Телефон: 8(962) 7600-119

Главная / Архив / 2023 год / MEDICUS № 6 (54), November / ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРЕДИКТОРЫ РАЗВИТИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРЕДИКТОРЫ РАЗВИТИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Дата публикации: 04.11.2023

УДК 616.12-008.46

 

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРЕДИКТОРЫ РАЗВИТИЯ

ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

 

А.Е. Бортник, студент 4 курса лечебно-профилактического факультета

ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава РФ

(620028, Россия, г. Екатеринбург, ул. Репина, 3)

Email: e.m.vishneva@mail.ru

 

Н.С. Веснина, врач-невролог ГАУЗ СО «Городская клиническая больница №14

(620039, Россия, г. Екатеринбург, 22 Партсъезда, 15а)

Email: e.m.vishneva@mail.ru

 

К.А. Вишнева, студентка 4 курса лечебно-профилактического факультета

ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава РФ

(620028, Россия, г. Екатеринбург, ул. Репина, 3)

Email: e.m.vishneva@mail.ru

 

Е.М. Вишнева, доктор медицинских наук,

доцент кафедры факультетской терапии, эндокринологии, аллергологии и иммунологии

ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава РФ

(620028, Россия, г. Екатеринбург, ул. Репина, 3)

Email: e.m.vishneva@mail.ru

 

Аннотация. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) возникает в связи со снижением систолической или диастолической функции сердца на фоне любого сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ) и становится самостоятельным предиктором прогноза для жизни. Однако степень выражености симптомов ХСН может существенно разниться. В современной кардиологии активно ведутся генетические исследования. Выявлено множество полиморфизмов ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и симпатоадреналовой систем (САС), определяющих нейроэндокринный каскад ХСН. В обзоре представлен анализ исследований влияния полиморфизма генов (ACE, AGT, AGTR1, AGTR2, ADD1, CYP11B2, GNB3, ADRB2, NOS3, ZBTB17, IL-4, ген каспазы 8, TGF-β1, MADD, RBM20, PTX3) на риск развития ХСН и фенотипические проявления ХСН: со сниженной (СНнФВ) и сохраненной (СНсФВ) фракцией выброса. Выявлена частая встречаемость полиморфизмов MTHFR (677C>T) (rs1801133), MTRR (66A>G), AGT (700 T>C), FTO (A>T) (rs939609), маркерных полиморфизмов генов, связанных с: развитием гиперкоагуляции (F13 (rs5985), ITGB3 (rs5918), PAI-1 (rs1799889), MTHFR (rs1801133), MTRR (rs1801394)), нарушением липидного и углеводного обменов (FTO (rs9939609), PON1 (rs662), ADRB2 (C>G)), нарушением метаболизма (СYP3A5(G>A), СYP3A5(G>A), CYP11B2 (344C>T)). Выявление генетических полиморфизмов – детерминант ХСН имеет высокое клиническое значение при ССЗ для своевременной ее профилактики.

Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, генетические факторы, полиморфизм генов.

 

Цель: Выявить генетические предикторы манифестации и прогрессирования ХСН.

Материалы и методы

Для проведения литературного анализа был выполнен поиск публикаций в электронных базах Scopus, PubMed, eLibrary. Критериями включения в обзор считали релевантность источника информации, предпочтительная давность публикации не более 5 лет и актуальность представленных результатов клинических исследований, соответствие темы подобранных статей теме работы. Критериями исключения являлись давность более 5 лет, нерепрезентативные выборки в исследованиях.

Введение

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) – синдром, характеризующийся проявлением комплекса симптомов, связанных с неадекватной перфузией органов и тканей на фоне нарушения систолической и диастолической функции сердца. Будучи следствием любого из ССЗ, ХСН становится самостоятельной причиной снижения продолжительности и качества жизни больных. Принимая эпидемический размах, ХСН требует внимания с точки зрения сниженияя смертности и числа госпитализаций [9]. У пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) изменения, происходящие в кардиомиоцитах и экстрацеллюлярном матриксе после миокардиального повреждения (например, инфаркта миокарда или миокардита), приводят к патологическому ремоделированию желудочка с его дилатацией, изменению геометрии (ЛЖ становится более сферичным) и нарушению контрактильности. Хотя вначале симптомы сердечной недостаточности (СН) могут быть незаметными, с течением времени эти изменения усиливаются. Примерно половина больных ХСН имеют хроническую сердечную недостаточность со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ХСН-снФВ), при которой фракция выброса левого желудочка менее 40 %, в то время как меньшая часть имеет хроническую сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса (ХСН-сФВ) равной или более 50 % [32]. В прогрессировании СН участвуют два патофизиологических механизма.

Повреждения миокарда, такие как повторный инфаркт миокарда, могут быть одним из факторов, приводящих к гибели кардиомиоцитов. Однако ремоделирование сердца может происходить даже без явных повреждений миокарда. Еще одним фактором, который влияет на ремоделирование сердца, является системная реакция на снижение систолической функции левого желудочка. У пациентов наблюдается увеличение активности различных систем, таких как симпатоадреналовая система, ренин-ангиотензин-альдостероновая система, система эндотелина, вазопрессина и цитокинов. Эти нейрогуморальные факторы вызывают сужение периферических сосудов, задержку натрия и жидкости, а также увеличение нагрузки на левый желудочек. Они также оказывают токсическое воздействие на миокард, стимулируя процессы фиброза и апоптоза, что приводит к дальнейшему ремоделированию сердца и нарушению его функции.

Активация нейрогуморальных систем оказывает неблагоприятное влияние на органы, такие как кровеносные сосуды, почки, мышцы, костный мозг, легкие и печень, помимо миокардиального повреждения. Это формирует патофизиологический «порочный» круг, который приводит к различным клиническим проявлениям ХСН [1; 3; 20]. Выраженность нейрогуморального ответа регулируется не только факторами повреждения, но и генетическими детерминантами. Авторы проанализировали современные исследования, позволяющие идентифицировать основные полиморфизмы, определяющие нейрогуморальный каскад и фенотипические проявления ХСН.

 

Результаты и обсуждение.

Авторами статьи проанализированы исследования ключевых генов, регулирующих функцию ССЗ и их роль в формировании ХСН.

  1. Ген ангиотензинпревращающего фермента

ACE – ген ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) расположен в 17-й хромосоме (17q23). Известен полиморфизм гена АСЕ типа I/D (insertion/deletion) в 16-м интроне (rs4646994). Установлено, что концентрация АПФ в крови зависит от полиморфного варианта АСЕ: у лиц-носителей генотипа II отмечается самый низкий уровень фермента, а у лиц-носителей генотипа DD содержание АПФ максимально. Авторы другого исследования отмечают, что частота встречаемости аллеля D высока только у пациентов с тяжелыми формами ХСН [23]. Однако, метаанализ 145 исследований с участием 49 959 испытуемых, посвященных изучению полиморфизма генов, кодирующих белки РААС, показал, что гомозиготный вариант DD является фактором риска ССЗ [30; 36]. Согласно этому анализу, у пациентов с генотипом DD АСЕ риск развития ХСН был повышен на 45 % [2; 36].

  1. Гены ангиотензиногена

С уровнем ангиотензиногена (АТГ) в крови ассоциированы полиморфные варианты T174M (rs4762) и M235T (rs699) гена ангиотензиногена (AGT). Наличие T аллеля в 235 положении AGT может быть ассоциировано с развитием артериальной гипертензии, так как приводит к повышенной экспрессии ангиотензиногена, и, как следствие, существенному повышению содержания ангиотензина 2 – эффекторного петида РААС, обладающего вазоконстрикторным действием, повышающего ОПСС и вызывающего быстрое повышение АД [17; 21]. Уровень активности ангиотензиногена (АТГ), белка, играющего важную роль в ренин-ангиотензиновой системе (РААС), может быть определен с использованием полиморфизмов AGT, которые также могут служить генетическими маркерами для атеросклероза, гипертонической болезни и ишемической болезни сердца (ИБС) [33]. Ген АТГ имеет несколько полиморфных состояний, но наиболее значимыми являются полиморфные варианты М235Т (rs699) и Т174М (rs4762), которые связаны с уровнем активности АТГ в плазме крови, содержанием ангиотензина II и соответственно с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний [24; 26; 37; 42; 44]. Аллель T174М гена АТГ гораздо чаще встречается у пациентов с ИБС [26; 44]. При изучении М235Т полиморфизма выявлено, что вариант 235Т является независимым фактором риска развития ишемической болезни сердца, в том числе инфаркта миокарда, так как в целом, увеличение риска развития эссенциальной гипертензии наблюдалось при T–аллеле [24]. Кроме того, было обнаружено, что наличие одного или двух Т аллелей приводило к существенному повышению уровня АТГ в плазме крови, что вело к увеличению содержания ангиотензина II. Опираясь на эти сведения, многие авторы объясняют ассоциацию данного полиморфизма с артериальной гипертензией [37]. Рецептор к ангиотензину II первого типа играет ключевую роль в осуществлении нейрогуморальных реакций РААС. При рассмотрении полиморфизма A1166C гена (rs5186) рецептора ангиотензина II 1 типа была выявлена трансверсия A → C в положении нуклеотида 1166 в 3'-нетранслируемой области гена рецептора ангиотензина II типа. Полученные результаты могут свидетельствовать о том, что данная генетическая вариация ассоциирована с гипертонической болезнью, гипертрофией левого желудочка, ишемической болезнью сердца и прогрессированием диабетической нефропатии [18].

  1. Ген рецептора 1 типа к ангиотензину II (АGТR1).

Также относится к маркерам оценки риска развития артериальной гипертензии ген рецептора 1 типа к ангиотензину II (АGТR1), который локализован на длинном плече 3-й хромосомы. Среди однонуклеотидных полиморфизмов гена AGTR1 изучен полиморфизм А1166С, который может приводить не только к изменению регуляции сосудистого тонуса, но и к пролиферации элементов сосудистой стенки [10; 18; 31; 22; 40].

  1. Ген рецептора ангиотензина II 2 типа (AGTR2)

Ген рецептора ангиотензина II 2 типа (AGTR2), который является элементом РААС, играет важную роль в регуляции кровообращения и сосудистого тонуса. Он также имеет широкий спектр функций, начиная от участия в регуляции апоптоза до вазодилатации и активации механизмов, способствующих увеличению продукции оксида азота. В гене альдостеронсинтазы описано несколько полиморфных вариантов, однако наиболее изученным считается однонуклеотидный полиморфизм G1675A [35]. Этот полиморфизм связан с частым развитием диастолической ХСН.

  1. Ген альдостеронсинтазы

Ген CYP11B2 кодирует альдостеронсинтазу (АС) – митохондриальный фермент синтеза 18-гидроксилазы, которая присоединяет гидроксильную группу (ОН) к С18 остатку. CYP11B2 катализирует последнюю стадию синтеза альдостеронсинтазы. Полиморфизм 344 C/T гена CYP11B2 обуславливает повышение уровня АС и, следовательно, повышение уровня альдостерона в крови, что вызывает усиленную реабсорбцию Na+ в почечных канальцах. Это, в свою очередь, приводит к увеличению объема циркулирующей крови и повышению системного артериального давления. В результате может развиться артериальная гипертензия (АГ) и сердечная недостаточность (ХСН) [15].

  1. Ген ADD1

Полиморфизм G460W гена α-аддуцина (ADD1) может рассматриваться в качестве гена предрасположенности к гипертонической болезни. Аддуцин является гетеродимерным белком цитоскелета клеточных мембран и играет важную роль в формировании комплексов спектрин-актин. Он также является субстратом для протеинкиназ С и А. Одиночный полиморфизм, который вызывает замену аминокислоты глицина на триптофан в 460-м кодоне молекулы полипептида, приводит к изменению активности Na+/K+-ATФазы и усилению реабсорбции натрия через мембрану канальцев почек [19; 21].

  1. Ген GNB3

Гуанин-нуклеотидсвязывающий белок бета-3 (GNB3) опосредует передачу сигналов внутрь клеток, контролируя тонус сосудов и клеточную пролиферацию. Полиморфный вариант С825Т гена GNB3 обуславливает нарушение передачи сигналов внутрь клеток, что приводит в результате к сужению сосудов и существенно повышает риск артериальной гипертензии. Носительство аллеля T полиморфного маркера C825T гена GNB3 также ассоциировано с повышенной массой тела, которая также является фактором риска ССЗ [28].

  1. Ген β2 -адренорецептора

Главным звеном нейрогуморальной регуляции хроноинотропных возможностей миокарда служат β-адренорецепторы, которые локализуются на мембранах кардиомиоцитов. Ген ADRB1 кодирует белок, состоящий из 477 аминокислот. У пациентов с СН полиморфизм гена ADRB1 с заменой аминокислоты в позиции 49 ассоциирован с выживаемостью. По некоторым данным, генетический полиморфизм β1-адренорецепторов поможет определить ответ на β-адреноблокаторы у пациентов с ХСН [8].

Интерес вызывает полиморфизм генов, оказывающих влияние на семейство β-адренорецепторов, включая ген β2-адренорецептора (ADRB2), расположенный в области 5q31–q32 хромосомы 5. Имеются сведения о том, что пять полиморфизмов данного гена (Gly16Arg, Gln27Glu, Val134Met, Thr164Ile, Ser220Cys) могут быть связаны с функциональными свойствами β-адренорецепторов.

Наиболее широко изучены полиморфизмы Gly16Arg – замена нуклеотида аденина на гуанин, приводящая к замене аминокислоты аргинина на глицин в белке (rs1042713), и Gln27Glu – замена нуклеотида цитозина на гуанин, приводящая к замене аминокислоты глутамина на глутаминовую кислоту в белке (rs1042714) [29].

Связь между генотипом Gln27Glu и повышением систолического артериального давления у европейской популяции была выявлена S.M. Wallerstedt и его коллегами [41]. Они отметили, что возможным механизмом этой связи может быть быстрая десенситизация ADRB2 и сниженный вазодилататорный ответ на катехоламины у гомозигот Gln27Glu. Подобные результаты представлены и другими авторами [27; 39]. А. Busiahn и его соавторы обнаружили, что полиморфизмы данного гена (Arg16Gly, Gln27Glu) связаны не только с уровнем артериального давления, но и с размерами сердца у здоровых близнецов.

В ходе исследования, которое продолжалось 3 года и включало 597 пациентов, перенесших инфаркт миокарда, P. Jaillon и T. Slimon пришли к выводу, что гомозиготные носители аллелей Arg16 и Gln27 гена ADRB2 имели смертность, превышающую среднюю, в 5,4 раза. В то же время, у гетерозиготных и гомозиготных носителей Gly16 и Glu27 смертность была значительно ниже [4].

9. Ген эндотелиальной синтазы оксида азота

Отдельную ценность для изучения у больных сердечно-сосудистой патологией представляет ген эндотелиальной синтазы оксида азота NOS3. Изменение продукции оксида азота связано с эндотелиальной дисфункцией, что определяет развитие атеросклеротического повреждения сосудов. NOS3 находится в хромосоме 7 (q35-36), состоит из 26 экзонов и является одним из генов-кандидатов, определяющих развитие сердечно-сосудистых заболеваний. Так, продемонстрировано увеличение частоты встречаемости генотипа 4а/4b NOS3 у пациентов с ХСН с низкой ФВ по сравнению с больными ХСН с сохраненной ФВ [8].

10. Ген каспазы 8

Распределение частот встречаемости генотипов полиморфных локусов −652(6N)I/D и D302H гена каспазы 8 в группе больных и в контрольной группе соответствовало ожидаемому при равновесии Харди-Вайнберга. На основании анализа по распределению частот встречаемости генотипов гена каспазы 8 (−652(6N)I/D) у больных ХСН установлены достоверные (р<0,05) различия по сравнению с группой здоровых. Действительно, аллель del (54,0 % против 43,4; р<0,05) и генотип del/del (28,9 % против 19,1; р<0,05) у пациентов с ХСН преобладали над частотой встречаемости в контроле.

Таким образом, носительство аллеля del (ОШ = 1,53, 95 %ДИ = 1,142-2,050, p = 0,004) и генотипа del/del (ОШ = 2,33, 95 %ДИ = 1,293-4,215, p = 0,005) ассоциировалось с повышенным риском развития ХСН, а частоты вариабельности аллеля ins (ОШ = 0,65, 95 %ДИ = 0,488-0,875, p = 0,004) и генотипа ins/ins (ОШ = 0,43, 95 %ДИ = 0,237- 0,774, p = 0,005) проявили себя как протективные факторы [13].

  1. Ген ZBTB17 – специфический маркер ХСН с сохраненной ФВ

ХСН сохраненной фракцией выброса левого желудочка (сФВ ЛЖ) характеризуется неблагоприятным прогнозом. Один из маркеров течения ХСН – ген ZBTB17, участвующий в защите кардиомиоцитов от апоптоза. Определение предикторов исхода ХСН с сФВ ЛЖ у пациентов с генотипами гена ZBTB17 представляется актуальным.

Сравнение пациентов, достигших ККТ и БП выявило маркеры неблагоприятного исхода: для пациентов СС-генотипа – большее значение креатинина 100 ± 24,5 и 82,4 ± 7,1 мкмоль/л (p = 0,034); СТ-генотипа — больший уровень систолического артериального давления в легочной артерии (САД в ЛА) (41,6 ± 14,5 и 23,3 ± 4,99 мм.рт.ст, р = 0,039); ТТ-генотипа – гипопротеинемия (19,1 ± 2,4 и 68,4 ± 6,12, р = 0,002) и гипергликемия (9,50 ± 1,78 и 5,24 ± 0,591 ммоль/л, р = 0,003) [5].

  1. Генетические полиморфизмы ИЛ-4

В следующем исследовании было зарегистрировано сорок три пациента с ХСН. Определяли частоту аллелей и генотипов 3 одиночных нуклеотидных полиморфизмов в гене IL-4. Частота аллеля IL-4 -590 / T в группе пациентов была значительно выше, чем в контрольной группе (p <0,0001). Наиболее частыми генотипами у пациентов с ХСН были IL-4 (-590) CC (p <0,0001), IL-4 (-33) CC (p = 0,021) и IL-4 (-33) TT (p <0,0001). Частота следующих генотипов была значительно ниже у пациентов по сравнению с контролем: IL-4 (-1098) TG (p = 0,035), IL-4 (-590) TC (p <0,0001) и IL-4 (-33) TC (p <0,0001). Наиболее частыми гаплотипами IL-4 в группе пациентов, которые были значительно выше, чем в контрольной группе, были TCC (p <0,0001), TCT (p = 0,0242) и GCT (p = 0,0108) гаплотипов. Напротив, частоты следующих гаплотипов в группе пациентов были значительно ниже, чем в группе контроля: GCC (p = 0,032), TTT (p = 0,0268) и TTC (p = 0,0399). Итак, из этого исследования следует, что определенные аллели, генотипы и гаплотипы в гене IL-4 были у пациентов с ХСН, которые, в свою очередь, могут быть предикторами развития ХСН [11].

  1. Гены, регулирующие ИЛ-10 и ТФР-β1

Поскольку цитокины, в том числе интерлейкин-10 (ИЛ-10) и трансформирующий фактор роста бета-1 (ТФР-β1), по-видимому, вносят вклад в патогенез хронической сердечной недостаточности (ХСН), это исследование также было проведено для оценки ассоциации определенных однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) этих генов в исследовании случай-контроль.

Было обнаружено, что генотип TGF-β1 CC в кодоне 10 положительно связан с ХСН (P = 0,011). Кроме того, частота гаплотипа IL-10 (-1082, -819, -592) ATA и TGF-β1 (кодон 10, кодон 25) TG-гаплотипа была достоверно ниже в группе больных (P = 0,004 и P = 0,040 соответственно), тогда как TGF-β1 (кодон 10, кодон 25) гаплотипа CG был представлен у пациентов с ХСН (P = 0,007).

Полиморфизм генов цитокинов может влиять на уязвимость к ХСН. Определенные генотипы и гаплотипы в генах IL-10 и TGF-β1 могут сделать людей более восприимчивыми к манифестации ХСН [16; 34].

  1. Ген MADD

Существует связь между низким уровнем фракции выброса сердца и полиморфным вариантом MADD (rs2290149) при развитии ХСН. Белок саркомера, который закодирован геном MADD, взаимодействует с рецептором TNF-α и подавляет его воздействие, включая воспаление, пролиферацию, апоптоз и гипертрофию миокарда [12]. Современные исследования изучают связь различных генетических маркеров с параметрами структуры миокарда и размерами камер сердца. Недавние исследования показали, что существует связь между генетическими вариантами полиморфных локусов в генах NTN1, MYH10, COX10 и MYOCD и размерами левого предсердия [25].

Развитие дилатационного морфологического изменения связано с множеством генетических детерминант структурных белков миокарда, включая геном RBM20. Ген RBM20 является регулятором сплайсинга, преимущественно в сердце и скелетных мышцах. Изучение показало, что полиморфизм (rs35141404) гена RBM20 связан с увеличением левого предсердия у пациентов с СНнФВ.

Установлено, что полиморфизм (rs35141404) гена RBM20 ассоциирован со степенью выраженности увеличения левого предсердия у пациентов с СНнФВ [6].

  1. Ген PTX3

Генотипы и аллели полиморфных вариантов (rs2305619) и (rs3816527) гена PTX3 не отличаются в распределении у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией в возрасте ≥18 лет по сравнению с группой контроля без сердечно-сосудистых заболеваний, как показывает генетический анализ, проведенный в 2021 году.

Выявлена повышенная частота аллеля G и наблюдалось преобладание генотипа GG полиморфного варианта (rs2305619) гена PTX3 у пациентов старше 18 лет с диагнозами ГКМП и ХСН, у которых ФВ ЛЖ составляла менее 49 %. Это отличало их от пациентов с сохраненной ФВ ЛЖ (≥50 %) [7].

Дополнительные «кандидаты-предикторы» ХСН

Анализ полиморфизма генов липидного обмена, а именно: ген липопротеинлипазы – HindIII; полиморфизма аполипопротеина Е – HhaI; белка-переносчика эфиров холестерина – TaqIB и ангиотензинпревращающего фермента – полиморфизм I/D у больных с ИБС, – позволил рассматривать эти гены как маркеры высокого риска ХСН, способные сформировать фенотип ХСН в отдаленном будущем [14].

Найдено более 30 индуцибельных генов, побуждаемых стимулами к гипертрофии миокарда, среди них: гены натрийуретического пептида, инсулиноподобного фактора роста-1, белков саркомеров и др. Напротив, экспрессия около 10 генов блокируется стимулами к гипертрофии, а именно: гены ряда белков кальциевых каналов, рецепторов ангиотензина II, эндотелин I, фосфоламбана, кардиотрофина‑1 и др., связанных с G‑протеином [14]. Учитывая многообразие этиологических воздействий, допустимо предположить, что специфическая терапия, предложенная только для одной из форм ХСН, не будет эффективна для других форм ХСН, мало отличающихся паттерном клинических симптомов, но с различной этиологией и патогенезом.

В ходе статистического анализа был выявлен ряд полиморфных генов: MTHFR (677C>T) (rs1801133), MTRR (66A>G), AGT (700 T>C), FTO (A>T) (rs939609), – встречающихся значительно чаще, чем в группе сравнения, и поэтому они могут быть использованы как маркеры заболевания. Значимость выявленных генов в развитии ХСН можно оценить, учитывая их роль в патогенезе повреждения миокарда. Так, продукт гена MTHFR метилентетрагидрофолатредуктаза непосредственно участвует в превращении гомоцистеина в метионин. При высоком уровне гомоцистеина увеличивается риск раннего развития заболеваний сердечно-сосудистой системы. У гомозигот MTHFR (rs1801133) отмечается термолабильность мутантного гена и снижение активности метилентетрагидрофолатредуктазы до 35 % от среднего значения. Выявленные маркерные мутации в гене MTRR определяют риск развития гипергомоцистеинемии и ассоциированных с ней ССЗ. Маркерные точечные мутации в гене MTRR определяют риск развития гипергомоцистеинемии и связанных с ней заболеваний сердечно-сосудистого континуума. Сочетание в одном геноме полиморфизмов генов MTHFR, MTRR, AGT увеличивает риск инсультов [43]. Сверхэкспрессия гена FTO в эксперименте снижала апоптоз клеток миокарда, а нокдаун этого гена, напротив, увеличивал повреждение миокарда [38]. У пациентов с ХСН, в отличие от контрольной группы, выявлено статистически значимое увеличение количества маркерных полиморфизмов генов, связанных с развитием гиперкоагуляции: F13 (rs5985), ITGB3 (rs5918), PAI-1 (rs1799889), MTHFR (rs1801133), MTRR (rs1801394); нарушением липидного и углеводного обмена: FTO (rs9939609), PON1 (rs662), ADRB2 (C>G); нарушением метаболизма: СYP3A5(G>A), СYP3A5(G>A), CYP11B2 (344C>T); При анализе результатов, полученных у больных с ХСН с различной фракцией выброса, статистически значимые различия частот получены для следующих полиморфизмов генов: MTHFR (677C>T) (rs1801133), MTRR (66A>G), AGT (700 T>C) (rs699), FTO (A>T) (rs939609) [38].

Заключение

Генетические исследования позволили выявить достоверные предикторы ремоделирования сердца с развитием ХСН: полиморфизмы ACE типа I/D (rs4646994), полиморфные варианты AGT T174M (rs4762) и M235T (rs699), AGTR1 A1166C, AGTR2 G1675A, CYP11B2 344 C/T, ADD1 G460W, GNB3 С825Т, ADRB2 Gly16Arg (rs1042713) Gln27Glu (rs1042714) Val134Met Thr164Ile Ser220Cys, NOS3 4а/4b, гена каспазы 8 652(6N)I/D и D302H, ZBTB17 с генотипами CC CT и TT, IL-4 с генотипами CC и TT, TGF-β1 с генотипами CC и CG, MADD (rs2290149), RBM20 (rs35141404), PTX3 (rs2305619). Исследования полиморфизмов геноз, регулирующих функцию ССС, позволяют прогнозировать и фенотип ХСН: СНнФВ чаще ассоциирована с генетичесими полиморфизмами NOS3 генотипов 4a/4b, RBM20 (rs35141404), PTX3 (rs2305619); СНсФВ с ZBTB17 с генотипами CC, CT и TT.

Резюмируя полученные данные, следует отметить, что генетические маркеры ХСН задолго до ее развития могут помочь в прогнозировании фенотипических вариантов ХСН и ремоделирования сердца. Изучение молекулярно-генетических механизмов развития ХСН, определение роли генетических маркеров для оценки риска развития ХСН является актуальной научно-практической задачей. Генные детерминанты, указывая на вероятный прогноз риска возникновения, тяжести, характера течения ХСН у больных ИБС, позволяют выделить группы повышенного риска развития ХСН и определить эффективную профилактику и лечение с учетом генотипа пациента, что, в конечном итоге, призвано способствовать улучшению качества жизни и выживаемости пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

Ряд генов, полиморфизм которых влияет на формирование и возникновение отдельно острых ССС (инфаркт миокарда, инсульт) или АГ, параллельно может оказать влияние на формирование ХСН, в том числе СНсФВ. Следовательно, формирование какого-либо полиморфизма таких генов нельзя расценивать, как фактор риска развития только формирования острых сердечно-сосудистых событий, но и необходимо учитывать, что у такого пациента есть предрасположенность к формированию ХСН.

Так же в рамках индивидуального подхода к пациенту важно оценить все клинико-анамнестические данные, в том числе рассчитывать ИМТ, производить сбор информации о перенесенных ранее ССС, СД, производить лабораторную оценку нарушения липидного и углеводного обменов, контролировать динамику по уровню фракции выброса левого желудочка, что так же поможет в ведении пациента.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1. Агеев, Ф.Т. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации – данные Эпоха-ХСН / Ф.Т. Агеев, Ю.Н. Беленков, И.В. Фомин и др. // Журнал Сердечная Недостаточность. – 2006. – № 7(1). – С. 112-115.
  2. Акопян, А.А. Обзор полиморфизма генов, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями / А.А. Акопян, И.Д. Стражеско, О.Н. Ткачева, и др. // Российский журнал гериатрической медицины. – 2020. – № (4). – С. 333-338.
  3. Беленков, Ю.Н. Первые результаты Российского эпидемиологического исследования по ХСН / Ю.Н Беленков, И.В Фомин, В.Ю. Мареев и др. // Журнал Сердечная Недостаточность. – 2003. – № 4 (1). – С. 26-30.
  4. Булашова, О.В. Роль генетических факторов в формировании хронической сердечной недостаточности / О.В. Булашова, Е.В. Хазова, В.Н. Ослопов // Казанский медицинский журнал. – 2013. – №3. – C. 362-366.
  5. Валиахметов, Р.В. Предикторы неблагоприятного прогноза у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса левого желудочка: генетические аспекты / Р.В. Валиахметов, А.Р. Мурзакова, Е.В. Хазова и др. // Российский кардиологический журнал. – 2022. – Т. 27, № S7. – С. 18.
  6. Вахрушев, Ю.А. Варианты гена RBM20, ассоциированные с дилатацией левого предсердия у пациентов с постинфарктным кардиосклерозом и сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса / Ю.А. Вахрушев, А.А. Куулар, В.К Лебедева, и др. // Рос. кардиол. журнал. – 2021. – № 26 (10). – С. 4707.
  7. Головенкин, С.Е. Влияние генетических особенностей пациентов на сократительную способность миокарда после перенесенного острого инфаркта миокарда / С.Е. Головенкин, С.Ю. Никулина, М.Г. Бубнова, и др. // Российский кардиологический журнал. – 2022. – № 27 (10). – С. 5126.
  8. Зимина, Ю.Д. Современные генетические маркеры хронической сердечной недостаточности / Ю.Д. Зимина, А.М. Горбунова, А.А. Толмачева, и др. // Атеросклероз. – 2023. – № 19 (2). – С. 140-144.
  9. Клинические рекомендации Минздрава РФ: Хроническая сердечная недостаточность. – 2020. – Режим доступа: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2020-4083 (дата обращения: 27.10.2023).
  10. Комзин, К.В. Полиморфизмы генов, вовлеченных в регуляцию артериального давления у различных этнических групп жителей Крайнего Севера Якутии, страдающих артериальной гипертензией / К.В. Комзин // Вестник Северо-Восточного федерального университета им. М. К. Аммосова. Серия: Медицинские науки. – 2019. – №4 (17). – С. 5-12.
  11. Ложкина, Н.Г. Генетические предикторы развития хронической сердечной недостаточности как осложнения инфаркта миокарда / Н.Г. Ложкина, В.А. Козик, Е.А. Найдена, и др. // Современные проблемы науки и образования. – 2018. – № 4. – Режим доступа: https://science-education.ru/ru/article/view?id = 27808 (дата обращения: 29.10.2023).
  12. Лясникова, Е.А. Генетические детерминанты, ассоциированные с развитием и прогнозом постинфарктного ремоделирования и хронической сердечной недостаточности / Е.А. Лясникова, А.М. Улитин, В.М. Тишкова // Трансляц. Медицина. – 2018. – № 5 (1). – С. 15-24.
  13. Маянская, С.Д. Оценка влияния генетических факторов апоптоза в развитии хронической сердечной недостаточности ишемической этиологии / С.Д. Маянская, Е.Н. Березикова, С.Н. Шилов, и др. // ПМ. – 2013. – № 3 (71). – С. 41-44.
  14. Мелентьев, И.А. Полиморфизм гена АПФ: аспекты клиники и психо-генетики личностно-поведенческих факторов риска ИБС / И.А. Мелентьев, А.А. Вершинин, Е.А. Колесникова, и др. // Вестник РГМУ. – 2006. – № 53 (6). – С. 7-13.
  15. Милославский, Д.К. Альдостеронсинтаза, полиморфизм гена CYP11B2 при артериальной гипертензии и ассоциированных с нею кардиоваскулярных заболеваниях / Д.К. Милославский, С.Н. Коваль, И.А. Снегурская, В.В. Божко, Е.Н. Щенявскаяи др. // АГ. – 2017. – № 4 (54). – С. 18-28.
  16. Моисеев, В.С. Сердечная недостаточность и достижения генетики / В.С. Моисеев // Сердечная недостаточность. – 2000. – № 4. – С. 121-130.
  17. Муженя, Д.В. Ассоциация Met235Thr полиморфизма гена ангиотензиногена (AGT) и A1166C аллели гена рецептора i типа ангиотензиногена-2 (AGT2R1) с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) у жителей Республики Адыгея / Д.В. Муженя, Т.М Ашканова, К.Б. Калакуток, и др. // Вестник Адыгейского государственного университета. – 2010. – № 3. – С. 85-94.
  18. Павлова, О.С. Типы ремоделирования левого желудочка и полиморфизм генов рецепторов ангиотензина II у пациентов с артериальной гипертензией / О.С. Павлова, Н.В. Затолока, И.Ю. Коробко, и др. // Военная медицина. – 2020. – С. 89-97.
  19. Сизова, О.В. Ассоциация полиморфизмов генов альдостеронсинтазы, аддуцина, β3 субъединицы G-белка и β1-адренорецептора с хронической артериальной гипертензией у беременных / О.В. Сизова, О.В. Радьков, Е.К. Парамонова, и др. // ВНМТ. – 2018. – № 4. – С. 30-36.
  20. Фомин, И.В. Эпидемиология хронической сердечной недостаточности в Российской Федерации / И.В. Фомин // М.: ГЭОТАР-Медиа. – 2010. – С. 7-77.
  21. Чазова, Д.А. Роль генетических маркеров в патогенезе артериальной гипертензии / Д.А. Чазова, Л.В. Сивакова // Материалы XIII Международной студенческой научной конференции «Студенческий научный форум». – 2021. – № 1. – С. 62.
  22. Abdul-Hasan, M.T. Association amongst human A1166C polymorphism of the angiotensin II type 1 receptor gene with coronary artery disease in the Iraqi population / M.T Abdul-Hasan, A.M Omara, D.A.F. Al-Koofee // J Diabetes Metab Disord 21. – 2022. – No. 21 (1). – Pp. 727-733.
  23. Benetos, A. Influence of angiotensin-converting enzyme and angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms on aortic stiffness in normotensive and hypertensive patients / A. Benetos, S Gautier, S. Ricard et al. // Circulation. – 1996. – No 94. – Pp. 698-703.
  24. Fajar, J.K. The genes polymorphism of angiotensinogen (AGT) M235 T and AGT T174 M in patients with essential hypertension: A meta-analysis / J.K. Fajar, B.S. Pikir, E.P. Sidarta, P.N.B. Saka, R.R. Akbar, F. Tamara, E.D. Mayasari, A. Gunawan, T. Heriansyah // Gene Reports. – 2019. – Vol. 16. Available at: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2452014419300639#preview-section-abstract (reference date: 29.10.2023).
  25. Gerull, B. Mutations of TTN, encoding the giant muscle filament titin, cause familial dilated cardiomyopathy / B. Gerull, M. Gramlich, J. Atherton, M. McNabb, K. Trombitás, S. Sasse-Klaassen, J.G. Seidman, C. Seidman, H. Granzier, S. Labeit, M. Frenneaux, L. Thierfelder // Nat. Genet. – 2002. – No 30 (2). – Pp. 201-204.
  26. Gorący, I. The Genetic Variants in the Renin-Angiotensin System and the Risk of Heart Failure in Polish Patients / I. Gorący, A. Gorący, M. Kaczmarczyk, J. Rosik, K. Lewandowska, A. Ciechanowicz // Genes (Basel). – 2022. – No. 13 (7). – Pp. 1257.
  27. Heckbert, S.R. β2 – Adrenergic receptor polymorphisms and risk of incident cardiovascular events in the elderly / S.R. Heckbert, L.A. Hindorff, K.L. Edwards et al. // Circulation. – 2003. – Vol. 107. – Pp. 2021-2024.
  28. Hengstenberg, C. Association between a polymorphism in the G protein β3 subunit gene (GNB3) with arterial hypertension but not with myocardial infarction / C. Hengstenberg, H. Schunkert, B. Mayer, A. Döring, H. Löwel, H-W. Hense, M. Fischer, G.A.J Riegger, S.R. Holmer // Cardiovascular Research. – 2001. – V. 49. – Pp. 820-827.
  29. Jaillon, P. Genetic polymorphism of b2 -adrenergic receptor and mortality in ischemic heart disease / P. Jaillon, T. Simon // Therapie. – 2007. – Vol. 62. – Pp. 1-7.
  30. Kondo, H. Angiotensin I-Converting Enzyme Gene Polymorphism Enhances the Effect of Hypercholesterolemia on the Risk of Coronary Heart Disease in a General Japanese Population: The Hisayama Study / H. Kondo, T. Ninomiya, J. Hata et al. // J Atheroscler Thromb. – 2014. – No 22 (4). – Pp. 390-403.
  31. Kurland, L. Polymorphisms in the angiotensinogen and angiotensin II type 1 receptor gene are related to change in left ventricular mass during antihypertensive treatment: results from the Swedish Irbesartan Left Ventricular Hypertrophy Investigation versus Atenolol (SILVHIA) trial / L. Kurland, H. Melhus, J. Karlsson, T. Kahan, K. Malmqvist, P. Ohman, F. Nyström, A. Hägg, L. Lind // J Hypertens. – 2002. – No 20 (4). – Pp. 657-663.
  32. Lam, C.S. The middle child in heart failure: heart failure with mid-range ejection fraction (40-50 %) / C.S. Lam, S.D. Solomon // Eur J Heart Fail. – 2014. – No 16 (10). – Pp. 1049-55.
  33. Li, Y. Y. Myocardial Infarction and AGT p. Thr174Met Polymorphism: A Meta-Analysis of 7657 Subjects / Y.Y. Li, H. Wang, H. Wang, Y.Y. Zhang // Cardiovasc Ther. – 2021. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8112938/ (reference date: 29.10.2023).
  34. Mahmoudi, M.J. Interleukin-10 and Transforming Growth Factor Beta1 Gene Polymorphisms in Chronic Heart Failure / M.J. Mahmoudi, M. Hedayat, M. Taghvaei, S. Harsini, E. Nematipour, N. Rezaei, E. Farhadi, M. Mahmoudi, M. Sadr, N. Esfahanian, K. Nourijelyani, A.A. Amirzargar // Acta Biomed. – 2019. – No 90 (2). – Pp. 221-227.
  35. Palatini, P. Angiotensin II Type 1 Receptor Gene Polymorphism Predicts Development of Hypertension and Metabolic Syndrome / P. Palatini, G. Ceolotto, F. Dorigatti, L. Mos, M. Santonastaso, P. Bratti, I. Papparella, A.C. Pessina, A. Semplicini // American Journal of Hypertension. – 2009. – V. 22. – Pp. 208-214.
  36. Rohman, M. Angiotensin-converting enzyme (ACE) I/D and bradykinin B2 receptor T/C genes polymorphism in patients with ACE inhibitors-related cough / M. Rohman, J. Fajar, B. Kuncahyo, L. Yunita, E. Sidarta, P. Saka, T. Heriansyah, N. Widodo // Egypt J Med Hum Genet. – 2008. – No 19 (4). – Pp. 307-313.
  37. Sethi, A.A. Angiotensinogen polymorphisms and elevated blood pressure in the general population: the Copenhagen City Heart Study / A.A Sethi, B.G. Nordestgaard, B. Agerholm-Larsen et al. // Hypertension. – 2001. – No 37 (3). – Pp. 875-881.
  38. Shen, W. FTO overexpression inhibits apoptosis of hypoxia/reoxygenation-treated myocardial cells by regulating m6A modification of Mhrt / W. Shen, H. Li, H. Su, K. Chen, J. Yan // Mol. Cell Biochem. – 2021. – No. 476 (5). – Pp. 2171-2179.
  39. Snieder, H. Beta2 -adrenergic receptor gene and resting hemodynamics in European and African American youth / H. Snieder, Y. Dong, P. Barbeau et al. // J. Hypertens. – 2002. – Vol. 5. – Pp. 73-79.
  40. Sofronova, S.I. Association of the AGTR1 Gene A1166C (rs5186) Polymorphism with Essential Hypertension in the Indigenous Population of the Arctic / S.I. Sofronova, T.M Klimova, M.P. Kirillina, V.M. Nikolaev, I.V. Kononova, A.A. Kuzmina, A.N. Romanova // International Journal of Biomedicine. – 2021. – Vol. 11. – Pp. 361-366.
  41. Wallerstedt, S.M. Haplotype association analysis of the polymorphisms Argl6Gly and Gln27Glu of the adrenergic 2-receptor in a Swedish hypertensive population / S.M. Wallerstedt, A-L. Eriksson, C. Ohlsson et al. // J. Hum. Hypertens. – 2005. – Vol. 19. – Pp. 705-708.
  42. Wang, Q.S. Angiotensinogen polymorphisms and acquired atrial fibrillation in Chinese / Q.S. Wang, Y.G. Li, X.D. Chen, J.F. Yu, J. Wang, J. Sun, S.B. Lu, L. Jin, X.F. Wang // J Electrocardiol. – 2010. – No 43 (4). – Pp. 373-377.
  43. Wei, L.K. Polymorphisms of MTHFR, eNOS, ACE, AGT, ApoE, PON1, PDE4D, and Ischemic Stroke: Meta-Analysis / L.K. Wei, A. Au, S. Menon, L.R. Griffiths, C.W. Kooi, L. Irene, J. Zhao, C. Lee, A.M Alekseevna, M.R.A. Hassan, Z.A. Aziz // J. Stroke Cerebrovasc. Dis. – 2017. – V. 26. – No 11. – Pp. 2482-2493.
  44. Zhang, Q. The effect of polymorphisms (M235T and T174M) on the angiotensinogen gene (AGT) in coronary artery disease in the Eastern Asian population: A systematic review and meta-analysis / Q. Zhang, Q. Huang, X. Wang, Y. Wang, X. Hua // Medicine. – 2022. – No. 101 (34). – Pp. e29911.

 

REFERENCES

  1. Ageev, F.T. Rasprostranennost' hronicheskoj serdechnoj nedostatochnosti v Evropejskoj chasti Rossijskoj Federacii – dannye Epoha-HSN [Prevalence of chronic heart failure in the European part of the Russian Federation – data from Epokha-HSN] / F.T. Ageev, YU.N. Belenkov, I.V. Fomin et al. // Zhurnal Serdechnaya Nedostatochnost' [Journal of Heart Failure]. – 2006. – No 7(1). – Pp. 112 – 115. (In Russ.).
  2. Akopyan, A.A. Obzor polimorfizma genov, svyazannyh s serdechno-sosudistymi zabolevaniyami [A review of gene polymorphisms associated with cardiovascular disease] / A.A Akopyan, I.D. Strazhesko, O.N. Tkacheva, A.P. Esakova, YA.A. Orlova // Rossijskij zhurnal geriatricheskoj mediciny [Russian Journal of Geriatric Medicine]. – 2020. – No (4). – Pp. 333-338. (In Russ.).
  3. Belenkov, U.N. Pervye rezul'taty Rossijskogo epidemiologicheskogo issledovaniya po HSN [First results of the Russian epidemiologic study on CHF] / U.N Belenkov, I.V Fomin, V.U. Mareev et al. // Zhurnal Serdechnaya Nedostatochnost' [Journal of Heart Failure]. – 2003. – No 4 (1). – Pp. 26 – 30. (In Russ.).
  4. Bulashova, O.V. Rol' geneticheskih faktorov v formirovanii hronicheskoj serdechnoj nedostatochnosti [Role of genetic factors in the formation of chronic heart failure] / O.V. Bulashova, E.V. Hazova, V.N. Oslopov // Kazanskij medicinskij zhurnal [Kazan Medical Journal]. – 2013. – No 3. – Pp. 362-366. (In Russ.).
  5. Valiahmetov, R.V. Prediktory neblagopriyatnogo prognoza u pacientov s hronicheskoj serdechnoj nedostatochnost'yu s sohranennoj frakciej vybrosa levogo zheludochka: geneticheskie aspekty [Predictors of poor prognosis in patients with chronic heart failure with preserved left ventricular ejection fraction: genetic aspects] / R.V. Valiahmetov, A.R. Murzakova, E.V. Hazova et al. // Rossijskij kardiologicheskij zhurnal [Russian Journal of Cardiology]. – 2022. – T. 27, No S7. – Pp. 18. (In Russ.).
  6. Vahrushev, U.A. Varianty gena RBM20, associirovannye s dilataciej levogo predserdiya u pacientov s postinfarktnym kardiosklerozom i serdechnoj nedostatochnost'yu s nizkoj frakciej vybrosa [RBM20 gene variants associated with left atrial dilatation in patients with postinfarction cardiosclerosis and heart failure with low ejection fraction] / U.A. Vahrushev, A.A. Kuular, V.K Lebedeva, A.A. Kozyreva, A.A. Kostareva, M.U Sitnikova, E.A. Lyasnikova // Ros. kardiol. zhurnal [Russian Journal of Cardiology]. – 2021. – No 26 (10). – Pp. 4707. (In Russ.).
  7. Golovenkin, S.E. Vliyanie geneticheskih osobennostej pacientov na sokratitel'nuyu sposobnost' miokarda posle perenesennogo ostrogo infarkta miokarda [Influence of genetic characteristics of patients on myocardial contractility after acute myocardial infarction] / S.E. Golovenkin, S.YU. Nikulina, M.G. Bubnova, V.N. Maksimov // Rossijskij kardiologicheskij zhurnal [Russian Journal of Cardiology]. – 2022. – No 27 (10). – Pp. 5126. (In Russ.).
  8. Zimina, Y.D. Sovremennye geneticheskie markery hronicheskoj serdechnoj nedostatochnosti [Current genetic markers of chronic heart failure] / Y.D. Zimina, A.M. Gorbunova, A.A. Tolmacheva, A.S. Bazueva, O.N. Gerasimenko // Ateroskleroz [Atherosclerosis]. – 2023. – No 19 (2). – Pp. 140-144. (In Russ.).
  9. Klinicheskie rekomendacii Minzdrava RF: Hronicheskaya serdechnaya nedostatochnost' [Clinical Recommendations of the Ministry of Health of the Russian Federation: Chronic Heart Failure]. – 2020. URL: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2020-4083 (data obrashcheniya: 27.10.2023) [reference date: 27.10.2023]. (In Russ.).
  10. Komzin K.V. Polimorfizmy genov, vovlechennyh v regulyaciyu arterial'nogo davleniya u razlichnyh etnicheskih grupp zhitelej Krajnego Severa Yakutii, stradayushchih arterial'noj gipertenziej [Polymorphisms of genes involved in the regulation of blood pressure in different ethnic groups of residents of the Far North of Yakutia suffering from arterial hypertension] / K.V. Komzin // Vestnik Severo-Vostochnogo federal'nogo universiteta im. M. K. Ammosova. Seriya: Medicinskie nauki [Bulletin of M.K. Ammosov North-Eastern Federal University. Series: Medical Sciences]. – 2019. – No 4 (17). – Pp. 5-12. (In Russ.).
  11. Lozhkina, N.G. Geneticheskie prediktory razvitiya hronicheskoj serdechnoj nedostatochnosti kak oslozhneniya infarkta miokarda [Genetic predictors of chronic heart failure as a complication of myocardial infarction] / N.G. Lozhkina, V.A. Kozik, E.A. Najdena, M.H. Hasanova, E.A. Stafeeva, A.A. Tolmacheva, V.B. Barbarich, I.R. Mukaramov, A.D. Kuimov, V.N. Maksimov, M.I. Voevoda // Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya [Modern problems of science and education]. – 2018. – No 4. Available at: https://science-education.ru/ru/article/view?id = 27808 (data obrashcheniya: 29.10.2023). [reference date: 29.10.2023] (In Russ.).
  12. Lyasnikova, E.A. Geneticheskie determinanty, associirovannye s razvitiem i prognozom postinfarktnogo remodelirovaniya i hronicheskoj serdechnoj nedostatochnosti [Genetic determinants associated with the development and prognosis of postinfarction remodeling and chronic heart failure] / E.A. Lyasnikova, A.M. Ulitin, V.M. Tishkova // Translyac. Medicina [Translational Medicine]. – 2018. – No 5 (1). – Pp. 15-24. (In Russ.).
  13. Mayanskaya, S. D. Ocenka vliyaniya geneticheskih faktorov apoptoza v razvitii hronicheskoj serdechnoj nedostatochnosti ishemicheskoj etiologii [Assessment of the influence of genetic factors of apoptosis in the development of chronic heart failure of ischemic etiology] / S.D. Mayanskaya, E.N. Berezikova, S.N. SHilov, A.T. Teplyakov, A.A. Popova, L.A. Garaeva // PM. – 2013. – No 3 (71). – Pp. 41-44. (In Russ.).
  14. Melentev, I.A. Polimorfizm gena APF: aspekty kliniki i psiho-genetiki lichnostno-povedencheskih faktorov riska IBS [ACE gene polymorphism: aspects of clinic and psycho-genetics of personal-behavioral risk factors for CHD] / I.A. Melent'ev, A.A. Vershinin, E.A. Kolesnikova, L.T. Alihanova, A.S. Melent'ev, N.A. Malygina, I.V. Kostomarova, V.P. Zajcev // Vestnik RGMU [Bulletin of the Russian State Medical University]. – 2006. – No 53 (6). – Pp. 7-13. (In Russ.).
  15. Miloslavskij, D.K. Al'dosteronsintaza, polimorfizm gena CYP11B2 pri arterial'noj gipertenzii i associirovannyh s neyu kardiovaskulyarnyh zabolevaniyah [Aldosteron synthase, CYP11B2 gene polymorphism in arterial hypertension and associated cardiovascular diseases] / D.K. Miloslavskij, S.N. Koval', I.A. Snegurskaya, V.V. Bozhko, E.N. Shchenyavskaya // AG. – 2017. – No 4 (54). – Pp. 18-28. (In Russ.).
  16. Moiseev, V.S. Serdechnaya nedostatochnost' i dostizheniya genetiki [Heart failure and genetic advances] / V.S. Moiseev // Serdechnaya nedostatochnost' [Heart failure]. – 2000. – No 4. – Pp. 121-130. (In Russ.).
  17. Muzhenya, D.V. Associaciya Met235Thr polimorfizma gena angiotenzinogena (AGT) i A1166C alleli gena receptora i tipa angiotenzinogena-2 (AGT2R1) s serdechno-sosudistymi zabolevaniyami (SSZ) u zhitelej Respubliki Adygeya [Association of Met235Thr polymorphism of angiotensinogen gene (AGT) and A1166C allele of angiotensinogen type i receptor-2 gene (AGT2R1) with cardiovascular diseases (CVD) in residents of the Republic of Adygeya] / D.V. Muzhenya, T.M Ashkanova, K.B. Kalakutok, K.Z. Bzhecov, A.R. Tuguz, T.A. Ivanenko, E.H. Tlish, L.D. Aldonina // Vestnik Adygejskogo gosudarstvennogo universiteta [Bulletin of the Adygeya State University]. – 2010. – No 3. – Pp. 85-94. (In Russ.).
  18. Pavlova, O. S. Tipy remodelirovaniya levogo zheludochka i polimorfizm genov receptorov angiotenzina II u pacientov s arterial'noj gipertenziej [Types of left ventricular remodeling and angiotensin II receptor gene polymorphisms in patients with arterial hypertension] / O.S. Pavlova, N.V. Zatoloka, I.YU. Korobko, Livenceva M. M., Ogurcova S. E. // Voennaya medicina [Military medicine]. – 2020. – Pp. 89-97. (In Russ.).
  19. Sizova, O.V. Associaciya polimorfizmov genov al'dosteronsintazy, adducina, β3 sub"edinicy G-belka i β1-adrenoreceptora s hronicheskoj arterial'noj gipertenziej u beremennyh [Association of polymorphisms of aldosteron synthase, adducin, β3 subunit G-protein and β1-adrenoreceptor genes with chronic arterial hypertension in pregnant women] / O. V. Sizova, O. V. Rad'kov, E. K. Paramonova, L. N. Korichkina // VNMT. – 2018. – No 4. – Pp. 30-36. (In Russ.).
  20. Fomin, I.V. Epidemiologiya hronicheskoj serdechnoj nedostatochnosti v Rossijskoj Federacii [Epidemiology of chronic heart failure in the Russian Federation] / I.V. Fomin // M.: GEOTAR-Media. – 2010. – Pp. 7-77. (In Russ.).
  21. Chazova, D.A. Rol' geneticheskih markerov v patogeneze arterial'noj gipertenzii [Role of genetic markers in the pathogenesis of arterial hypertension] / D.A. CHazova, L.V. Sivakova // Materialy XIII Mezhdunarodnoj studencheskoj nauchnoj konferencii «Studencheskij nauchnyj forum» [Materials of XIII International Student Scientific Conference "Student Scientific Forum"]. – 2021. – No 1. – Pp. 62. (In Russ.).
  22. Abdul-Hasan, M.T. Association amongst human A1166C polymorphism of the angiotensin II type 1 receptor gene with coronary artery disease in the Iraqi population / M.T Abdul-Hasan, A.M Omara, D.A.F. Al-Koofee // J Diabetes Metab Disord 21. – 2022. – No. 21 (1). – Pp.727-733. (In English).
  23. Benetos, A. Influence of angiotensin-converting enzyme and angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms on aortic stiffness in normotensive and hypertensive patients / A. Benetos, S Gautier, S. Ricard et al. // Circulation. – 1996. – No 94. – Pp. 698-703. (In English).
  24. Fajar, J.K. The genes polymorphism of angiotensinogen (AGT) M235 T and AGT T174 M in patients with essential hypertension: A meta-analysis / J.K. Fajar, B.S. Pikir, E.P. Sidarta, P.N.B. Saka, R.R. Akbar, F. Tamara, E.D. Mayasari, A. Gunawan, T. Heriansyah // Gene Reports. – 2019. – Vol. 16. Available at: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2452014419300639#preview-section-abstract (reference date: 29.10.2023). (In English).
  25. Gerull, B. Mutations of TTN, encoding the giant muscle filament titin, cause familial dilated cardiomyopathy / B. Gerull, M. Gramlich, J. Atherton, M. McNabb, K. Trombitás, S. Sasse-Klaassen, J.G. Seidman, C. Seidman, H. Granzier, S. Labeit, M. Frenneaux, L. Thierfelder // Nat. Genet. – 2002. – No 30 (2). – Pp. 201-204. (In English).
  26. Gorący, I. The Genetic Variants in the Renin-Angiotensin System and the Risk of Heart Failure in Polish Patients / I. Gorący, A. Gorący, M. Kaczmarczyk, J. Rosik, K. Lewandowska, A. Ciechanowicz // Genes (Basel). – 2022. – No. 13 (7). – Pp. 1257. (In English).
  27. Heckbert, S.R. β2 – Adrenergic receptor polymorphisms and risk of incident cardiovascular events in the elderly / S.R. Heckbert, L.A. Hindorff, K.L. Edwards et al. // Circulation. — 2003. — Vol. 107. — Pp. 2021-2024. (In English).
  28. Hengstenberg, C. Association between a polymorphism in the G protein β3 subunit gene (GNB3) with arterial hypertension but not with myocardial infarction / C. Hengstenberg, H. Schunkert, B. Mayer, A. Döring, H. Löwel, H-W. Hense, M. Fischer, G.A.J Riegger, S.R. Holmer // Cardiovascular Research. – 2001. – V. 49. – Pp. 820-827.  (In English).
  29. Jaillon, P. Genetic polymorphism of b2 -adrenergic receptor and mortality in ischemic heart disease / P. Jaillon, T. Simon // Therapie. 2007. Vol. 62. Pp. 1-7. (In English).
  30. Kondo, H. Angiotensin I-Converting Enzyme Gene Polymorphism Enhances the Effect of Hypercholesterolemia on the Risk of Coronary Heart Disease in a General Japanese Population: The Hisayama Study / H. Kondo, T. Ninomiya, J. Hata et al. // J Atheroscler Thromb. – 2014. – No 22 (4). – Pp. 390-403. (In English).
  31. Kurland, L. Polymorphisms in the angiotensinogen and angiotensin II type 1 receptor gene are related to change in left ventricular mass during antihypertensive treatment: results from the Swedish Irbesartan Left Ventricular Hypertrophy Investigation versus Atenolol (SILVHIA) trial / L. Kurland, H. Melhus, J. Karlsson, T. Kahan, K. Malmqvist, P. Ohman, F. Nyström, A. Hägg, L. Lind // J Hypertens. – 2002. – No 20 (4). – Pp. 657-663 (In English).
  32. Lam, C.S. The middle child in heart failure: heart failure with mid-range ejection fraction (40-50 %) / C.S. Lam, S.D. Solomon // Eur J Heart Fail. – 2014. – No 16 (10). – Pp. 1049-55. (In English).
  33. Li, Y. Y. Myocardial Infarction and AGT p. Thr174Met Polymorphism: A Meta-Analysis of 7657 Subjects / Y.Y. Li, H. Wang, H. Wang, Y.Y. Zhang // Cardiovasc Ther. – 2021. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8112938/ (reference date: 29.10.2023). (In English).
  34. Mahmoudi, M.J. Interleukin-10 and Transforming Growth Factor Beta1 Gene Polymorphisms in Chronic Heart Failure / M.J. Mahmoudi, M. Hedayat, M. Taghvaei, S. Harsini, E. Nematipour, N. Rezaei, E. Farhadi, M. Mahmoudi, M. Sadr, N. Esfahanian, K. Nourijelyani, A.A. Amirzargar // Acta Biomed. – 2019. – No 90 (2). – Pp. 221-227. (In English).
  35. Palatini, P. Angiotensin II Type 1 Receptor Gene Polymorphism Predicts Development of Hypertension and Metabolic Syndrome / P. Palatini, G. Ceolotto, F. Dorigatti, L. Mos, M. Santonastaso, P. Bratti, I. Papparella, A.C. Pessina, A. Semplicini // American Journal of Hypertension. – 2009. – V. 22. – Pp. 208-214. (In English).
  36. Rohman, M. Angiotensin-converting enzyme (ACE) I/D and bradykinin B2 receptor T/C genes polymorphism in patients with ACE inhibitors-related cough / M. Rohman, J. Fajar, B. Kuncahyo, L. Yunita, E. Sidarta, P. Saka, T. Heriansyah, N. Widodo // Egypt J Med Hum Genet. – 2008. – No 19 (4). – Pp. 307-313. (In English).
  37. Sethi, A.A. Angiotensinogen polymorphisms and elevated blood pressure in the general population: the Copenhagen City Heart Study / A.A Sethi, B.G. Nordestgaard, B. Agerholm-Larsen et al. // Hypertension. – 2001. – No 37 (3). – Pp. 875-881. (In English).
  38. Shen, W. FTO overexpression inhibits apoptosis of hypoxia/reoxygenation-treated myocardial cells by regulating m6A modification of Mhrt / W. Shen, H. Li, H. Su, K. Chen, J. Yan // Mol. Cell Biochem. – 2021. – No. 476 (5). – Pp. 2171-2179. (In English).
  39. Snieder, H. Beta2 -adrenergic receptor gene and resting hemodynamics in European and African American youth / H. Snieder, Y. Dong, P. Barbeau et al. // J. Hypertens. 2002. Vol. 5. Pp. 73-79. (In English).
  40. Sofronova, S.I. Association of the AGTR1 Gene A1166C (rs5186) Polymorphism with Essential Hypertension in the Indigenous Population of the Arctic / S.I. Sofronova, T.M Klimova, M.P. Kirillina, V.M. Nikolaev, I.V. Kononova, A.A. Kuzmina, A.N. Romanova // International Journal of Biomedicine. – 2021. – Vol. 11. – Pp. 361-366. (In English).
  41. Wallerstedt, S.M. Haplotype association analysis of the polymorphisms Argl6Gly and Gln27Glu of the adrenergic 2-receptor in a Swedish hypertensive population / S.M. Wallerstedt, A-L. Eriksson, C. Ohlsson et al. // J. Hum. Hypertens. 2005. Vol. 19. Pp. 705-708. (In English).
  42. Wang, Q.S. Angiotensinogen polymorphisms and acquired atrial fibrillation in Chinese / Q.S. Wang, Y.G. Li, X.D. Chen, J.F. Yu, J. Wang, J. Sun, S.B. Lu, L. Jin, X.F. Wang // J Electrocardiol. – 2010. – No 43 (4). – Pp. 373-377. (In English).
  43. Wei, L.K. Polymorphisms of MTHFR, eNOS, ACE, AGT, ApoE, PON1, PDE4D, and Ischemic Stroke: Meta-Analysis / L.K. Wei, A. Au, S. Menon, L.R. Griffiths, C.W. Kooi, L. Irene, J. Zhao, C. Lee, A.M Alekseevna, M.R.A. Hassan, Z.A. Aziz // J. Stroke Cerebrovasc. Dis. – 2017. – V. 26. – No 11. – Pp. 2482-2493. (In English).
  44. Zhang, Q. The effect of polymorphisms (M235T and T174M) on the angiotensinogen gene (AGT) in coronary artery disease in the Eastern Asian population: A systematic review and meta-analysis / Q. Zhang, Q. Huang, X. Wang, Y. Wang, X. Hua // Medicine. – 2022. – No. 101 (34). – Pp. e29911. (In English).

 

Материал поступил в редакцию 30.10.23

 

 

GENETIC PREDICTORS OF CHRONIC HEART FAILURE DEVELOPMENT

 

A.E. Bortnik, 4th year Student of the Faculty of Medicine and Preventive Medicine

Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Professional Education

"Ural State Medical University", Ministry of Health of the Russian Federation.

(620028, Russia, Ekaterinburg, St. Repina, 3)

Email: e.m.vishneva@mail.ru

 

N.S. Vesnina, Neurologist

State Autonomous Institution of Medical Sciences SO "City Clinical Hospital No. 14

(620039, Russia, Ekaterinburg, 22 Partsezd, 15a)

Email: e.m.vishneva@mail.ru

 

K.A. Vishneva, 4th year Student of the Faculty of Medicine and Preventive Medicine

Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Professional Education

"Ural State Medical University", Ministry of Health of the Russian Federation.

(620028, Russia, Ekaterinburg, St. Repina, 3)

Email: e.m.vishneva@mail.ru

 

E.M. Vishneva, Doctor of Medical Sciences, Associate Professor of the Department

of Faculty Therapy, Endocrinology, Allergology and Immunology

Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Professional Education

"Ural State Medical University", Ministry of Health of the Russian Federation

(620028, Russia, Ekaterinburg, St. Repina, 3)

Email: e.m.vishneva@mail.ru

 

Abstract. Chronic heart failure (CHF) occurs due to a decrease in systolic or diastolic heart function on the background of any cardiovascular disease (CVD) and becomes an independent predictor of prognosis for life. However, the degree of severity of symptoms of CVD can significantly vary. In modern cardiology, genetic studies are actively conducted. There have been revealed many polymorphisms of renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) and sympathoadrenal system (SAS) determining neuroendocrine cascade of CHF. The review presents the analysis of studies on the influence of gene polymorphisms (ACE, AGT, AGTR1, AGTR2, ADD1, CYP11B2, GNB3, ADRB2, NOS3, ZBTB17, IL-4, caspase 8 gene, TGF-β1, MADD, RBM20, PTX3) on the risk of CHF development and phenotypic manifestations of CHF: with reduced (SNnFV) and preserved (SNcFV) ejection fraction. The frequent occurrence of MTHFR (677C>T) (rs1801133), MTRR (66A>G), AGT (700 T>C), FTO (A>T) (rs939609) polymorphisms, marker polymorphisms of genes associated with: development of hypercoagulability (F13 (rs5985), ITGB3 (rs5918), PAI-1 (rs1799889), MTHFR (rs1801133), MTRR (rs1801394)), lipid and carbohydrate metabolism disorders (FTO (rs9939609), PON1 (rs662), ADRB2 (C>G)), metabolic disorders (CYP3A5(G>A), CYP3A5(G>A), CYP11B2 (344C>T)). Detection of genetic polymorphisms determining CHF has high clinical significance in CVD for its timely prevention.

Keywords: chronic heart failure, genetic factors, gene polymorphisms.