
Нет. дети, рожденные матерью, среднее (SD)	2.3 (1.0)	2.5 (1.1)
Сывороточное железо в мкмоль/л, среднее (SD)	10.8 (2.1)	10.4 (2.3)
Сывороточный ферритин в мкг/л, среднее геометрическое (GSD)	28.5 (1.5)	29.1 (1.4)
Растворимый в сыворотке крови рецептор трансферрина в мг/л, среднее геометрическое (GSD)	4.3 (1.2)	4.5 (1.3)
Сывороточный растворимый рецептор трансферрина /log10 индекс ферритина, среднее геометрическое (GSD)	2.1 (1.1)	2.0 (1.2)
Трансферрин сыворотки крови в г/л, среднее (SD)	2.6 (0.3)	2.7 (0.4)
Связывающая способность ненасыщенного железа в мкмоль/л, среднее (SD)	42.5 (4.5)	41.8 (4.2)
Процентная насыщенность трансферрином, среднее геометрическое (GSD)	18.7 (1.4)	19.2 (1.3)
Гемоглобин в г/дл, среднее (SD)	11.8 (0.7)	11.6 (0.8)
Количество ретикулоцитов в процентах от эритроцитов, среднее геометрическое (GSD)	1.5 (1.3)	1.6 (1.2)
Незрелая ретикулоцитарная фракция в %, геометрическое среднее (GSD)	0.45 (1.1)	0.43 (1.2)
Гемоглобин ретикулоцитов в pg/клетке, среднее (SD)	30.2 (2.1)	29.9 (2.0)
Сывороточный гепсидин в мкг/л, среднее геометрическое (GSD)	12.5 (1.6)	11.8 (1.5)
Сывороточный эритропоэтин в МЕ/л, среднее геометрическое (GSD)	18.9 (1.7)	19.2 (1.6)

 

Для анализа биомаркеров венозные образцы крови (по 3 мл) отбирались в начале исследования и на 99-й день. Клинические показатели крови и параметры ретикулоцитов оценивались в течение 4 часов с помощью гематологического анализатора Sysmex XN-1500. Образцы сыворотки замораживались при -80°C для последующего анализа железа и воспалительных маркеров. Концентрации железа, ферритина, рецепторов трансферрина и белков острой фазы измерялись с помощью Cobas Integra 400 plus. Уровни гепсидина, эритропоэтина и эритроферрона определялись методом ИФА с использованием специализированных наборов. Мониторинг безопасности включал ежедневную фиксацию заболеваний и побочных эффектов. Побочные реакции классифицировались по степени тяжести и причинной связи с исследованием.

Особое внимание уделялось случаям диареи, лихорадки, кашля и другим типичным симптомам у младенцев. Статистический анализ предусматривал линейную и множественную регрессию с поправкой на пол, возраст, уровень гемоглобина и другие исходные параметры. Для нормализации распределений применялось логарифмическое преобразование, а при ненормальных остатках – тест Манна-Уитни. Использовалось множественное вменение пропущенных данных. Первичный анализ проводился по принципу намерения лечить. Анализы выполнялись в средах Stata 17 и R 4.2.1. Описание распределений включало средние значения, стандартные отклонения и геометрические показатели при необходимости.

Результаты. В исследование были приглашены 21 младенец: 10 участников (включая 6 девочек) были рандомизированы для получения добавок железа, а 11 детей (включая 7 девочек) – в группу плацебо. На начальном этапе у 7 детей (4 в группе добавок и 3 в контрольной) не удалось провести измерения показателей ретикулоцитов, включая их общее количество, долю незрелых форм и содержание гемоглобина, в связи с техническими задержками в установке и калибровке лабораторного оборудования. Базовые демографические и клинические параметры были сопоставимы между двумя исследуемыми группами. Общий уровень приверженности протоколу составил 91,0%. При этом он оказался практически одинаковым между группами: 91,7% у получавших добавки железа и 89,6% в группе плацебо. Основной причиной несоблюдения режима вмешательства были временные выезды участников за пределы зоны исследования.

Обобщённые результаты анализа по принципу «намерения лечить» представлены в таблице 2, в то время как детализированные данные по анализу в соответствии с протоколом доступны в электронном приложении. К 99-му дню у младенцев, получавших железосодержащие добавки, была зарегистрирована значительно более высокая средняя концентрация сывороточного железа по сравнению с группой плацебо – разница составила 2,5 мкмоль/л (95% доверительный интервал: 0,7-4,5). Проведённая корректировка на исходные параметры не повлияла на итоги, что подтверждает отсутствие влияния базовых переменных на полученные различия (см. таблицу 2).

 

Таблица 2

Результаты анализа метаболизма железа у младенцев

Показатель	Группа добавок железа (n=10)	Группа плацебо (n=11)	95% доверительный интервал
Сывороточное железо (мкмоль/л)	7,0	4,5	0,7-4,5
Растворимый рецептор трансферрина (%)	↓ 7,3%	базовое	-10,6% до -3,6%
Ненасыщенная железосвязывающая способность (мкмоль/л)	↓ 8,5	базовое	-12,1 до -4,5
Насыщенность трансферрина (%)	↑ 46,4%	базовое	17,8 до 79,0%
Концентрация ферритина (%)	↑ 112,2%	базовое	49,6 до 198,7%
Уровень гепсидина (%)	↑ 79,0%	базовое	20,5 до 167,9%
Уровень эритроферрона (p-значение)	ниже (p = 0,005)	выше	-

 

Также по всем оцененным биомаркерам метаболизма железа у младенцев, получавших железосодержащие добавки, были зафиксированы более благоприятные показатели. Так, уровень растворимого рецептора трансферрина оказался ниже на 7,3% (95% доверительный интервал: от -10,6% до -3,6%), ненасыщенная железосвязывающая способность снизилась на 8,5 мкмоль/л (95% ДИ: от -12,1 до -4,5), насыщенность трансферрина увеличилась на 46,4% (95% ДИ: от 17,8 до 79,0), концентрация ферритина выросла на 112,2% (95% ДИ: от 49,6 до 198,7), а уровень гепсидина был выше на 79,0% (95% ДИ: от 20,5 до 167,9).

Примечательно, что концентрация эритроферрона была статистически значимо выше в группе плацебо (p = 0,005), что может свидетельствовать о компенсаторной реакции на недостаточное поступление железа.

На 99-й день концентрация гемоглобина у младенцев, получавших железосодержащие добавки, была достоверно выше по сравнению с группой плацебо (разница в средних значениях составила 0,8 г/дл; 95% ДИ: 0,3–1,0). Аналогичное преимущество наблюдалось и по другим гематологическим показателям: среднему объёму эритроцитов, уровню гемоглобина и его концентрации в плазме, числу ретикулоцитов и содержанию гемоглобина в них. Также было зафиксировано достоверное снижение распространённости анемии в группе добавок — на 25,3% (95% ДИ: от -45,7 до -4,8). Приём железа ассоциировался с повышением уровня гемоглобина в ретикулоцитах на 0,89% и снижением концентрации трансферрина в сыворотке на 0,80%, тогда как увеличение концентрации железа в сыворотке через 24 часа составило 0,63%. При этом не было выявлено значимых различий между группами по уровню незрелых ретикулоцитов, эритропоэтина, α1-кислого гликопротеина, С-реактивного белка, а также по антропометрическим показателям: z-баллам по длине тела, массе и их соотношению.

Обсуждение. В настоящем исследовании, проведённом в период с 12 октября 2023 года по 10 марта 2024 года в Детской республиканской клинической больнице им. Н.М. Кураева, была оценена эффективность раннего приема добавок железа у младенцев, исключительно получающих грудное вскармливание. В исследование было включено 21 младенец, из которых 10 были рандомизированы для получения железосодержащей добавки, а 11 – для получения плацебо. Базовые демографические и клинические показатели обеих групп были сопоставимы, что подтверждает корректность рандомизации и отсутствие смещения в исходных характеристиках. У 7 детей наблюдались технические задержки при измерении параметров ретикулоцитов, что не оказало существенного влияния на последующий анализ данных. Общий уровень приверженности протоколу составил 91,0%, при этом показатели в группах добавок и плацебо были близки (91,7% против 89,6%), что свидетельствует об адекватном соблюдении условий исследования участниками.

Анализ результатов по принципу «намерения лечить» показал, что к 99-му дню группа, получавшая добавки железа, продемонстрировала существенно более высокую среднюю концентрацию сывороточного железа по сравнению с группой плацебо (разница составила 2,5 мкмоль/л; 95% доверительный интервал: 0,7–4,5 мкмоль/л). Корректировка на исходные переменные не изменила полученные различия, что указывает на стабильность эффекта вмешательства. Кроме того, по всем оцененным биомаркерам метаболизма железа, таким как уровень растворимого рецептора трансферрина, ненасыщенная железосвязывающая способность, насыщенность трансферрина, концентрация ферритина и уровень гепсидина, наблюдались более благоприятные показатели у детей, получавших добавки. При этом, как и в ряде предыдущих исследований [2, 3, 7], улучшения указывают на эффективное восстановление статуса железа. В свою очередь, концентрация эритроферрона оказалась статистически значимо выше в группе плацебо (p = 0,005), что может отражать компенсаторную реакцию на дефицит поступления железа.

Исходя из полученных данных, рекомендуется внедрение раннего режима железосодержащей терапии для exclusively грудно вскармливаемых младенцев, входящих в группу риска по железодефицитной анемии. Необходимо дополнительно разработать алгоритмы мониторинга биомаркеров железа для своевременного корректирования терапии, а также обеспечить техническое сопровождение лабораторных испытаний для минимизации пропусков при измерениях.

Заключение. Настоящее исследование демонстрирует, что прием добавок железа у младенцев существенно улучшает показатели гемоглобина и другие маркеры метаболизма железа по сравнению с плацебо, что подтверждает эффективность активной постнатальной профилактики железодефицитной анемии. Результаты свидетельствуют о том, что внедрение данной терапии может снизить риск развития анемии и улучшить общее состояние здоровья, а также обеспечить долгосрочную устойчивость гематологических показателей у детей.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Балашова, Е.А., Мазур, Л.И. Современные подходы к диагностике железодефицитной анемии у детей. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2015;60(4):31-36.
2. Bah, M., Stelle, I., Verhoef, H., Saidykhan, A., Moore, S.E., Susso, B., Prentice, A.M., Cerami, C. Early iron supplementation in exclusively breastfed Gambian infants: a randomized controlled trial. Bull World Health Organ. 2024 Mar 1;102(3):176-186. doi: 10.2471/BLT.23.289942. Epub 2024 Jan 29.
3. Bora, R., Ramasamy, S., Brown, B., Wolfson, J., Rao, R. Effect of iron supplementation from neonatal period on the iron status of 6-month-old infants at-risk for early iron deficiency: a randomized interventional trial. J Matern Fetal Neonatal Med. 2021. May;34(9):1421–9. 10.1080/14767058.2019.1638358.
4. Chaparro, C.M., Neufeld, L.M., Tena Alavez, G., Eguia-Líz Cedillo, R., Dewey, K.G. Effect of timing of umbilical cord clamping on iron status in Mexican infants: a randomised controlled trial. Lancet. 2006. Jun 17;367(9527):1997–2004. 10.1016/S0140-6736(06)68889-2.
5. Fu, X., Dang, D., Li, S., Xu, Z., Wu, H. Effect of delayed versus early cord clamping on improving anemia in term infants aged two months or older – a meta-analysis. Indian Pediatr. 2020. Sep 15;57(9):815–9. 10.1007/s13312-020-1960-1.
6. Lozoff, B., Jiang, Y., Li, X., Zhou, M., Richards, B., Xu, G., et al. Low-dose iron supplementation in infancy modestly increases infant iron status at 9 mo without decreasing growth or increasing illness in a randomized clinical trial in rural China. J Nutr. 2016. Mar;146(3):612–21. 10.3945/jn.115.223917.
7. McAdams, R.M. A global perspective of delayed cord clamping in infants. Semin Perinatol. 2023. Jun;47(4):151748. 10.1016/j.semperi.2023.151748.
8. Siekmans, K., Roche, M., Kung’u, J.K., Desrochers, R.E., De-Regil, L.M. Barriers and enablers for iron folic acid (IFA) supplementation in pregnant women. Matern Child Nutr. 2018. Dec;14(Suppl 5) Suppl 5:e12532. 10.1111/mcn.12532.

 

REFERENCES

1. Balashova, E.A., Mazur, L.I. Sovremennye podhody k diagnostike zhelezodeficitnoj anemii u detej [Modern approaches to the diagnosis of iron deficiency anemia in children]. Rossijskij vestnik perinatologii i pediatrii [Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics]. 2015;60(4):31-36.
2. Bah M., Stelle I., Verhoef H., Saidykhan A., Moore S.E., Susso B., Prentice A.M., Cerami C. Early iron supplementation in exclusively breastfed Gambian infants: a randomized controlled trial. Bull World Health Organ. 2024 Mar 1;102(3):176-186. doi: 10.2471/BLT.23.289942. Epub 2024 Jan 29.
3. Bora R., Ramasamy S., Brown B., Wolfson J., Rao R. Effect of iron supplementation from neonatal period on the iron status of 6-month-old infants at-risk for early iron deficiency: a randomized interventional trial. J Matern Fetal Neonatal Med. 2021. May;34(9):1421–9. 10.1080/14767058.2019.1638358.
4. Chaparro C.M., Neufeld L.M., Tena Alavez G., Eguia-Líz Cedillo R., Dewey K.G. Effect of timing of umbilical cord clamping on iron status in Mexican infants: a randomised controlled trial. Lancet. 2006. Jun 17;367(9527):1997–2004. 10.1016/S0140-6736(06)68889-2.
5. Fu X., Dang D., Li S., Xu Z., Wu H. Effect of delayed versus early cord clamping on improving anemia in term infants aged two months or older – a meta-analysis. Indian Pediatr. 2020. Sep 15;57(9):815–9. 10.1007/s13312-020-1960-1.
6. Lozoff B., Jiang Y., Li X., Zhou M., Richards B., Xu G., et al. Low-dose iron supplementation in infancy modestly increases infant iron status at 9 mo without decreasing growth or increasing illness in a randomized clinical trial in rural China. J Nutr. 2016. Mar;146(3):612–21. 10.3945/jn.115.223917.
7. McAdams R.M. A global perspective of delayed cord clamping in infants. Semin Perinatol. 2023. Jun;47(4):151748. 10.1016/j.semperi.2023.151748.
8. Siekmans K., Roche M., Kung’u J.K., Desrochers R.E., De-Regil L.M. Barriers and enablers for iron folic acid (IFA) supplementation in pregnant women. Matern Child Nutr. 2018. Dec;14(Suppl 5) Suppl 5:e12532. 10.1111/mcn.12532.

 

Материал поступил в редакцию 01.06.25

 

 

A RANDOMIZED TRIAL OF EARLY CORRECTION

OF LATENT IRON DEFICIENCY IN INFANTS

 

A.H. Magomadova, Student

Kadyrov Chechen State University Medical Institute

(364034, Chechen Republic, Grozny, ul. A.Sheripova (Akhmatovsky District), 32)

E-mail: angelamagomadova40@gmail.com

 

A.A. Elmurzayeva, Student

Kadyrov Chechen State University Medical Institute

(364034, Chechen Republic, Grozny, ul. A.Sheripova (Akhmatovsky District), 32)

E-mail: elmurzaevaaminat76@gmail.com

 

Abstract. The aim of the study was to evaluate the effectiveness of early iron supplementation in exclusively breastfed infants with a low incidence of malaria. Materials and methods. The study involved 21 infants, of whom 10 received iron supplements and 11 received placebo. The methodology included a randomized, double-blind, placebo-controlled trial using standard laboratory methods to evaluate hematological parameters and blood biochemistry. The results of the study. The results showed a significant increase in serum iron concentration, improved iron metabolism, and increased hemoglobin levels in children receiving supplements compared with the control group. The recommendations of the study include the introduction of early therapy for the prevention of iron deficiency anemia, as well as the optimization of biomarker monitoring.

Keywords: iron deficiency anemia, breastfeeding, iron supplements, hematological parameters, postnatal prophylaxis.