ПСИХОДЕЛИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ В ЛЕЧЕНИИ РЕЗИСТЕНТНОЙ ДЕПРЕССИИ И ПТСР: СИСТЕМАТИЧЕСКИЙ ОБЗОР КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ 2019–2024 ГОДОВ

УДК 616.89-085.214.2

 

ПСИХОДЕЛИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ В ЛЕЧЕНИИ РЕЗИСТЕНТНОЙ ДЕПРЕССИИ И ПТСР: СИСТЕМАТИЧЕСКИЙ ОБЗОР КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ 2019–2024 ГОДОВ

 

Г.П. Черепинский, студент

Казанский (Приволжский) федеральный университет

(420008, Россия, РТ, г. Казань, ул. Кремлевская, д. 18)

E-mail: cher.gleb@mail.ru

 

Е.С. Вагапова, студент

Казанский (Приволжский) федеральный университет

(420008, Россия, РТ, г. Казань, ул. Кремлевская, д. 18)

E-mail: qwxixwp@mail.ru

 

Я.В. Матушор, студент

Казанский (Приволжский) федеральный университет

(420008, Россия, РТ, г. Казань, ул. Кремлевская, д. 18)

E-mail: yana.matushor03@mail.ru

 

Аннотация. Резистентная депрессия и посттравматическое стрессовое расстройство представляют актуальную проблему современной психиатрии: стандартная фармакотерапия не обеспечивает достаточного эффекта у значительной части пациентов. Рассматривается клиническая применимость нового класса психоактивных агентов – псилоцибина, эскетамина и МДМА, – воздействующих на серотониновые и глутаматные механизмы нейропластичности. На основании анализа рандомизированных клинических испытаний и метаанализов 2019-2024 годов показана их превосходящая плацебо эффективность и в целом приемлемый профиль безопасности при контролируемом применении.

Ключевые слова: резистентная депрессия, ПТСР, псилоцибин, эскетамин, МДМА, психоделическая терапия, рандомизированное контролируемое испытание, систематический обзор.

Введение

По данным Всемирной организации здравоохранения, депрессия занимает первое место среди причин нетрудоспособности во всём мире, затрагивая более 280 миллионов человек. Терапевтически резистентная депрессия – состояние, при котором два последовательных курса антидепрессантов в адекватных дозах и продолжительности не дают клинически значимого ответа, – встречается у 20–30% пациентов с большим депрессивным расстройством. В Российской Федерации распространённость ПТСР в общей популяции составляет 1,3–3,5%, тогда как в группах повышенного риска этот показатель значительно выше [3].

Существующий фармакологический арсенал – антидепрессанты, антипсихотики, препараты лития – обеспечивает стабилизацию состояния лишь части пациентов с РД, нередко сопровождаясь значительными побочными эффектами и требуя длительного применения [2, с. 18; 4, с. 7]. Психотерапевтические методы, в частности когнитивно-поведенческая терапия и EMDR, также имеют ограниченную применимость при хронифицированных, резистентных формах расстройств.

На этом фоне в последнее десятилетие наблюдается возобновление научного интереса к психоделическим веществам. После длительного периода законодательных ограничений с 2018 года FDA присвоило статус «прорывной терапии» псилоцибину (при РД и депрессии, резистентной к лечению) и МДМА (при ПТСР). В 2019 году эскетамин – S-энантиомер кетамина – был зарегистрирован FDA, а впоследствии и EMA, для интраназального применения при резистентной депрессии [2, с. 19]. В 2023 году Австралия стала первой страной мира, официально разрешившей применение псилоцибина и МДМА в психиатрической практике в рамках сертифицированных протоколов [1, с. 309].

Механизм действия данных веществ принципиально отличается от классических антидепрессантов: псилоцибин и МДМА реализуют эффекты через агонизм серотониновых рецепторов 5-HT₂A, что приводит к усилению нейропластичности, снижению активности сети пассивного режима работы мозга (DMN) и созданию условий для терапевтической переработки психотравмирующих воспоминаний. Эскетамин блокирует NMDA-глутаматные рецепторы, что обеспечивает быстрый – в течение нескольких часов – антидепрессивный эффект [4, с. 10].

Настоящий систематический обзор направлен на обобщение актуальной доказательной базы по эффективности и безопасности псилоцибина, эскетамина и МДМА в лечении РД и ПТСР с учётом данных РКИ и систематических обзоров 2019–2024 годов, а также на определение перспектив клинического применения данных подходов.

Методология

Обзор выполнен в соответствии с рекомендациями PRISMA 2020 (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses). Поиск литературы проводился в следующих базах данных: PubMed/MEDLINE, Cochrane Central Register of Controlled Trials, eLIBRARY.ru и КиберЛенинка. Период поиска: январь 2019 – декабрь 2024 года.

Использовались следующие поисковые запросы и их сочетания: «псилоцибин», «эскетамин», «МДМА», «резистентная депрессия», «ПТСР», «психоделическая терапия», «psilocybin», «esketamine», «MDMA», «treatment-resistant depression», «PTSD», «psychedelic-assisted therapy». Языки публикаций: русский и английский.

Критерии включения (PICOS): пациенты – взрослые (18 лет и старше) с диагнозами РД или ПТСР, верифицированными по DSM-5 или МКБ-11; вмешательства – псилоцибин, эскетамин или МДМА в рамках контролируемого протокола; группа сравнения – плацебо или активный контроль; исходы – изменение тяжести симптоматики по валидированным шкалам (MADRS, HAM-D, CAPS-5, PCL-5); дизайн исследования – РКИ, систематические обзоры и метаанализы.

Критерии исключения: обсервационные исследования без контрольной группы, клинические случаи, публикации без рецензирования, исследования на животных, а также работы, в которых психоделические вещества применялись при иных нозологиях.

Оценка методологического качества РКИ проводилась по инструменту Cochrane Risk of Bias 2.0 (RoB 2.0) по пяти доменам: рандомизация, отклонение от протокола, потери наблюдений, измерение исходов и выборочная отчётность. Систематические обзоры оценивались с использованием инструмента AMSTAR-2.

Псилоцибин при резистентной депрессии

Ключевым рубежом в изучении псилоцибина стало двойное слепое РКИ Goodwin и соавт. (2022), опубликованное в The New England Journal of Medicine (n = 233). Пациентам с резистентной депрессией назначалась однократная доза псилоцибина (1, 10 или 25 мг) в сочетании с психологической поддержкой. В группе псилоцибина 25 мг наблюдалось статистически значимое снижение суммарного балла по шкале MADRS через 3 и 12 недель по сравнению с группой плацебо-эквивалента (1 мг) (p < 0,001). Ответ на лечение – снижение MADRS ≥ 50% – был достигнут у 29% пациентов группы высокой дозы [5, с. 1641–1643].

Систематический обзор и метаанализ Haikazian и соавт. (2023), включивший 7 РКИ и 213 участников, подтвердил умеренный размер эффекта псилоцибина на депрессивную симптоматику (SMD = –0,82; 95% ДИ: –1,34 – –0,30) по сравнению с плацебо [6, с. 3]. В актуальном систематическом обзоре Li и соавт. (2024), охватившем 9 РКИ и 365 участников, частота ответа на лечение составила 47,8% в группах псилоцибина, тогда как в группах плацебо – 21,6% (OR = 3,17; p < 0,001) [7, с. 4].

Профиль безопасности псилоцибина в целом оценивается как удовлетворительный: наиболее частыми нежелательными явлениями были преходящие тревога, тошнота и головная боль в период психоделического сеанса. Серьёзные нежелательные явления, включая стойкие психотические эпизоды, регистрировались в единичных случаях [5, с. 1645; 6, с. 5]. Авторы указывают на принципиальные ограничения слепирования – достоверное ослепление невозможно ввиду выраженного психоактивного эффекта вещества.

Эскетамин при резистентной депрессии

Эскетамин (Spravato®, интраназальная форма, 56–84 мг) является первым за последние десятилетия зарегистрированным препаратом с принципиально новым механизмом действия для лечения РД. Регуляторное одобрение FDA (2019) и EMA (2019) основано на программе TRANSFORM, включавшей пять фазовых РКИ III. В опорном исследовании TRANSFORM-2 у пациентов с РД, получавших эскетамин совместно с началом нового курса перорального антидепрессанта, наблюдалось значимо большее снижение общего балла MADRS по сравнению с плацебо уже на 28-й день (p = 0,020) [2, с. 20].

Особенностью эскетамина является скорость наступления антидепрессивного эффекта: у части пациентов клинически значимое улучшение регистрируется в течение 24 часов после первого введения, что имеет принципиальное значение при наличии суицидального риска. Отечественные авторы характеризуют эскетамин как наиболее клинически зрелый из числа новых психоактивных агентов, имеющий регуляторный статус и воспроизводимую доказательную базу [4, с. 11; 2, с. 21].

К числу значимых нежелательных явлений относятся диссоциация, головокружение, тошнота и повышение артериального давления в период и после введения, что требует наблюдения пациента в медицинском учреждении не менее 2 часов после каждого сеанса. Вопросы долгосрочной безопасности – в особенности потенциал зависимости и нейротоксичности при длительном применении – остаются предметом изучения [4, с. 13].

МДМА-ассистированная терапия при ПТСР

Наиболее разработанным протоколом в области МДМА является программа MAPS (Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies). В публикации фазы 3 (MAPP1, 2021; n = 90) МДМА-ассистированная терапия (80–120 мг за сеанс, 2–3 сеанса на фоне продолжающейся психотерапии) продемонстрировала статистически значимое превосходство над плацебо по снижению балла CAPS-5 через 18 недель (p < 0,0001). Ответ на лечение был достигнут у 67% участников группы МДМА против 32% в группе плацебо; ремиссия – у 46% и 21% соответственно [1, с. 310].

В 2023 году Австралия официально разрешила применение МДМА для лечения ПТСР в рамках протоколов, одобренных TGA (Therapeutic Goods Administration), сделав страну мировым регуляторным пионером в данной области. Попытка получить одобрение FDA в 2024 году завершилась запросом на проведение дополнительного РКИ ввиду методологических ограничений – в частности, сложностей с ослеплением и разнородности показателей [1, с. 311].

Механизм терапевтического действия МДМА связан с массивным высвобождением серотонина, дофамина и норадреналина, что создаёт «окно терапевтического доверия»: снижение активности миндалевидного тела и усиление межличностного доверия облегчают переработку травматических воспоминаний в процессе психотерапии. Профиль безопасности МДМА оценивается как приемлемый в контролируемых медицинских условиях, хотя риски гипертермии и кардиотоксичности требуют строгого медицинского контроля [1, с. 311; 3].

Обсуждение

Проведённый систематический обзор свидетельствует о том, что псилоцибин, эскетамин и МДМА обладают доказанной клинической эффективностью при РД и ПТСР, превосходящей плацебо по ключевым исходам [5, с. 1643; 6, с. 4; 7, с. 6]. Принципиальное отличие данных агентов от традиционных антидепрессантов состоит в потенциальной способности вызывать устойчивые изменения на уровне нейропластичности и эмоционального реагирования после ограниченного числа сеансов.

Эскетамин занимает наиболее зрелую регуляторную позицию, уже применяясь в клинической практике России, США и стран ЕС в рамках утверждённых показаний [2, с. 22]. Псилоцибин и МДМА, несмотря на убедительные данные фазовых испытаний, пока остаются в статусе исследуемых препаратов в большинстве юрисдикций. Российское законодательство относит оба вещества к списку I наркотических средств, что полностью исключает их клиническое применение вне специально регулируемых исследовательских протоколов [3].

Ключевой методологической проблемой для всей этой области является невозможность полноценного двойного слепирования: психоактивные эффекты псилоцибина и МДМА очевидны как для пациентов, так и для терапевтов, что создаёт систематическое смещение ожиданий. Использование активного контроля (например, низкой дозы ниацинамида или дифенгидрамина) лишь частично нивелирует данную проблему [6, с. 7; 7, с. 8]. Кроме того, применение психоделических агентов неотделимо от психотерапевтического контекста – «сет-энд-сеттинга» (set and setting), – что существенно затрудняет атрибуцию эффекта непосредственно фармакологическому компоненту.

Нейробиологические механизмы, лежащие в основе эффектов псилоцибина, включают агонизм 5-HT₂A рецепторов в префронтальной коре и связанное с ним снижение активности DMN – сети пассивного режима работы мозга, гиперактивность которой ассоциирована с руминативным мышлением и депрессией [4, с. 9]. Нейровизуализационные исследования демонстрируют повышение нейропластичности на структурном уровне: рост плотности дендритных шипиков в медиальной префронтальной коре сохраняется спустя несколько недель после однократного введения псилоцибина у животных [7, с. 9].

Этические и правовые аспекты применения психоделических агентов требуют отдельного рассмотрения. Риски злоупотребления, уязвимость пациентов с тяжёлыми психическими расстройствами, необходимость специализированной подготовки терапевтов и обеспечения безопасной обстановки — всё это ставит высокую планку требований к клинической инфраструктуре. Международные ассоциации разработали детализированные протоколы проведения сеансов и требования к квалификации специалистов, однако их стандартизация на национальном уровне остаётся нерешённой задачей [1, с. 312; 3].

Отдельного внимания заслуживают долгосрочные данные: большинство РКИ ограничены периодом наблюдения в 3–6 месяцев. Вопрос о продолжительности терапевтического эффекта, необходимости повторных сеансов и оптимальных интервалах между ними остаётся открытым и требует проведения долгосрочных исследований с периодом наблюдения не менее 12 месяцев.

Заключение

Настоящий систематический обзор демонстрирует, что психоделические агенты – псилоцибин, эскетамин и МДМА – представляют собой перспективный и обоснованный терапевтический подход при резистентной депрессии и ПТСР [5, с. 1647; 6, с. 8; 7, с. 11]. Эскетамин уже вошёл в клиническую практику ряда стран, тогда как псилоцибин и МДМА находятся на завершающих этапах клинических испытаний с обнадёживающими результатами [1, с. 312; 2, с. 24].

Для внедрения данных методов в широкую клиническую практику необходимо: (1) проведение долгосрочных РКИ с периодом наблюдения не менее 12 месяцев; (2) разработка стандартизированных национальных протоколов применения; (3) решение проблемы методологического слепирования; (4) создание правовых механизмов регулирования в рамках медицинского применения. Интеграция психоделической фармакотерапии с доказательными психотерапевтическими методами может открыть принципиально новые возможности для лечения пациентов с хроническими, резистентными формами психических расстройств.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Еговцева, К.Г., Русановский, В.В., Зверева, А.О., Жданова, М.А. Применение психоделиков в качестве средства для лечения депрессивных расстройств // Молодёжный инновационный вестник. – 2024. – Т. 13, прил. 1. – С. 308–312. – URL: https://new.vestnik-surgery.com/index.php/2415-7805/article/view/9699 (дата обращения: 20.03.2025).
2. Мазо, Г.Э., Горобец, Л.Н., Ушкалова, А.В. Резистентные депрессии: новые направления фармакотерапии // Психиатрия и психофармакотерапия им. П. Б. Ганнушкина. – 2023. – Т. 25, № 3. – С. 18–26.
3. Посттравматическое стрессовое расстройство: клинические рекомендации / Министерство здравоохранения Российской Федерации. – М., 2023. – 85 с. – URL: https://diseases.medelement.com/disease/17564 (дата обращения: 20.03.2025).
4. Тювина, Н.А., Прокудин, В.Н. Терапевтически резистентная депрессия: современные подходы к диагностике и лечению // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. – 2022. – Т. 122, № 9. – С. 7–15. – DOI: 10.17116/jnevro20221220917.
5. Goodwin, G.M., Aaronson, S.T., Alvarez, O. [et al.] Single-dose psilocybin for a treatment-resistant episode of major depression // New England Journal of Medicine. – 2022. – Vol. 387, No. 18. – Pp. 1637–1648. – DOI: 10.1056/NEJMoa2206443.
6. Haikazian, S., Chen-Li D.C.J., Johnson, D.E. [et al.] Psilocybin-assisted therapy for depression: a systematic review and meta-analysis // Psychiatry Research. – 2023. – Vol. 329. – Art. 115531. – DOI: 10.1016/j.psychres.2023.115531.
7. Li, L.-J., Mo, Y., Shi, Z.-M. [et al.] Psilocybin for major depressive disorder: a systematic review of randomized controlled studies // Frontiers in Psychiatry. – 2024. – Vol. 15. – Art. 1416420. – DOI: 10.3389/fpsyt.2024.1416420.

 

REFERENCES

1. 1. Yegovtseva K.G., Rusanovskiy V.V., Zvereva A.O., Zhdanova M.A. Primeneniye psikhodelikov v kachestve sredstva dlya lecheniya depressivnykh rasstroystv [The use of psychedelics as a means of treating depressive disorders]. Molodyozhnyy innovatsionnyy vestnik [Youth Innovation Bulletin]. 2024. Vol. 13, pril. 1. pp. 308–312. URL: https://new.vestnik-surgery.com/index.php/2415-7805/article/view/9699 (data obrashcheniya: 20.03.2025).
   2. Mazo G.E., Gorobets L.N., Ushkalova A.V. Rezistentnyye depressii: novyye napravleniya farmakoterapii [Resistant depressions: new directions in pharmacotherapy]. Psikhiatriya i psikhofarmakoterapiya im. P. B. Gannushkina [Psychiatry and Psychopharmacotherapy named after P. B. Gannushkin]. 2023. Vol. 25, no. 3. pp. 18–26.
   3. Posttravmaticheskoye stressovoye rasstroystvo: klinicheskiye rekomendatsii [Post-traumatic stress disorder: clinical guidelines]. Ministerstvo zdravookhraneniya Rossiyskoy Federatsii [Ministry of Health of the Russian Federation]. Moscow. 2023. 85 p. URL: https://diseases.medelement.com/disease/17564 (data obrashcheniya: 20.03.2025).
   4. Tyuvina N.A., Prokudin V.N. Terapevticheski rezistentnaya depressiya: sovremennyye podkhody k diagnostike i lecheniyu [Therapeutically resistant depression: modern approaches to diagnosis and treatment]. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S. S. Korsakova [Journal of Neurology and Psychiatry named after S. S. Korsakov]. 2022. Vol. 122, no. 9. pp. 7–15. DOI: 10.17116/jnevro20221220917.
   5. Goodwin G.M., Aaronson S.T., Alvarez O. [et al.] Single-dose psilocybin for a treatment-resistant episode of major depression. New England Journal of Medicine. 2022. Vol. 387, No. 18. Pp. 1637–1648. DOI: 10.1056/NEJMoa2206443.
   6. Haikazian S., Chen-Li D.C.J., Johnson D.E. [et al.] Psilocybin-assisted therapy for depression: a systematic review and meta-analysis. Psychiatry Research. 2023. Vol. 329. Art. 115531. DOI: 10.1016/j.psychres.2023.115531.
   7. Li L.-J., Mo Y., Shi Z.-M. [et al.] Psilocybin for major depressive disorder: a systematic review of randomized controlled studies. Frontiers in Psychiatry. 2024. Vol. 15. Art. 1416420. DOI: 10.3389/fpsyt.2024.1416420.

 

Материал поступил в редакцию 31.03.26

 

 

PSYCHEDELIC THERAPY FOR THE TREATMENT

OF TREATMENT-RESISTANT DEPRESSION AND PTSD: A SYSTEMATIC

REVIEW OF CLINICAL TRIALS FROM 2019 TO 2024

 

G.P. Cherepinskii, Student

Kazan (Volga Region) Federal University

(420008, Russia, RT, Kazan, Kremlevskaya str., 18)

E-mail: cher.gleb@mail.ru

 

E.S. Vagapova, Student

Kazan (Volga Region) Federal University

(420008, Russia, RT, Kazan, Kremlevskaya str., 18)

E-mail: qwxixwp@mail.ru

 

Y.V. Matushor, Student

Kazan (Volga Region) Federal University

(420008, Russia, RT, Kazan, Kremlevskaya str., 18)

E-mail: yana.matushor03@mail.ru

 

Abstract. Treatment-resistant depression and post-traumatic stress disorder represent a pressing challenge in modern psychiatry: standard pharmacotherapy does not produce sufficient results in a significant proportion of patients. The clinical applicability of a new class of psychoactive agents – psilocybin, esketamine and MDMA – which act on serotonin and glutamate mechanisms of neuroplasticity, is examined. Based on an analysis of randomised clinical trials and meta-analyses from 2019-2024, their superior efficacy compared to placebo and, overall, an acceptable safety profile when used under controlled conditions are demonstrated.

Keywords: Treatment-resistant depression, PTSD, psilocybin, esketamine, MDMA, psychedelic therapy, randomised controlled trial, systematic review.