ТАРГЕТНАЯ МОДУЛЯЦИЯ PD-1 ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ: ОТ ПАТОГЕНЕЗА К ИММУНОРЕГУЛЯТОРНОЙ ТЕРАПИИ

УДК 616.72-002.772-085.37

 

ТАРГЕТНАЯ МОДУЛЯЦИЯ PD-1 ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ:

ОТ ПАТОГЕНЕЗА К ИММУНОРЕГУЛЯТОРНОЙ ТЕРАПИИ

 

П.А. Корсакова, студент

Казанский (Приволжский) федеральный университет

(420008, Россия, РТ, г. Казань, ул. Кремлевская, д. 18)

E-mail: polina0302@icloud.com

 

Э.И. Фаттахутдинова, студент

Казанский (Приволжский) федеральный университет

(420008, Россия, РТ, г. Казань, ул. Кремлевская, д. 18)

E-mail: fattakhutdinovae@gmail.com

 

Е.С. Храмова, студент

Казанский Государственный Медицинский Университет

(420012, Россия, РТ, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49)

E-mail: hramova877@gmail.com

 

Аннотация. Ревматоидный артрит (РА) – хроническое аутоиммунное заболевание с высоким уровнем инвалидизации, при котором существующие генно-инженерные биологические препараты и ингибиторы JAK-киназ обеспечивают контроль активности, но не устраняют фундаментальный дефект иммунной толерантности. Новая концепция иммунорестауративной терапии предполагает восстановление иммунного гомеостаза путём таргетного воздействия на путь запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1). В настоящем обзоре систематизированы современные данные о роли оси PD-1/PD-L1 в патогенезе РА, включая патологическую экспансию PD-1high T-периферических хелперов (Tph) и дисфункцию ингибиторного сигналинга. Рассмотрены результаты клинических исследований PD-1-агонистов – переsolimab (фаза II, NEJM 2023) и роснилимаба (фаза 2b RENOIR, 2025). Роснилимаб продемонстрировал исторически высокие показатели клинической ремиссии и низкой активности заболевания, устойчивые до 38-й недели, в том числе после отмены препарата. Обсуждаются перспективы включения данного класса агентов в алгоритмы лечения РА и открытые научные вопросы.

Ключевые слова: ревматоидный артрит, PD-1, иммунный чекпойнт, роснилимаб, T-периферические хелперы, иммунорестауративная терапия, RENOIR, drug-free remission, биологические БПВП.

Введение

Ревматоидный артрит (РА) – хроническое системное аутоиммунное заболевание, поражающее около 1% населения планеты и являющееся одной из ведущих причин стойкой утраты трудоспособности. По данным актуальных клинических рекомендаций Министерства здравоохранения Российской Федерации (2024), при отсутствии адекватной терапии инвалидность в течение первых 3–5 лет наступает у половины пациентов, а прогноз жизни у значительной части больных сопоставим с прогнозом при лимфогранулематозе и трёхсосудистом поражении коронарных артерий [2].

Разработка генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) – ингибиторов ФНО-α, ИЛ-6, абатацепта (CTLA-4-Ig) и ритуксимаба (анти-CD20) – ознаменовала революционный сдвиг в лечении РА. Тем не менее у 20–50% пациентов отмечается неадекватный первичный или вторичный ответ на терапию, что обусловливает необходимость последовательной смены нескольких классов БПВП. Ингибиторы JAK-киназ (тофацитиниб, упадацитиниб) расширили терапевтические возможности, однако вопросы их долгосрочной сердечно-сосудистой безопасности остаются в центре внимания регуляторных органов [2].

Принципиальным ограничением всех действующих подходов является то, что они подавляют воспаление, но не устраняют его первопричину – патологическую активацию аутореактивных Т-клеток. Именно поэтому в последние годы активно разрабатывается концепция иммунорестауративной (immunorestorative) терапии, направленной на восстановление физиологической иммунной толерантности. Ключевым молекулярным инструментом в рамках этой концепции стало таргетирование рецептора запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1) – центрального регулятора T-клеточного гомеостаза. Цель настоящего обзора – систематизировать современные данные о роли пути PD-1 в патогенезе РА и представить клинические результаты PD-1-направленной терапии на примере пересолимаба и роснилимаба.

Роль пути pd-1 в иммунопатогенезе ревматоидного артрита

PD-1 (CD279) – ингибиторный ко-рецептор, экспрессируемый преимущественно на антиген-активированных Т-лимфоцитах и регулирующий их активацию, пролиферацию и продукцию цитокинов посредством взаимодействия с лигандами PD-L1 (CD274) и PD-L2 (CD273). При связывании PD-1 со своими лигандами происходит фосфорилирование иммунорецепторного тирозинового ингибиторного мотива (ITIM) и ингибиторного переключательного мотива (ITSM) внутриклеточного домена рецептора, что обеспечивает рекрутирование фосфатаз SHP-1/SHP-2 и последующее подавление TCR-зависимых сигнальных каскадов [6].

В норме ось PD-1/PD-L1 обеспечивает периферическую иммунную толерантность, предотвращая гиперактивацию аутореактивных Т-клеток. При РА этот механизм оказывается глубоко нарушен. Многочисленные исследования зафиксировали патологическую экспансию CD4+PD-1high T-периферических хелперов (Tph) и T-фолликулярных хелперов (Tfh) как в синовиальной ткани, так и в периферическом кровотоке пациентов [6]. Эти клетки экспрессируют CXCL13, MAF и ICOS, обеспечивая мощную помощь В-лимфоцитам, что ведёт к продукции ревматоидного фактора (РФ) и антицитруллинированных белков (АЦЦП). Парадоксально, что несмотря на высокую экспрессию PD-1, функциональная активность этого ингибиторного пути при РА снижена: наблюдается подавление эксперсии PD-L1 в синовиуме и повышение концентрации растворимого sPD-1 в сыворотке, который, конкурируя с клеточным PD-1 за связывание с PD-L1, дополнительно ослабляет ингибиторный сигналинг [6].

Дополнительные сведения о роли нарушенного чекпойнтного контроля при РА поступили из онкологической практики: применение анти-PD-1-антагонистов (ниволумаба, пембролизумаба) для лечения опухолей индуцирует воспалительный артрит (irAE-артрит) у 3–5% пациентов, клинически неотличимый от РА [7]. Это наблюдение подтверждает причинно-следственную связь между блокадой PD-1 и развитием суставного воспаления. Совокупность приведённых данных формирует чёткий терапевтический вектор: восстановление функциональной активности пути PD-1 должно нормализовать иммунный гомеостаз и предотвратить избыточную активацию аутореактивных Т-клеток [1].

От иммуносупрессии к иммунной «перезагрузке»: концептуальный сдвиг

Действующие ГИБП при РА функционируют по принципу подавления отдельных звеньев воспалительного каскада: ингибиторы ФНО-α блокируют провоспалительный цитокин, тоцилизумаб и сарилумаб – рецептор ИЛ-6, абатацепт – ко-стимуляторный сигнал CD28/CD80/CD86, ритуксимаб – деплетирует CD20+ В-клетки. При всей доказанной эффективности этих подходов ни один из них не воздействует на первичное звено патологического процесса – аберрантную активацию аутореактивных Tph/Tfh-клеток, которые управляют как гуморальным (аутоантитела), так и клеточным (синовит) компонентами заболевания [1, 3].

Концепция иммунной «перезагрузки» (immune reset) предполагает не подавление, а восстановление физиологических регуляторных механизмов. Теоретически оптимальная терапевтическая мишень в данном контексте – та, которая расположена выше по отношению ко всем клинически подтвержденным таргетам, то есть воздействует на патологические Т-клетки до того, как они запустят каскады, приводящие к продукции ФНО, ИЛ-6 и аутоантител. Именно такой позицией обладает PD-1high субпопуляция Т-клеток [5, 7].

Стратегия PD-1-агонизма реализуется через два взаимодополняющих механизма. Во-первых, деплеция PD-1high клеток устраняет основную движущую силу аутоиммунного воспаления. Во-вторых, агонизм в отношении PD-1+ клеток с нормальным уровнем экспрессии рецептора усиливает физиологическое ингибиторное сигналирование, восстанавливая иммунную толерантность. В совокупности данные механизмы должны обеспечивать долгосрочную ремиссию, сохраняющуюся и после отмены препарата, – то есть подлинную иммунную «перезагрузку» в противовес пожизненной иммуносупрессии.

Пересолимаб: первое клиническое подтверждение концепции

Первым PD-1-агонистом, прошедшим клинические испытания при РА, стал пересолимаб (LY3300054, Eli Lilly) – моноклональное антитело, усиливающее ингибиторный сигналинг через PD-1. В 2023 году Tuttle et al. опубликовали в New England Journal of Medicine результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования II фазы у 220 пациентов с активным РА [7].

На 12-й неделе пересолимаб в дозе 700 мг (внутривенно каждые 4 недели) достоверно превосходил плацебо по первичной конечной точке – изменению DAS28-CRP (–1,82 vs –1,05; p = 0,011), а также по доле ответивших по критериям ACR20 и ACR50. Профиль безопасности был приемлемым. Тем не менее исследование имело ряд ограничений: небольшой размер выборки, отсутствие активного компаратора и относительно скромный прирост эффективности по сравнению с плацебо. Главным значением данной работы стало именно proof-of-concept – первое прямое клиническое подтверждение того, что таргетный PD-1-агонизм оказывает противовоспалительный эффект при РА и открывает путь к разработке более эффективных агентов следующего поколения.

Роснилимаб: двойной механизм и трансляционные данные

Роснилимаб (AnaptysBio) является следующим этапом развития концепции PD-1-таргетирования и принципиально отличается от пересолимаб двойным механизмом действия. Препарат одновременно осуществляет деплецию PD-1high Tph-, Tfh- и эффекторных Т-клеток (Teff) через ADCP/ADCC-опосредованные механизмы и агонизирует PD-1 на клетках с нормальным уровнем его экспрессии, усиливая ингибиторный сигналинг. Эта двойная активность позиционирует роснилимаб выше по отношению ко всем клинически подтвержденным таргетам при РА – включая ФНО-α, ИЛ-6 и JAK-киназы [5].

Трансляционные данные подтвердили биологическое обоснование данного подхода: в периферической крови и синовиальной жидкости пациентов с РА выявлена значительная экспансия PD-1high Tph-клеток, коррелирующая с серопозитивностью и активностью заболевания. Деплеция этих клеток роснилимабом ассоциировалась со снижением уровней АЦЦП и РФ, что свидетельствует о подавлении В-клеточного ответа через Tph-клетки. Фармакокинетический профиль препарата допускает удобное подкожное введение с кратностью Q4W или Q2W, что принципиально важно для обеспечения долгосрочной приверженности терапии.

Исследование RENOIR (фаза 2b): дизайн, результаты, безопасность

Глобальное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование RENOIR (NCT06041269) фазы 2b включило 424 пациента с умеренно-тяжёлым и тяжёлым РА (≥6 болезненных и ≥6 припухших суставов) из США, Канады и Европы. Все участники получали фоновую терапию кДМАРД (преимущественно метотрексат). Пациентов рандомизировали в соотношении 1:1:1:1 в группы роснилимаба 100 мг Q4W, 400 мг Q4W, 600 мг Q2W или плацебо. Среднее исходное значение DAS28-CRP составило 5,64, CDAI – 37,7. Выборка включала 59% пациентов, наивных к б/тсДМАРД, и 41% – с предшествующим применением одного или более биологических или таргетных синтетических БПВП, в том числе ингибиторов JAK (29% среди опытных пациентов) [5].

На 12-й неделе (первичная конечная точка) все три дозы роснилимаба достоверно превосходили плацебо по ключевым показателям эффективности. Исторически значимым результатом стало достижение низкой активности заболевания по CDAI (CDAI LDA) у 69% пациентов, продолжавших активную терапию до 14-й недели – по оценке авторов, наилучший показатель, когда-либо зарегистрированный в исследованиях РА аналогичного дизайна. Показатели ACR50 и ACR70 к 12-й неделе также достоверно превышали плацебо во всех активных группах.

Данные 28-й недели, представленные на конгрессе ACR Convergence 2025, продемонстрировали не только сохранение, но и углубление эффекта: ответы по CDAI LDA и ACR50 оставались устойчивыми, тогда как ответ по ACR70 продолжал нарастать независимо от предшествующего опыта биологической терапии. Ключевое значение имеют данные 38-й недели: у пациентов, завершивших активную терапию и перешедших в период наблюдения без лечения, клинический эффект сохранялся не менее трёх месяцев после отмены препарата (drug-free remission) [5].

Профиль безопасности роснилимаба оказался благоприятным и сопоставимым с плацебо. На протяжении всего периода наблюдения (вплоть до 38-й недели) не зафиксировано ни одного серьёзного нежелательного явления, связанного с исследуемым препаратом, а также случаев злокачественных новообразований, больших нежелательных сердечно-сосудистых событий (MACE), анафилаксии или системных реакций гиперчувствительности. Частота инъекционных реакций была низкой и сопоставимой с плацебо. Трансляционный анализ подтвердил целевое воздействие препарата: наблюдалось значимое снижение концентраций циркулирующих PD-1high Т-клеток и аутоантител (РФ и АЦЦП).

Место роснилимаба в алгоритмах лечения ра и сравнение с действующими препаратами

Анализ дизайна исследования RENOIR позволяет определить потенциальное место роснилимаба в клинической практике. Сбалансированное включение пациентов, наивных к б/тсДМАРД (59%), и опытных (41%, включая ранее получавших ингибиторы JAK) свидетельствует о применимости препарата как на этапе первой линии биологической терапии (при неэффективности кДМАРД), так и при неадекватном ответе на предшествующие ГИБП или тсБПВП.

По показателям эффективности роснилимаб демонстрирует результаты, сопоставимые или превосходящие данные регистрационных исследований ингибиторов JAK (упадацитиниба, тофацитиниба) при более благоприятном профиле сердечно-сосудистой и онкологической безопасности. Ключевым отличием от всех действующих ГИБП является принципиально иной механизм действия и, как следствие, – возможность достижения drug-free remission, которая при современных подходах носит единичный характер и практически не воспроизводима на уровне популяции. Потенциальными предикторами ответа могут служить серопозитивность (АЦЦП+ и/или РФ+), поскольку именно у этих пациентов выявлена наибольшая экспансия PD-1high Tph-клеток, а также высокие исходные уровни аутоантител. Разработка валидированных биомаркерных критериев отбора представляется одной из приоритетных задач дальнейших исследований [3, 4].

Нерешённые вопросы и перспективы

Несмотря на обнадёживающие результаты фазы 2b, ряд принципиальных вопросов требует ответа в ходе дальнейших исследований. Во-первых, необходимы данные рандомизированного клинического исследования III фазы с активным компаратором и расширенным периодом наблюдения для оценки долгосрочной безопасности. AnaptysBio планирует подачу заявки на регистрацию (NDA) по завершении данного этапа.

Во-вторых, механизм drug-free remission требует детального изучения. Предполагается, что после деплеции патологических Tph-клеток иммунная система восстанавливается с преобладанием наивных В-клеток, лишённых аутоиммунной памяти, – что и объясняет устойчивость ремиссии. Данная гипотеза требует проверки в специально спланированных иммунологических подисследованиях [1].

В-третьих, продолжающееся исследование роснилимаба при язвенном колите и предварительные трансляционные данные по идиопатическим воспалительным миопатиям указывают на потенциал применения препарата при других PD-1-зависимых аутоиммунных заболеваниях. Наконец, оптимальная стратегия деэскалации (переход на менее частое введение или временная отмена с повторным назначением при реактивации) остаётся предметом будущих адаптивных исследований.

Заключение

Таргетная модуляция пути PD-1 при ревматоидном артрите открывает принципиально новое терапевтическое измерение, выходящее за рамки традиционной иммуносупрессии. Роснилимаб – первый представитель класса иммунорестауративных агентов, воздействующих на патологические PD-1high Tph/Tfh-клетки как центральное звено аутоиммунного воспаления. Результаты исследования RENOIR (фаза 2b) подтвердили исторически высокую эффективность препарата, устойчивый эффект на 28-й и 38-й неделях – включая первые данные о drug-free remission – при благоприятном профиле безопасности.

Если результаты исследования III фазы подтвердят полученные данные, роснилимаб может занять уникальное место в алгоритме лечения РА как терапевтический инструмент, позволяющий не только контролировать активность заболевания, но и достигать истинного иммунологического восстановления. Это может принципиально изменить долгосрочный прогноз для пациентов с одним из наиболее тяжёлых аутоиммунных заболеваний.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Насонов, Е.Л. Современная концепция аутоиммунитета в ревматологии // Научно-практическая ревматология. – 2023. – Т. 61, № 4. – С. 397–420. – DOI: 10.47360/1995-4484-2023-397-420.
2. Ревматоидный артрит : клинические рекомендации / Минздрав России ; разраб. Ассоциация ревматологов России. – Москва, 2024. – 175 с.
3. Рыкунова, А.Я., Зверев, Я.Ф. Современные представления о патогенезе ревматоидного артрита // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. – 2024. – Т. 68, № 4. – С. 59–70. – DOI: 10.48612/pfiet/0031-2991.2024.04.59-70.
4. Cappelli, L.C. Immune checkpoint inhibitors and rheumatoid arthritis: All roads lead to PD-1? // Seminars in Arthritis and Rheumatism. – 2025. – Vol. 70S. – Art. 152582. – DOI: 10.1016/j.semarthrit.2024.152582.
5. Graf, J., Archer, A., Emery, P. [et al.] Rosnilimab, a selective and potent depleter of pathogenic T cells, demonstrates efficacy, safety, and translational proof of mechanism in a rheumatoid arthritis phase 2B trial // Arthritis & Rheumatology. – 2025. – Vol. 77 (Suppl. 9). – [Late-Breaking Abstract]. – URL: https://acrabstracts.org/abstract/rosnilimab-a-selective-and-potent-depleter-of-pathogenic-t-cells-demonstrates-efficacy-safety-and-translational-proof-of-mechanism-in-a-rheumatoid-arthritis-phase-2b-trial/ (дата обращения: 01.04.2026).
6. Small, A., Lowe, K., Wechalekar, M.D. Immune checkpoints in rheumatoid arthritis: progress and promise // Frontiers in Immunology. – 2023. – Vol. 14. – Art. 1285554. – DOI: 10.3389/fimmu.2023.1285554.
7. Tuttle, J., Drescher, E., Simón-Campos, J.A. [et al.] A phase 2 trial of peresolimab for adults with rheumatoid arthritis // New England Journal of Medicine. – 2023. – Vol. 388, № 20. – P. 1853–1862. – DOI: 10.1056/NEJMoa2209856.

 

REFERENCES

1. 1. Nasonov E.L. Sovremennaya kontseptsiya autoimmuniteta v revmatologii [Modern concept of autoimmunity in rheumatology]. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya [Rheumatology Science and Practice], 2023, vol. 61, no. 4, pp. 397–420. DOI: 10.47360/1995-4484-2023-397-420.
   2. Revmatoidnyy artrit : klinicheskie rekomendatsii [Rheumatoid arthritis: clinical guidelines]. Moscow, Ministry of Health of the Russian Federation; Association of Rheumatologists of Russia, 2024, 175 p.
   3. Rykunova A.Ya., Zverev Ya.F. Sovremennye predstavleniya o patogeneze revmatoidnogo artrita [Modern concepts of rheumatoid arthritis pathogenesis]. Patologicheskaya fiziologiya i eksperimental'naya terapiya [Pathological Physiology and Experimental Therapy], 2024, vol. 68, no. 4, pp. 59–70. DOI: 10.48612/pfiet/0031-2991.2024.04.59-70.
   4. Cappelli L.C. Immune checkpoint inhibitors and rheumatoid arthritis: All roads lead to PD-1? Seminars in Arthritis and Rheumatism, 2025, vol. 70S, art. 152582. DOI: 10.1016/j.semarthrit.2024.152582.
   5. Graf J., Archer A., Emery P. [et al.] Rosnilimab, a selective and potent depleter of pathogenic T cells, demonstrates efficacy, safety, and translational proof of mechanism in a rheumatoid arthritis phase 2B trial. Arthritis & Rheumatology, 2025, vol. 77 (Suppl. 9). [Late-Breaking Abstract]. Available at: https://acrabstracts.org/abstract/rosnilimab-a-selective-and-potent-depleter-of-pathogenic-t-cells-demonstrates-efficacy-safety-and-translational-proof-of-mechanism-in-a-rheumatoid-arthritis-phase-2b-trial/ (accessed 01.04.2026).
   6. Small A., Lowe K., Wechalekar M.D. Immune checkpoints in rheumatoid arthritis: progress and promise. Frontiers in Immunology, 2023, vol. 14, art. 1285554. DOI: 10.3389/fimmu.2023.1285554.
   7. Tuttle J., Drescher E., Simón-Campos J.A. [et al.] A phase 2 trial of peresolimab for adults with rheumatoid arthritis. New England Journal of Medicine, 2023, vol. 388, no. 20, pp. 1853–1862. DOI: 10.1056/NEJMoa2209856.

 

Материал поступил в редакцию 01.04.26

 

 

TARGETED PD-1 MODULATION IN RHEUMATOID ARTHRITIS:

FROM PATHOGENESIS TO IMMUNOMODULATORY THERAPY

 

P.A. Korsakova, Student

Kazan (Volga Region) Federal University

(420008, Russia, RT, Kazan, Kremlevskaya str., 18)

E-mail: polina0302@icloud.com

 

E.I. Fattakhutdinova, Student

Kazan (Volga Region) Federal University

(420008, Russia, RT, Kazan, Kremlevskaya str., 18)

E-mail: fattakhutdinovae@gmail.com

 

E.S. Khramova, Student

Kazan State Medical University

(420012, Russia, RT, Kazan, Butlerova str., 49)

E-mail: hramova877@gmail.com

 

Abstract. Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic autoimmune disease associated with high disability rates in which current biologic and targeted synthetic DMARDs suppress disease activity but fail to restore fundamental immune tolerance. The novel concept of immunorestorative therapy proposes re-establishment of immune homeostasis through targeted modulation of the programmed cell death 1 (PD-1) pathway. This review synthesises current evidence on the role of the PD-1/PD-L1 axis in RA pathogenesis, including pathological expansion of PD-1high T peripheral helper (Tph) cells and inhibitory signalling dysfunction. Clinical data from PD-1 agonists – peresolimab (Phase II, NEJM 2023) and rosnilimab (Phase 2b RENOIR trial, 2025) are critically reviewed. Rosnilimab demonstrated historically high rates of clinical remission and low disease activity sustained through Week 38, including after drug discontinuation. Prospects for integrating this drug class into RA treatment algorithms and unresolved scientific questions are discussed.

Keywords: rheumatoid arthritis, PD-1, immune checkpoint, rosnilimab, T-peripheral helper cells, immunorestorative therapy, RENOIR, drug-free remission, biologic DMARDs.