CAR-T-КЛЕТОЧНАЯ ТЕРАПИЯ И В-КЛЕТОЧНАЯ ДЕПЛЕЦИЯ ПРИ АУТОИММУННЫХ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ: НОВАЯ ЭРА БИОЛОГИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

УДК 616.72-085.37:615.28

 

CAR-T-КЛЕТОЧНАЯ ТЕРАПИЯ И В-КЛЕТОЧНАЯ ДЕПЛЕЦИЯ ПРИ АУТОИММУННЫХ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ: НОВАЯ ЭРА БИОЛОГИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

 

В.А. Ливенцев, студент

Ростовский Государственный Медицинский Университет

(344022, Россия, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29)

E-mail: vladislavliventsev@gmail.com

 

В.Е. Морозов, студент

Казанский (Приволжский) федеральный университет

(420008, Россия, РТ, г. Казань, ул. Кремлевская, д. 18)

E-mail: vladikwolf15@gmail.com

 

Е.М. Киселева, студент

Казанский (Приволжский) федеральный университет

(420008, Россия, РТ, г. Казань, ул. Кремлевская, д. 18)

E-mail: lenock723@mail.ru

 

Аннотация. Применение технологии химерных антигенных рецепторных Т-клеток (CAR-T) при аутоиммунных ревматических заболеваниях (АРЗ) представляет собой одно из наиболее значимых достижений современной иммунологии и клинической ревматологии. В отличие от традиционных методов анти-В-клеточной терапии – ритуксимаба и белимумаба, обеспечивающих лишь частичную деплецию В-лимфоцитов и не влияющих на долгоживущие плазматические клетки, – CD19-направленные CAR-T-клетки реализуют концепцию «иммунного сброса»: полную элиминацию патологических В-клеточных клонов с последующей реконституцией наивного, иммунологически толерантного репертуара. В настоящем обзоре систематизированы данные клинических исследований 2019-2025 гг., посвящённых применению CAR-T-терапии при системной красной волчанке (СКВ), системной склеродермии (ССД) и ревматоидном артрите (РА). По данным систематического обзора, включавшего 80 пациентов, 84 % больных СКВ достигли SLEDAI = 0 к 6-му месяцу наблюдения, а 95 % находились в безлекарственной ремиссии. При ССД зафиксировано снижение модифицированного счёта Роднана на 31 %, прирост форсированной жизненной ёмкости лёгких на 195 мл и нормализация уровня аутоантител. Синдром выброса цитокинов Grade 1-2 наблюдался у 78 % пациентов и во всех случаях купировался стандартными протоколами. Полученные данные свидетельствуют о том, что CAR-T-терапия является первым методом лечения, способным индуцировать устойчивую безлекарственную ремиссию при рефрактерных АРЗ, однако широкое клиническое внедрение требует стандартизации критериев отбора пациентов, развития центров клеточной терапии и накопления данных о долгосрочной безопасности.

Ключевые слова: CAR-T-клеточная терапия, В-клеточная деплеция, системная красная волчанка, системная склеродермия, ревматоидный артрит, иммунный сброс, биологическая терапия, CD19, рефрактерные аутоиммунные заболевания, безлекарственная ремиссия.

Введение

На протяжении двух десятилетий анти-В-клеточная терапия занимает центральное место в лечении тяжёлых аутоиммунных ревматических заболеваний (АРЗ). Ритуксимаб, химерное анти-CD20 моноклональное антитело, и белимумаб, блокирующий фактор выживания В-лимфоцитов BAFF, обеспечивают значимый клинический эффект при системной красной волчанке (СКВ), системной склеродермии (ССД) и ревматоидном артрите (РА) [1, 3]. Однако принципиальное ограничение этих препаратов состоит в том, что они не способны элиминировать долгоживущие плазматические клетки, не экспрессирующие CD20, – именно они поддерживают патологическую продукцию аутоантител и предопределяют рецидивирование после отмены терапии [2, 5].

Концептуальным прорывом стало представление об «иммунном сбросе» (immune reset) – глубокой элиминации аутореактивных В-лимфоцитов всех дифференцировочных стадий с последующим формированием нового, толерантного иммунного репертуара из стволовых клеток. Реализация этой концепции стала возможной с появлением CAR-T-клеточных технологий, разработанных первоначально для онкогематологии. Перенос технологии в ревматологию открыл беспрецедентную перспективу: индукция устойчивой безлекарственной ремиссии при заболеваниях, которые прежде требовали пожизненной иммуносупрессии [4, 6].

Цель настоящего обзора – систематизировать актуальные данные об эффективности и безопасности CAR-T-терапии при рефрактерных АРЗ, охарактеризовать механизм действия современных конструктов и определить место метода в терапевтическом алгоритме.

Молекулярные мишени и конструкция CAR-T-клеток

Химерный антигенный рецептор (CAR) представляет собой синтетическую трансмембранную молекулу, объединяющую внеклеточный домен распознавания антигена (одноцепочечный вариабельный фрагмент, scFv) и внутриклеточные сигнальные домены, обеспечивающие активацию Т-лимфоцита. В конструктах второго поколения, наиболее распространённых в ревматологических исследованиях, ко-стимуляторный домен 4-1BB (CD137) обеспечивает пролонгированную персистенцию Т-клеток in vivo по сравнению с доменом CD28, что принципиально важно для долгосрочного противорецидивного эффекта [7].

Приоритетной мишенью при АРЗ является молекула CD19, экспрессируемая на всех стадиях дифференцировки В-лимфоцитов, включая незрелые и транзиторные формы, но отсутствующая на долгоживущих плазматических клетках. Преимущество CD19-таргетирования перед анти-CD20 подходом состоит именно в способности воздействовать на CD20⁻/CD19⁺ предшественников, генерирующих патологические клоны после стандартной терапии. Альтернативные мишени – BCMA, BAFF-R, CD38 - рассматриваются для ССД с преобладанием плазмоцитарного компонента [3, 5].

Обязательным компонентом протокола является лимфодеплетирующий кондиционинг – введение флударабина и циклофосфамида за 3-5 суток до инфузии CAR-T-клеток. Лимфодеплеция формирует «нишу» для пролиферации трансфузированных клеток, повышает их персистенцию и усиливает эффективность деплеции-мишени. Аутологичный подход (из собственных Т-клеток пациента) остаётся золотым стандартом; аллогенные «off-the-shelf» платформы, позволяющие избежать длительного производственного цикла, находятся в стадии клинической разработки [4].

Клинические данные: эффективность по нозологиям

Системная красная волчанка. Отправной точкой клинической разработки служит серия Schett и соавт. (2023), впервые продемонстрировавшая достижение SLEDAI = 0 у всех пяти пациентов с рефрактерной СКВ через три месяца после введения аутологичных CD19 CAR-T-клеток [6]. Все пациенты отменили иммуносупрессивную терапию; нормализация уровня антител к дсДНК и комплемента сохранялась на протяжении периода наблюдения 12 и более месяцев. Эти данные инициировали лавинообразный рост числа клинических испытаний: по состоянию на середину 2025 г. в мире зарегистрировано 119 исследований CAR-T при АРЗ, из которых 91 % активно набирают пациентов.

Систематический обзор Kattamuri и соавт. (2025), включивший 24 исследования и 80 пациентов с различными АРЗ, установил, что 84 % больных СКВ достигли SLEDAI = 0 к 6-му месяцу наблюдения, а 95 % находились в безлекарственной ремиссии на последней точке оценки. Исследование CASTLE (NCT06347718) с корзинным дизайном фазы 1/2a, изучающее препарат zorpocabtagene autoleucel (zorpo-cel), завершило первый этап с выполнением предзаданных пороговых критериев безопасности и эффективности; набор во вторую фазу продолжается [4].

Системная склеродермия. Когортное исследование Auth и соавт. (Lancet Rheumatology, 2025), включившее шесть пациентов с диффузной ССД, стало первым доказательством влияния CD19 CAR-T на фиброзный компонент болезни [7]. К 100-му дню после инфузии медиана снижения модифицированного счёта Роднана составила 31 % (около 8 баллов), индекс активности болезни EUSTAR-AI снизился на 47 %. Функция внешнего дыхания улучшилась: прирост ФЖЕЛ составил в среднем 195 мл, а КТ-признаки матового стекла регрессировали на 4 %. Примечательно, что антитела к топоизомеразе I и РНК-полимеразе III стали неопределяемыми у всех серопозитивных пациентов, что свидетельствует о глубоком перепрограммировании аутоиммунного ответа.

Исследование Breakfree-1 (BMS, 2025), представленное на конгрессе ACR Convergence, подтвердило воспроизводимость результатов на когорте из 71 пациента с ССД, СКВ и идиопатическими воспалительными миопатиями: 94 % оценённых пациентов не принимали хронических иммуносупрессантов на момент анализа, во всех когортах зафиксирована полная В-клеточная деплеция с реэмергенцией наивного фенотипа.

Ревматоидный артрит. Данные по РА остаются предварительными и гетерогенными в части выбора мишеней. Наряду с CD19-направленными конструктами изучаются стратегии таргетирования BCMA и фолатного рецептора β, экспрессируемого синовиальными фибробластами. Описанные серии демонстрируют снижение активности болезни, однако объём выборок недостаточен для формулирования клинических рекомендаций. Сводные данные клинических исследований представлены в таблице.

 

Таблица 1

Основные клинические исследования CAR-T при аутоиммунных ревматических заболеваниях

Автор, год	Нозология	Препарат / мишень	n	Дизайн	Основной результат	Наблюд.
Schett et al., 2023	СКВ	КИМ-19 (CD19 CAR-T)	5	Серия случаев, фаза 1	SLEDAI = 0 у всех; отмена ИСТ у всех	≥ 12 мес.
Auth et al., 2025	ССД	КИМ-19 (CD19 CAR-T)	6	Когортное, фаза 1	mRSS ↓31 %; ФЖЕЛ ↑195 мл; анти-топо I неопредел.	~487 дн.
BMS Breakfree-1, 2025	ССД, СКВ, ИВМ	BMS-986353 (CD19 NEX-T)	71	Фаза 1, 3 когорты	94 % не принимают ИСТ; полная В-деплеция	Продолж.
Kattamuri et al., 2025	СКВ, ССД, ДМ, РА	CD19 CAR-T (разные)	80	Сист. обзор, 24 иссл.	84 % СКВ: SLEDAI=0; 95 % безлекарств. ремиссия	6 мес.
CASTLE, 2026	СКВ, ССД, ИВМ	Zorpo-cel (CD19)	24	Фаза 1/2a, корзина	Достигн. порог безоп./эфф.; фаза 2 продолжается	Продолж.

 

Безопасность: синдром выброса цитокинов и специфические риски

Синдром выброса цитокинов (СВЦ) является наиболее частым нежелательным явлением CAR-T-терапии. При АРЗ, в отличие от онкогематологических показаний, превалируют лёгкие степени тяжести: в серии Scherlinger СВЦ Grade 1-2 наблюдался у 78 % пациентов, Grade 3 и выше – не зафиксировано. Принципиальное патофизиологическое отличие аутоиммунного контекста состоит в том, что опухолевая нагрузка, определяющая тяжесть СВЦ в онкологии, здесь отсутствует. Лечение СВЦ проводится по стандартным протоколам: тоцилизумаб (анти-ИЛ-6Р) при Grade ≥ 2, системные глюкокортикоиды при недостаточном ответе [2].

Нейротоксичность, ассоциированная с иммунными эффекторными клетками (ICANS), при АРЗ регистрируется значительно реже, чем при гематологических злокачественных опухолях, и в большинстве наблюдений не превышает Grade 1. Специфический риск при ССД представляет транзиторное обострение интерстициального поражения лёгких в периоде лимфодеплеции, что диктует необходимость базисной оценки функции внешнего дыхания и КТ органов грудной клетки перед началом кондиционирования. Инфекционные осложнения на фоне глубокой В-клеточной аплазии требуют мониторинга иммуноглобулинов и своевременной заместительной терапии.

Рекомендуемый алгоритм мониторинга включает: оценку температуры, SpO₂ и неврологического статуса каждые 8 часов в первые 14 суток; определение ферритина, СРБ, ИЛ-6 на 1, 3, 7, 14-е сутки; контрольную лимфограмму на 30, 90, 180-е сутки. Пациенты с АРЗ должны наблюдаться совместно гематологической и ревматологической бригадами в сертифицированных центрах.

Место в терапевтическом алгоритме и отбор пациентов

Единое определение «рефрактерности» для показания CAR-T-терапии в ревматологии в настоящее время отсутствует. В большинстве опубликованных исследований критериями включения служили: активность заболевания, соответствующая умеренной или высокой степени по валидным индексам (SLEDAI ≥ 8, mRSS ≥ 15 и т. д.), неэффективность не менее двух линий терапии, включая как минимум один генно-инженерный биологический препарат (ГИБП), и отсутствие абсолютных противопоказаний (активная инфекция, тяжёлая органная дисфункция) [1, 4].

Сравнение CAR-T-терапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) – признанным стандартом при тяжёлой рефрактерной ССД – демонстрирует сопоставимые показатели эффективности при потенциально более благоприятном профиле безопасности CAR-T. Однако прямые сравнительные исследования отсутствуют, а производственный цикл и высокая стоимость (по зарубежным данным, 300 000-500 000 долларов США на курс) ограничивают широкое внедрение.

В российском контексте перспективным направлением является развитие отечественных CAR-T-платформ. НМИЦ гематологии зарегистрировал первый российский CD19 CAR-T-препарат («Утжефра») по показанию диффузной В-крупноклеточной лимфомы; расширение показаний на АРЗ требует проведения специализированных клинических исследований. Создание межведомственных центров компетенций, объединяющих ревматологов, гематологов и специалистов клеточной терапии, – неотложная организационная задача [2, 5].

Заключение

CAR-T-клеточная терапия представляет собой качественный прорыв в лечении рефрактерных аутоиммунных ревматических заболеваний: впервые в истории ревматологии появилась возможность индукции устойчивой безлекарственной ремиссии у пациентов, у которых все предшествующие методы терапии оказались неэффективными. Концепция «иммунного сброса» - глубокая деплеция патологических В-клеточных клонов с последующей реконституцией толерантного иммунного репертуара - открывает путь к принципиально новой парадигме лечения, ориентированной не на контроль, а на излечение болезни.

Вместе с тем ряд вопросов остаётся открытым: длительность индуцированной ремиссии за пределами 24 месяцев, оптимальные стратегии повторного введения препарата при рецидиве, клинические предикторы ответа, безопасность аллогенных платформ. Насущными задачами являются стандартизация критериев рефрактерности, формирование международных регистров и разработка алгоритмов совместного ведения пациентов ревматологами и специалистами клеточной терапии [5-7].

Активное развитие российских CAR-T-технологий и накопленный отечественный опыт анти-В-клеточной терапии создают реальные предпосылки для организации первых клинических испытаний при АРЗ в России, что должно стать приоритетом ревматологического сообщества в ближайшие годы.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ананьева, Л.П. Анти-В-клеточная терапия при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях: эффективность и переносимость у 229 больных / Л. П. Ананьева, С. К. Соловьев, Т. В. Бекетова [и др.] // Научно-практическая ревматология. – 2014. – Т. 52, № 5. – С. 495-506. — DOI: 10.14412/1995-4484-2014-495-506.
2. Насонов, Е.Л. Перспективы анти-В-клеточной терапии в ревматологии / Е. Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. – 2018. – Т. 56, № 5. – С. 539-548. – DOI: 10.14412/1995-4484-2018-539-548.
3. Насонов, Е.Л. Перспективы анти-В-клеточной терапии при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях / Е. Л. Насонов, Т. В. Бекетова, Л. П. Ананьева [и др.] // Научно-практическая ревматология. – 2019. – Т. 57, № 1. – С. 3-40. – DOI: 10.14412/1995-4484-2019-3-40.
4. Насонов, Е.Л. Современная концепция аутоиммунитета в ревматологии / Е. Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. – 2023. – Т. 61, № 4. – С. 397-420. – DOI: 10.47360/1995-4484-2023-397-420.
5. Насонов, Е.Л. Фармакотерапия аутоиммунных ревматических заболеваний – от моноклональных антител к CAR-T-клеткам: 20 лет спустя / Е. Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. – 2024. – Т. 62, № 3. – С. 245-268. – DOI: 10.47360/1995-4484-2024-245-268.
6. Auth, J. CD19-directed chimeric antigen receptor T-cell therapy in diffuse cutaneous systemic sclerosis: a cohort study / J. Auth, M. Boettcher, G. Schett [et al.] // The Lancet Rheumatology. – 2025. – Vol. 7, № 3. – P. e178–e187. – DOI: 10.1016/S2665-9913(24)00345-2.
7. Schett, G. Tandem CD19- and BCMA-targeted chimeric antigen receptor T cells in a patient with refractory lupus / G. Schett, S. Müller, F. Müller [et al.] // Nature Medicine. – 2023. – Vol. 29, № 9. – Pp. 2222–2229. – DOI: 10.1038/s41591-023-02496-6.

 

REFERENCES

1. Ananyeva L.P., Solovyev S.K., Beketova T.V., et al. Anti-V-kletochnaya terapiya pri immunovospalitelnykh revmaticheskikh zabolevaniyakh: effektivnost i perenosimost u 229 bolnykh [Anti-B-cell therapy in immune-inflammatory rheumatic diseases: efficacy and tolerability in 229 patients]. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya [Scientific and practical rheumatology]. 2014;52(5):495–506. doi:10.14412/1995-4484-2014-495-506. Russian.
2. Nasonov E.L. Perspektivy anti-V-kletochnoy terapii v revmatologii [Prospects of anti-B-cell therapy in rheumatology]. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya [Scientific and practical rheumatology]. 2018;56(5):539–548. doi:10.14412/1995-4484-2018-539-548. Russian.
3. Nasonov E.L., Beketova T.V., Ananyeva L.P., et al. Perspektivy anti-V-kletochnoy terapii pri immunovospalitelnykh revmaticheskikh zabolevaniyakh [Prospects of anti-B-cell therapy in immune-inflammatory rheumatic diseases]. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya [Scientific and practical rheumatology]. 2019;57(1):3–40. doi:10.14412/1995-4484-2019-3-40. Russian.
4. Nasonov E.L. Sovremennaya kontseptsiya autoimmuniteta v revmatologii [Modern concept of autoimmunity in rheumatology]. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya [Scientific and practical rheumatology]. 2023;61(4):397–420. doi:10.47360/1995-4484-2023-397-420. Russian.
5. Nasonov E.L. Farmakoterapiya autoimmunnykh revmaticheskikh zabolevaniy — ot monoklonalnykh antitel k CAR-T-kletkam: 20 let spustya [Pharmacotherapy of autoimmune rheumatic diseases — from monoclonal antibodies to CAR-T cells: 20 years later]. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya [Scientific and practical rheumatology]. 2024;62(3):245–268. doi:10.47360/1995-4484-2024-245-268. Russian.
6. Auth J., Boettcher M., Schett G., et al. CD19-directed chimeric antigen receptor T-cell therapy in diffuse cutaneous systemic sclerosis: a cohort study. Lancet Rheumatol. 2025;7(3):e178–e187. doi:10.1016/S2665-9913(24)00345-2.
7. Schett G., Müller S., Müller F., et al. Tandem CD19- and BCMA-targeted chimeric antigen receptor T cells in a patient with refractory lupus. Nat Med. 2023;29(9):2222–2229. doi:10.1038/s41591-023-02496-6.

 

Материал поступил в редакцию 28.03.26

 

 

CAR-T CELL THERAPY AND B-CELL DEPLETION IN AUTOIMMUNE RHEUMATIC DISEASES: A NEW ERA IN BIOLOGICAL THERAPY

 

V.A. Liventsev, Student

Rostov State Medical University

(344022, Russia, Rostov-on-Don, Nakhichevansky ln., 29)

E-mail: vladislavliventsev@gmail.com

 

V.E. Morozov, Student

Kazan (Volga Region) Federal University

(420008, Russia, RT, Kazan, Kremlevskaya str., 18)

E-mail: vladikwolf15@gmail.com

 

E.M. Kiseleva, Student

Kazan (Volga Region) Federal University

(420008, Russia, RT, Kazan, Kremlevskaya str., 18)

E-mail: lenock723@mail.ru

 

Abstract. The application of chimeric antigen receptor T-cell (CAR-T) technology in autoimmune rheumatic diseases (ARDs) represents one of the most significant advances in contemporary immunology and clinical rheumatology. Unlike conventional anti-B-cell therapies - rituximab and belimumab, which achieve only partial B-lymphocyte depletion and fail to eliminate long-lived plasma cells - CD19-targeted CAR-T cells embody the concept of “immune reset”: complete eradication of pathological B-cell clones followed by reconstitution of a naïve, immunologically tolerant repertoire. This review synthesises data from clinical studies published between 2019 and 2025 on the use of CAR-T therapy in systemic lupus erythematosus (SLE), systemic sclerosis (SSc), and rheumatoid arthritis (RA). According to a systematic review encompassing 80 patients, 84% of those with SLE achieved SLEDAI = 0 by month 6 of follow-up, and 95% were in drug-free remission. In SSc, a 31% reduction in the modified Rodnan skin score, a 195 mL increase in forced vital capacity, and normalisation of autoantibody titres were documented. Cytokine release syndrome of Grade 1-2 severity occurred in 78% of patients and was resolved with standard management protocols in all cases. The available evidence indicates that CAR-T therapy is the first treatment modality capable of inducing sustained drug-free remission in refractory ARDs; however, broad clinical implementation requires standardisation of patient selection criteria, development of dedicated cellular therapy centres, and long-term safety data.

Keywords: CAR-T cell therapy, B-cell depletion, systemic lupus erythematosus, systemic sclerosis, rheumatoid arthritis, immune escape, biologic therapy, CD19, refractory autoimmune diseases, drug-free remission.