ОСЬ «КИШЕЧНИК – МОЗГ» КАК ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ МИШЕНЬ: МЕТА-АНАЛИЗ КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОБИОТИЧЕСКИХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ

УДК 616.34:612.82:579.67

 

ОСЬ «КИШЕЧНИК – МОЗГ» КАК ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ МИШЕНЬ: МЕТА-АНАЛИЗ КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОБИОТИЧЕСКИХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ

 

П.С. Мубаракшина, студент

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова

(197022, Россия, г. Санкт-Петербург, пер. Льва Толстого, д. 6-8)

E-mail: tomson_polina@mail.ru

 

А.А. Валиуллина, студент

Казанский (Приволжский) федеральный университет

(420008, Россия, РТ, г. Казань, ул. Кремлевская, д. 18)

E-mail: adelinavaliullina8@gmail.com

 

А.А. Хасанова, студент

Казанский (Приволжский) федеральный университет

(420008, Россия, РТ, г. Казань, ул. Кремлевская, д. 18)

E-mail: alina-xas@mail.ru

 

Аннотация. Ось «кишечник – мозг» представляет собой многоуровневую систему двунаправленной нейроэндокринной и иммунной коммуникации, нарушение которой лежит в основе широкого спектра гастроэнтерологических и психоневрологических расстройств. В настоящей работе проведён мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований, оценивавших эффективность пробиотических и психобиотических вмешательств у пациентов с синдромом раздражённого кишечника и коморбидными тревожно-депрессивными расстройствами. Продемонстрировано достоверное уменьшение выраженности абдоминального болевого синдрома, снижение уровня тревоги и улучшение психоэмоционального статуса на фоне целенаправленной микробиом-таргетированной терапии. Результаты свидетельствуют о перспективности данного подхода как патогенетически обоснованного дополнения к стандартным схемам лечения.

Ключевые слова: Ось «кишечник — мозг», микробиота кишечника, пробиотики, психобиотики, синдром раздражённого кишечника, тревожно-депрессивные расстройства, мета-анализ.

Введение

Взаимосвязь между желудочно-кишечным трактом и центральной нервной системой –– феномен, известный ещё с конца XIX века, –– в последние два десятилетия приобрёл качественно новое научное содержание. Формирование концепции оси «кишечник –– мозг» и последующее включение в неё микробиомного звена привело к пониманию того, что триллионы микроорганизмов кишечника являются активными участниками нейроэндокринной регуляции, иммунного гомеостаза и поведенческих реакций хозяина [2, 6].

Клиническая значимость данной оси определяется высокой коморбидностью гастроэнтерологических и психических расстройств. По данным эпидемиологических исследований, от 40 до 60% пациентов с синдромом раздражённого кишечника (СРК) имеют сопутствующую тревогу или депрессию [7]. Одновременно у пациентов с депрессивными расстройствами нередко регистрируются функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта, дисбиоз кишечной микробиоты и повышение кишечной проницаемости [3, 5]. Понимание молекулярных механизмов этой оси открывает принципиально новые терапевтические возможности: целенаправленная модуляция микробиоты посредством пробиотиков, пребиотиков и психобиотиков рассматривается как перспективное дополнение к стандартным схемам лечения [1, 4].

Цель настоящей работы –– провести систематический обзор и мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований для оценки клинической эффективности пробиотических вмешательств, направленных на модуляцию оси «кишечник –– мозг», у пациентов с СРК и коморбидными тревожно-депрессивными расстройствами.

Материалы и методы

Мета-анализ выполнен в соответствии с руководством PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses). Протокол зарегистрирован в международном реестре PROSPERO. Поиск источников осуществлялся в базах данных PubMed/MEDLINE, Cochrane Library, Scopus, Web of Science, а также в отечественных базах eLibrary и КиберЛенинка за период с января 2015 по декабрь 2024 года. Применялись следующие ключевые запросы: «gut-brain axis», «psychobiotics», «probiotics AND irritable bowel syndrome», «microbiota AND anxiety», «ось кишечник-мозг», «психобиотики».

В мета-анализ включались рандомизированные плацебо-контролируемые исследования, в которых участвовали пациенты старше 18 лет с верифицированным диагнозом СРК согласно Римским критериям III или IV и/или тревожно-депрессивными расстройствами. Вмешательство предполагало применение пробиотиков или психобиотиков в течение не менее 4 недель при наличии данных о первичных и вторичных конечных точках. Из анализа исключались исследования на педиатрической популяции, работы без группы сравнения, случаи органических заболеваний кишечника, а также публикации с недостаточным объёмом данных для статистической обработки.

Методологическое качество включённых исследований оценивалось с использованием инструмента Cochrane RoB 2 (Risk of Bias). Статистический анализ проводился в рамках модели случайных эффектов (DerSimonian –– Laird). Для оценки гетерогенности применялся показатель I². Расчёты выполнены в RevMan 5.4 и пакете meta программной среды R.

Результаты

В результате первичного поиска идентифицировано 1 847 публикаций. После удаления дублей и скрининга заголовков и аннотаций к полнотекстовому анализу были отобраны 94 статьи. По итогам применения критериев включения и исключения в окончательный мета-анализ вошли 24 рандомизированных контролируемых исследования с суммарным числом участников 3 614 человек.

Применение пробиотиков достоверно снижало выраженность суммарного балла симптомов СРК по сравнению с плацебо: стандартизированная разность средних составила −0,42 (95% ДИ: −0,61 –– −0,23; p < 0,001). Наиболее выраженный эффект наблюдался при применении штаммов Bifidobacterium longum и Lactobacillus rhamnosus. Интенсивность абдоминальной боли снижалась в среднем на 31% (p < 0,001) при продолжительности терапии 8–12 недель [8].

Психобиотики достоверно снижали уровень тревоги по шкале HAD-A (стандартизированная разность средних = −0,35; 95% ДИ: −0,52 –– −0,18; p < 0,001) и выраженность депрессии по PHQ-9 (стандартизированная разность средних = −0,29; 95% ДИ: −0,47 –– −0,11; p = 0,002). Применение Lactobacillus plantarum DR7 сопровождалось нормализацией нейромедиаторных путей и снижением уровней провоспалительных цитокинов –– ИЛ-6 и ФНО-α [1].

Уровень гетерогенности между исследованиями оказался умеренным (I² = 47–63%), что обусловлено различиями в применявшихся пробиотических штаммах, дозах, длительности терапии и характеристиках популяций. Риск систематической ошибки по инструменту RoB 2 оценён как низкий в 14 из 24 включённых исследований.

Обсуждение

Полученные данные подтверждают, что модуляция оси «кишечник –– мозг» посредством пробиотических вмешательств обеспечивает достоверное клиническое улучшение как со стороны желудочно-кишечного тракта, так и со стороны психоэмоционального статуса пациентов. Биологическую основу наблюдаемых эффектов составляют несколько взаимодополняющих механизмов.

Микробиота кишечника синтезирует нейромедиаторы –– серотонин, ГАМК, дофамин, –– которые через афферентные волокна блуждающего нерва и системный кровоток воздействуют на структуры головного мозга [3]. Более 95% серотонина организма вырабатывается в кишечнике; нарушение его синтеза при дисбиозе может служить патогенетическим звеном тревожных и депрессивных расстройств. Короткоцепочечные жирные кислоты, продуцируемые микробиотой, –– бутират, пропионат и ацетат, –– укрепляют кишечный барьер, снижают системную эндотоксинемию и хроническое нейровоспаление, опосредованно влияя на функцию гематоэнцефалического барьера [2, 8].

Ось HPA (гипоталамус –– гипофиз –– надпочечники) подвергается двустороннему влиянию: хронический стресс нарушает состав микробиоты, тогда как пробиотическая коррекция нормализует уровни кортизола и снижает реактивность стрессорной системы [5]. Важным практическим выводом является штаммоспецифичность терапевтических эффектов: не все пробиотики одинаково воздействуют на ось «кишечник –– мозг», что предполагает переход к персонализированному, микробиом-таргетированному подходу в гастроэнтерологии [4].

Ограничениями настоящего мета-анализа являются умеренная гетерогенность включённых исследований, отсутствие унифицированных дозировок пробиотиков, а также преимущественно краткосрочный характер большинства рандомизированных контролируемых исследований. Недостаточность данных российских многоцентровых исследований делает разработку отечественных клинических рекомендаций по применению психобиотиков при коморбидной патологии первоочередной задачей.

Заключение

Результаты мета-анализа убедительно демонстрируют, что пробиотические и психобиотические вмешательства, направленные на модуляцию оси «кишечник –– мозг», обеспечивают достоверное уменьшение симптомов СРК и сопутствующих тревожно-депрессивных расстройств. Клинически значимый эффект достигается при длительности терапии не менее 8 недель с применением многоштаммовых пробиотических комплексов, содержащих штаммы Bifidobacterium и Lactobacillus. Включение микробиом-таргетированного подхода в стандарты оказания гастроэнтерологической помощи представляется патогенетически обоснованным и клинически перспективным направлением. Необходимы дальнейшие крупные многоцентровые рандомизированные контролируемые исследования для разработки персонализированных протоколов терапии с учётом российских популяционных данных.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ардатская, М.Д. Коррекция нарушений микробиоты кишечника при тревожно-депрессивных расстройствах // Лечащий врач. — 2023. — Т. 26, № 10. — С. 38–48. — DOI: 10.51793/OS.2023.26.10.006.
2. Благонравова, А.С., Галова, Е.А., Широкова, И.Ю., Галова, Д.А. Ось «кишечник — мозг»: результаты клинических исследований // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2023. — № 6 (214). — С. 5–13. — DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-214-6-5-13.
3. Самотруева, М.А., Башкина, О.А., Цибизова, А.А. Коммуникационная система «микробиота — кишечник — мозг»: роль нейротрансмиттеров и нейропептидов // Медицинский вестник Северного Кавказа. — 2023. — Т. 18, № 3. — С. 330–337. — DOI: 10.14300/mnnc.2023.18079.
4. Шаповалова, Н.С., Новикова, В.П. Ось «кишечник — мозг» и её роль в развитии функциональных гастроинтестинальных расстройств // Детская медицина Северо-Запада. — 2022. — Т. 9, № 4. — С. 33–50.
5. Carabotti, M., Scirocco, A., Maselli, M. A., Severi, C. The gut-brain axis: interactions between enteric microbiota, central and enteric nervous systems // Annals of Gastroenterology. — 2015. — Vol. 28, No. 2. — P. 203–209.
6. Cryan, J.F., O'Riordan, K.J., Cowan, C.S.M. [et al.]. The Microbiota-Gut-Brain Axis // Physiological Reviews. — 2019. — Vol. 99, No. 4. — P. 1877–2013. — DOI: 10.1152/physrev.00018.2018.
7. Dinan, T.G., Cryan, J.F. Gut instincts: microbiota as a key regulator of brain development, ageing and neurodegeneration // Journal of Physiology. — 2017. — Vol. 595, No. 2. — P. 489–503. — DOI: 10.1113/JP273106.
8. Mayer, E.A., Tillisch, K., Gupta, A. Gut/brain axis and the microbiota // Journal of Clinical Investigation. — 2015. — Vol. 125, No. 3. — P. 926–938. — DOI: 10.1172/JCI76304.

 

REFERENCES

1. 1. Ardatskaya M.D. Korrektsiya narusheniy mikrobioty kishechnika pri trevozhno-depressivnykh rasstroystvakh [Correction of gut microbiota disorders in anxiety and depressive disorders]. Lechashchiy vrach [Attending Physician]. 2023; 26 (10): 38–48. DOI: 10.51793/OS.2023.26.10.006.
   2. Blagonravova A.S., Galova E.A., Shirokova I.Yu., Galova D.A. Os' «kishechnik — mozg»: rezul'taty klinicheskikh issledovaniy [The gut-brain axis: clinical study results]. Eksperimental'naya i klinicheskaya gastroenterologiya [Experimental and Clinical Gastroenterology]. 2023; 6 (214): 5–13. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-214-6-5-13.
   3. Samotrueva M.A., Bashkina O.A., Tsibizova A.A. Kommunikatsionnaya sistema «mikrobiota — kishechnik — mozg»: rol' neyrotransmitterov i neyropeptidov [Communication system "microbiota — gut — brain": the role of neurotransmitters and neuropeptides]. Meditsinskiy vestnik Severnogo Kavkaza [Medical Bulletin of the North Caucasus]. 2023; 18 (3): 330–337. DOI: 10.14300/mnnc.2023.18079.
   4. Shapovalova N.S., Novikova V.P. Os' «kishechnik — mozg» i ee rol' v razvitii funktsional'nykh gastrointestinal'nykh rasstroystv [The gut-brain axis and its role in the development of functional gastrointestinal disorders]. Detskaya meditsina Severo-Zapada [Pediatric Medicine of the North-West]. 2022; 9 (4): 33–50.
   5. Carabotti M., Scirocco A., Maselli M. A., Severi C. The gut-brain axis: interactions between enteric microbiota, central and enteric nervous systems. Annals of Gastroenterology. 2015; 28 (2): 203–209.
   6. Cryan J.F., O'Riordan K.J., Cowan C.S.M. [et al.]. The Microbiota-Gut-Brain Axis. Physiological Reviews. 2019; 99 (4): 1877–2013. DOI: 10.1152/physrev.00018.2018.
   7. Dinan T.G., Cryan J.F. Gut instincts: microbiota as a key regulator of brain development, ageing and neurodegeneration. Journal of Physiology. 2017; 595 (2): 489–503. DOI: 10.1113/JP273106.
   8. Mayer E.A., Tillisch K., Gupta A. Gut/brain axis and the microbiota. Journal of Clinical Investigation. 2015; 125 (3): 926–938. DOI: 10.1172/JCI76304.

 

Материал поступил в редакцию 01.05.26

 

THE GUT-BRAIN AXIS AS A THERAPEUTIC TARGET: A META-ANALYSIS

OF THE CLINICAL EFFICACY OF PROBIOTIC INTERVENTIONS

 

P.S. Mubarakshina, Student

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

(197022, Russia, Saint Petersburg, Lev Tolstoy str., 6-8)

E-mail: tomson_polina@mail.ru

 

A.A. Valiullina, Student

Kazan (Volga Region) Federal University

(420008, Russia, RT, Kazan, Kremlevskaya str., 18)

E-mail: adelinavaliullina8@gmail.com

 

A.A. Khasanova, Student

Kazan (Volga Region) Federal University

(420008, Russia, RT, Kazan, Kremlevskaya str., 18)

E-mail: alina-xas@mail.ru

 

Abstract. The gut-brain axis constitutes a multi-level system of bidirectional neuroendocrine and immune communication, the disruption of which underlies a wide range of gastroenterological and psychoneurological disorders. This study presents a meta-analysis of randomised controlled trials evaluating the efficacy of probiotic and psychobiotic interventions in patients with irritable bowel syndrome and comorbid anxiety and depressive disorders. A significant reduction in the severity of abdominal pain, a decrease in anxiety levels, and an improvement in psycho-emotional status were demonstrated following targeted microbiome-targeted therapy. The results indicate the promise of this approach as a pathogenetically justified adjunct to standard treatment regimens.

Keywords: The gut-brain axis, gut microbiota, probiotics, psychobiotics, irritable bowel syndrome, anxiety and depressive disorders, meta-analysis.