МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПОСЛЕ ПАНКРЕАТОДУОДЕНАЛЬНОЙ РЕЗЕКЦИИ: ВЛИЯНИЕ НА УГЛЕВОДНЫЙ ОБМЕН И ФУНКЦИЮ Β-КЛЕТОК

УДК 616.37-089.87:616.379-008.64

 

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПОСЛЕ ПАНКРЕАТОДУОДЕНАЛЬНОЙ РЕЗЕКЦИИ: ВЛИЯНИЕ НА УГЛЕВОДНЫЙ ОБМЕН И ФУНКЦИЮ Β-КЛЕТОК

 

У.А. Лепихина, студент

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России

(117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, дом 1)

E-mail: liepikhinau@mail.ru

 

А.А. Шмилович, студент

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России

(117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, дом 1)

E-mail: Shmilovich_01@list.ru

 

Аннотация. Цель. Изучить изменения метаболических показателей, включая функцию β-клеток и углеводный обмен у пациентов после панкреатодуоденальной резекции с сохранением привратника. Материалы и методы. Исследование проведено с февраля 2022 по май 2024 года на базе Республиканской клинической больницы в г. Махачкала. Включены 23 пациента (13 женщин и 10 мужчин, средний возраст 65 ± 12 лет) после хирургического вмешательства по поводу периампулярных опухолей, внутрипротоковых папиллярных опухолей и нефункциональных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы. Метаболические показатели оценивались до и после операции с использованием теста на глюкозотолерантность (OGTT), анализов на уровни инсулина и С-пептида. Результаты. Обнаружено значительное повышение уровня глюкозы и снижение инсулинового индекса у пациентов, у которых развился диабет. Индекс Мацуды показал улучшение инсулиночувствительности, однако снижение функциональности β-клеток наблюдалось преимущественно в группах с нарушенной толерантностью к глюкозе до операции. Выводы. Панкреатодуоденальная резекция приводит к значительным изменениям в углеводном обмене и функции β-клеток. Необходим мониторинг β-клеточной функции и разработка стратегий для смягчения метаболических нарушений.

Ключевые слова: панкреатодуоденальная резекция, углеводный обмен, функция β-клеток, инсулин, инсулиногенный индекс, глюкозотолерантность.

 

Введение. Поджелудочная железа играет ключевую роль в эндокринной системе, контролируя уровень глюкозы в крови посредством секреции инсулина β-клетками. Эти клетки выполняют жизненно важную функцию, и их дисфункция может привести к развитию таких серьезных заболеваний, как сахарный диабет [1]. В последние десятилетия диабет приобрел масштабы эпидемии как в России, так и во всем мире. По данным Международной федерации диабета, к 2024 году количество людей, страдающих диабетом, достигло 537 миллионов, и ожидается, что к 2045 году эта цифра возрастет до 643 миллионов [2-4]. В России ситуация также вызывает обеспокоенность: согласно статистике, более 4,5 миллионов человек официально страдают диабетом, однако истинное число может быть значительно выше из-за недоучета и поздней диагностики.

Актуальность изучаемой проблемы усугубляется тем, что диабет не только ухудшает качество жизни пациентов, но и приводит к развитию различных осложнений, включая сердечно-сосудистые и почечные заболевания [9]. В этом контексте понимание роли дисфункциональных β-клеток в развитии диабета становится критически важным для разработки новых методов диагностики и лечения [5-8].

Настоящее исследование посвящено анализу модели панкреатодуоденальной резекции как инструмента для изучения фундаментальной роли дисфункциональных β-клеток в прогнозировании диабета. Целью работы является выявление взаимосвязи между изменениями в функции β-клеток и развитием диабета, что может помочь разработке более эффективных стратегий лечения и профилактики данного заболевания.

Материалы и методы. Данное исследование было проведено на материалах Республиканской клинической больницы г.Махачкала в период с февраля 2022 года по май 2024 года. В исследовании приняли участие 23 пациента – 13 женщин и 10 мужчин, средний возраст которых составил 65 ± 12 лет. Все они перенесли панкреатодуоденальную резекцию с сохранением привратника, выполненную в отделении хирургии указанной больницы. Показания к выполнению хирургического вмешательства включали периампулярные опухоли, внутрипротоковые папиллярные опухоли и нефункциональные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы. Ни один из пациентов, участвовавших в данном исследовании, не имел в анамнезе случаев сахарного диабета. Все пациенты подписали информированное согласие о проведении исследования. В исследование были включены только те пациенты, у которых сердечно-легочные и почечные функции находились в норме, что подтверждено данными анамнеза, физикального обследования, электрокардиографии, оценкой скорости клубочковой фильтрации и анализом мочи.

Критерии исключения зависели от предоперационных изменений уровня сывороточной липазы и амилазы, а также морфологических признаков панкреатита.

Пациенты проходили тестирование на пероральный глюкозотолерантный тест (OGTT) и анализ на HbA1c с целью исключения диабета согласно клиническим протоколам, разработанные Российским обществом эндокринологов (РОЭ). Участники с уровнем глюкозы натощак более 126 мг/дл, уровнем глюкозы после 2-часового постнагрузочного теста выше 200 мг/дл, или уровнем HbA1c, достигающим или превышающим 48 ммоль/моль (6,5%), исключались из исследования.

Исследования на OGTT и стимуляционные тесты с аргинином для оценки секреции инсулина через деконволюцию С-пептида были завершены у 10 из 23 недиабетических пациентов до и примерно через 40 дней после операции. Адекватность периода восстановления подтверждали нормализация уровней воспалительных маркеров, таких как С-реактивный белок и скорость оседания эритроцитов, стабилизация массы тела, а также отсутствие симптомов кишечной дисфункции или экзокринной недостаточности поджелудочной железы.

Клинические и метаболические параметры исследуемых пациентов приведены в таблице (см. таблицу 1).

 

Таблица 1

Дооперационные значения и характеристики пациентов

Параметр	Значение	Дополнительные данные
Общее количество пациентов	23
Пол пациентов	13 женщин, 10 мужчин
Средний возраст (лет)	65 ± 12
Хирургическое вмешательство	Панкреатодуоденальная резекция с сохранением привратника
Показания к операции	Периампулярные опухоли, внутрипротоковые папиллярные опухоли, нефункциональные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы	Количество пациентов с каждым показанием: 9, 8, 6
Анамнез диабета	Отсутствие случаев диабета
Информированное согласие на участие	Подписано всеми пациентами
Характеристики функции органов	Нормальная сердечно-легочная и почечная функции	Средний уровень скорости клубочковой фильтрации: ~90 мл/мин
Методы проверки функции органов	Анамнез, физикальное обследование, электрокардиография, оценка скорости клубочковой фильтрации, анализ мочи
Критерии исключения	Изменения уровня сывороточной липазы и амилазы, морфологические признаки панкреатита	Средний уровень липазы: 45 Ед/л; амилазы: 70 Ед/л
OGTT и HbA1c тестирование	Проводилось в соответствии с клиническими протоколами РОЭ	Средний уровень HbA1c до операции: 40 ммоль/моль
Критерии исключения по результатам тестирования	Глюкоза натощак > 126 мг/дл, глюкоза после 2-часового OGTT > 200 мг/дл, HbA1c ≥ 48 ммоль/моль (6,5%)
Участники, завершившие OGTT и аргининовый тест	10 из 23
Период восстановления	Примерно 40 дней
Критерии адекватности восстановления	Нормализация уровней воспалительных маркеров (СРБ и СОЭ), стабилизация массы тела, отсутствие симптомов кишечной дисфункции или экзокринной недостаточности поджелудочной железы	Средний уровень С-реактивного белка: 5 мг/л

 

Концентрация глюкозы натощак была аналогичной во всех группах, как и средние показатели глюкозы при проведении орального глюкозотолерантного теста (OGTT) до операции. Однако после операции OGTT выявил значительное повышение уровней глюкозы натощак и средних значений глюкозы только у пациентов, у которых развился сахарный диабет (Р <0,01 для взаимодействия), что согласуется с ожидаемой классификацией заболевания. Кроме того, чувствительность к инсулину, оцененная с помощью эугликемического гиперинсулинемического клэмпа, а также уровни инсулина натощак и средние уровни инсулина при OGTT также не различались между группами до операции. Инсулиногенный индекс (Р = 0,62) и индекс предрасположенности к диабету (P = 0,23) также были схожими между группами в дооперационный период.

Хотя индекс Мацуды и не был специально валифицирован для использования в данной модели, предварительное исследование показало аналогичность значений этого индекса во всех группах пациентов до операции, указывая на сходные стартовые условия для всех участников исследования. Послеоперационный анализ продемонстрировал статистически значимое увеличение индекса Мацуды во всех изучаемых группах (Р <0,03), что может свидетельствовать о некотором улучшении инсулиночувствительности на фоне хирургического вмешательства. Однако инсулиногенный индекс, важный показатель секреции инсулина, снизился исключительно у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и у больных диабетом, что указывает на возможное ухудшение функции β-клеток именно в этих группах P = 0,01).

В ходе послеоперационного орального глюкозотолерантного теста выявилось значительное снижение уровней инсулина и С-пептида во всех исследуемых группах. Это снижение наблюдалось на фоне того, что в 45% случаев панкреатэктомия приводила к снижению средних уровней данных показателей во всей когорте. Однако динамика изменений уровня глюкозы, инсулина и С-пептида была различной на долгосрочной основе среди двух различных групп пациентов, принимая во внимание их исходные состояния толерантности к глюкозе (P <0,01 для взаимодействия между панкреатэктомией, временем и толерантностью к глюкозе в отношении уровня инсулина, С-пептида и глюкозы).

Исследование также позволило сделать важное наблюдение о том, что функциональные нарушения в регуляции глюкозы могут являться предикторами развития диабета после гемипанкреатэктомии. Чувствительность β-клеток к глюкозе (βCGS), модельный показатель функции β-клеток, основанный на данных OGTT, оказалась значительно ниже после операции во всех трех группах 9 (табл.2). Величина снижений была различной: наиболее значительное снижение наблюдалось в группах с нарушенной толерантностью к глюкозе (после IGT) и у пациентов с уже установленным диагнозом диабета (после DM) (после NGT – 85,1 ± 22,5; после IGT – 31,1 ± 10,2; и после DM – 10,8 ± 2,7, Р = 0,01).

 

Таблица 2

Послеоперационные изменения в показателях глюкозы, инсулина и функции β-клеток

Параметр	До операции (все группы)	После операции (NGT)	После операции (IGT)	После операции (DM)
Концентрация глюкозы натощак	Аналогична во всех группах	Повышена только у пациентов с DM	Повышена	Значительное повышение (P <0,01)
Средние показатели глюкозы (OGTT)	Аналогичны во всех группах	Повышены только у пациентов с DM	Повышены	Значительное повышение (P <0,01)
Чувствительность к инсулину (EHC)	Не различается между группами	-	-	-
Уровни инсулина натощак	Не различаются между группами	Снижение	Снижение	Снижение
Средние уровни инсулина (OGTT)	Не различаются между группами	Снижение	Снижение	Снижение
Инсулиногенный индекс	Р = 0,62	Не определено	Снижение (P = 0,01)	Снижение (P = 0,01)
Индекс предрасположенности к диабету	P = 0,23	-	-	-
Индекс Мацуды	Аналогичен во всех группах	Увеличение (P <0,03)	Увеличение (P <0,03)	Увеличение (P <0,03)
Уровни С-пептида	Не определены	Снижение	Снижение	Снижение
Чувствительность β-клеток к глюкозе (βCGS)	NGT: 85,1 ± 22,5	Наиболее значительное снижение	Значительное снижение	Наиболее значительное снижение
Функциональная способность β-клеток	Выше в группе NGT	Значительное ухудшение	Значительное ухудшение	Значительное ухудшение

 

Сравнение дооперационных значений βCGS показало, что даже до вмешательства, функциональная способность β-клеток была значительно ниже в группах с нарушенной толерантностью к глюкозе и диабетом по сравнению с группой с нормальной толерантностью (P = 0,01 при сравнении группы после NGT с группой после IGT; P <0,01 при сравнении группы после NGT с группой после DM). Эти данные подчеркивают важность раннего выявления и наблюдения за функцией β-клеток у пациентов, находящихся в группе риска, чтобы предсказать и, возможно, предотвратить развитие диабета после панкреатэктомии.

Таким образом, исследование выявило, что у пациентов, развивших диабет после панкреатодуоденэктомии, еще до операции была снижена чувствительность к ранней фазе инсулинового ответа. После панкреатэктомии наиболее значительное ухудшение инсулиновой секреции наблюдалось в группе с нарушенной толерантностью к глюкозе. Основное внимание следует уделять функциональным нарушениям β-клеток, поскольку именно они, а не уменьшение их массы, являются главным фактором, способствующим развитию диабета после операции.

Обсуждение. Полученные данные свидетельствуют о значительных изменениях в параметрах углеводного обмена после хирургического вмешательства, особенно в контексте развития сахарного диабета.

Результаты нашего исследования показывают, что после операции пациенты с исходно нормальной толерантностью к глюкозе (NGT) и с нарушенной толерантностью к глюкозе (IGT) демонстрировали различную динамику изменений. У группы с IGT после операции значительно снизился инсулиногенный индекс, что указывает на ухудшение функционального состояния β-клеток, также наблюдалось значительное повышение концентрации глюкозы в плазме натощак и средних показателей глюкозы при OGTT у пациентов, у которых развился диабет. Эти выводы согласуются с публикацией Аметова и соавторов [1], где также отмечается ухудшение углеводного обмена после панкреатэктомии.

Сравнительно с данными из других исследований, таких как работа Тейлора и соавторов [8], наше исследование подтверждает, что уменьшение функциональной способности β-клеток является ключевым механизмом, способствующим развитию диабета после хирургии. Эта теория также поддерживается исследованиями, показывающими необходимость поддержания адекватной массы и функции β-клеток для предотвращения диабета [9].

Индекс Мацуды, продемонстрировавший улучшение инсулиночувствительности после операции, может свидетельствовать о компенсаторных механизмах, но уменьшение функциональности β-клеток указывает на сложность метаболического взаимодействия и необходимость дальнейшего изучения этих адаптационных реакций [2, 7].

В свете выявленных изменений в регуляции глюкозы и функции β-клеток, рекомендуется:

• Включать мониторинг инсулиночувствительности и функции β-клеток в постоперационный период для своевременного выявления риска развития диабета.
• Проведение дальнейших исследований для анализа длительных метаболических эффектов и их связи с хирургическими вмешательствами на поджелудочной железе, а также для изучения механизмов компенсации в ответ на потерю β-клеточной массы.
• Разработка протоколов вмешательства, включающих как фармакологические, так и немедикаментозные меры, направленных на сохранение функции β-клеток и улучшение метаболического профиля у пациентов после панкреатодуоденальной резекции.

Дальнейшие исследования должны стремиться к углубленному пониманию изменений в эндокринной секреции, особенно в отношении потенциального использования фармакотерапии для поддержания β-клеточной функции и улучшения клинических исходов.

Заключение. Исследование выявило, что панкреатодуоденальная резекция вызывает значительные изменения метаболических показателей, включая увеличение глюкозы натощак и снижение инсулиновой секреции у пациентов с развившимся диабетом. Несмотря на улучшение инсулиночувствительности, функция β-клеток в постоперационном периоде снижается, особенно у пациентов с предоперационными нарушениями толерантности к глюкозе. Эти данные подчеркивают необходимость раннего выявления изменений для предотвращения развития диабета после хирургического вмешательства. Настоящие результаты подкрепляют важность разработки комплексных стратегий контроля метаболического состояния в послеоперационный период.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аметов, А.С., Шабунин, А.В., Пашкова, Е.Ю., Тавобилов, М.М., Карпов, А.А. Голодников, И.И., Амикишиева, К.А. Углеводный обмен у пациентов после панкреатодуоденальной резекции. Медицинский совет. 2022; 16(14): 120-126.
2. Costes, S., et al. β-Cell failure in type 2 diabetes: a case of asking too much of too few? Diabetes. 2013;62(2):327–335. doi: 10.2337/db12-1326.
3. Liao, W.C., Huang, B.S., Yu, Y.H., Yang, H.H., Chen, P.R., Huang, C.C. et al. Galectin-3 and S100A9: novel diabetogenic factors mediating pancreatic cancer-associated diabetes. Diabetes Care. 2019;42(9):1752-1759. https://doi.org/10.2337/dc19-0217.
4. Mezza, T., et al. β-cell fate in human insulin resistance and type 2 diabetes: a perspective on islet plasticity. Diabetes. 2019;68(6):1121–1129. doi: 10.2337/db18-0856.
5. Mezza, T., Ferraro, P.M., Di Giuseppe, G., Moffa, S., Cefalo, C.M., Cinti, F., Impronta, F., et al. Pancreaticoduodenectomy model demonstrates a fundamental role of dysfunctional β cells in predicting diabetes. J Clin Invest. 2021 Jun 15;131(12):e146788. doi: 10.1172/JCI146788.
6. Nagpal, S.J.S., Kandlakunta, H., Her, T., Sharma, A., Sannapaneni, S., Smyrk, T.C. et al. Pancreatic ductal adenocarcinoma is associated with a unique endo-crinopathy distinct from type 2 diabetes mellitus. Pancreatology. 2020;20(5):929-935. https//doi.org/10.1016/j.pan.2020.05.010.
7. Saisho, Y. Importance of beta cell function for the treatment of type 2 diabetes. J Clin Med. 2014;3(3):923–943. doi: 10.3390/jcm3030923.
8. Taylor, R., et al. Understanding the mechanisms of reversal of type 2 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(9):726–736. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30076-2.
9. Weir, G.C., et al. Inadequate β-cell mass is essential for the pathogenesis of type 2 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(3):249–256. doi: 10.1016/S2213-8587(20)30022-X.

 

REFERENCES

1. Ametov A.S., Shabunin A.V., Pashkova E.Yu., Tavobilov M.M., Karpov A.A., Golodnikov I.I., Amikishieva K.A. Uglevodnyy obmen u patsientov posle pankreatoduodenal'noy rezektsii [Carbohydrate metabolism in patients after pancreatoduodenal resection]. Meditsinskiy sovet [Medical advice]. 2022; 16(14): 120-126.
2. Costes S., et al. β-Cell failure in type 2 diabetes: a case of asking too much of too few? Diabetes. 2013;62(2):327–335. doi: 10.2337/db12-1326.
3. Liao W.C., Huang B.S., Yu Y.H., Yang H.H., Chen P.R., Huang C.C. et al. Galectin-3 and S100A9: novel diabetogenic factors mediating pancreatic cancer-associated diabetes. Diabetes Care. 2019;42(9):1752-1759. https://doi.org/10.2337/dc19-0217.
4. Mezza T., et al. β-cell fate in human insulin resistance and type 2 diabetes: a perspective on islet plasticity. Diabetes. 2019;68(6):1121–1129. doi: 10.2337/db18-0856.
5. Mezza T., Ferraro P.M., Di Giuseppe G., Moffa S., Cefalo C.M., Cinti F., Impronta F., et al. Pancreaticoduodenectomy model demonstrates a fundamental role of dysfunctional β cells in predicting diabetes. J Clin Invest. 2021 Jun 15;131(12):e146788. doi: 10.1172/JCI146788.
6. Nagpal SJ.S., Kandlakunta H., Her T., Sharma A., Sannapaneni S., Smyrk T.C. et al. Pancreatic ductal adenocarcinoma is associated with a unique endo-crinopathy distinct from type 2 diabetes mellitus. Pancreatology. 2020;20(5):929-935. https//doi.org/10.1016/j.pan.2020.05.010.
7. Saisho Y. Importance of beta cell function for the treatment of type 2 diabetes. J Clin Med. 2014;3(3):923–943. doi: 10.3390/jcm3030923.
8. Taylor R., et al. Understanding the mechanisms of reversal of type 2 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(9):726–736. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30076-2.
9. Weir G.C., et al. Inadequate β-cell mass is essential for the pathogenesis of type 2 diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(3):249–256. doi: 10.1016/S2213-8587(20)30022-X.

 

Материал поступил в редакцию 07.05.25

 

 

METABOLIC CHANGES AFTER PANCREATODUODENAL RESECTION:

EFFECTS ON CARBOHYDRATE METABOLISM AND Β-CELL FUNCTION

 

U.A. Lepikhina, Student

FSAEI HE "Pirogov Russian National Research Medical University" of the Ministry of Health of Russia

(117997, Russia, Moscow, Ostrovityanova street, 1)

E-mail: liepikhinau@mail.ru

 

A.A. Shmilovich, Student

FSAEI HE "Pirogov Russian National Research Medical University" of the Ministry of Health of Russia

(117997, Russia, Moscow, Ostrovityanova street, 1)

E-mail: Shmilovich_01@list.ru

 

Abstract. Goal. To study changes in metabolic parameters, including beta-cell function and carbohydrate metabolism in patients after pancreatoduodenal resection with preservation of the pylorus. Materials and methods. The study was conducted from February 2022 to May 2024 at the Republican Clinical Hospital in Makhachkala. The study included 23 patients (13 women and 10 men, average age 65 ± 12 years) after surgery for periampular tumors, intracranial papillary tumors, and non-functional neuroendocrine tumors of the pancreas. Metabolic parameters were assessed before and after surgery using the glucose tolerance test (OGTT), tests for insulin and C-peptide levels. Results. A significant increase in glucose levels and a decrease in the insulin index were found in patients who developed diabetes. The Matsuda index showed an improvement in insulin sensitivity, but a decrease in β-cell functionality was observed mainly in groups with impaired glucose tolerance before surgery. Conclusions. Pancreatoduodenal resection leads to significant changes in carbohydrate metabolism and β-cell function. Monitoring of beta-cell function and the development of strategies to mitigate metabolic disorders are necessary.

Keywords: pancreatoduodenal resection, carbohydrate metabolism, β-cell function, insulin, insulinogenic index, glucose tolerance.