СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ, ЛЕЧЕНИЮ И ПРОФИЛАКТИКЕ ЭНДОМЕТРИОЗА

УДК 618.14

 

СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ,

ЛЕЧЕНИЮ И ПРОФИЛАКТИКЕ ЭНДОМЕТРИОЗА
 

А.А. Полькова, студент

Казанский (Приволжский) федеральный университет

(420008, Россия, г. Казань, ул. Кремлевская, д. 18)

E-mail: anna.polkova.01@mail.ru

 

А.В. Посохова, студент

Казанский (Приволжский) федеральный университет

(420008, Россия, г. Казань, ул. Кремлевская, д. 18)

E-mail: Pos.ade26@gmail.com

 

А.А. Мирзаева, студент

Казанский (Приволжский) федеральный университет

(420008, Россия, г. Казань, ул. Кремлевская, д. 18)

E-mail: lina.mirzaeva.01@mail.ru

 

Аннотация. В течение 100 лет считалось, что эндометриоз тазовых органов возникает в результате имплантации клеток эндометрия после ретроградной менструации или метаплазии. После учёта клональных аспектов, биохимических изменений поражений и эндометриоза у женщин без эндометрия, генетико-эпигенетическая (Г-Э) теория описывает, что эндометриоз начинается только после серии кумулятивных Г-Э клеточных изменений. Это объясняет, что эндометриоз может возникнуть из любой плюрипотентной клетки, кроме эндометрия, что «эндометриоподобные клетки» могут нести в себе важные Г-Э различия, и что риск заболевания выше у женщин с большим количеством наследственных инцидентов. Следствием является высокий риск заболевания после полового созревания, который впоследствии постепенно снижается. Последующий рост варьирует в зависимости от изменений Г-Э и условий жизни, но является ограниченным, вероятно, из-за иммунологической реакции и фиброза. То, что каждое поражение имеет свой набор Г-Э факторов, объясняет вариабельность поражения и ответ на гормональное лечение. Могут развиваться новые поражения, но рецидивы после хирургического иссечения редки, а фиброз вокруг эндометриоза чаще всего не нуждается в удалении. Предполагается консервативное иссечение или минимальное иссечение кишечника без полей и поверхностное лечение эндометриоза яичников. Эта концепция также предполагает профилактику путем снижения оксидативного стресса из-за ретроградной менструации или перитонеальным микробиомом. Понимание этого открывают перспективы для более ранней диагностики и разработки оптимального лечения.

Ключевые слова: эндометриоз, аденомиоз, генетика и эпигенетика, хирургия, медикаментозная терапия.

Введение

Эндометриоз был описан более 100 лет назад как «эндометриоподобная ткань» вне матки [8, 42]. Вначале это были случайные находки во время операции, но уже в 1960 году эндометриоз стал основной причиной хирургического вмешательства у женщин [15]. После внедрения лапароскопии в 1970-х годах стало понятно, что типичный эндометриоз малого таза очень часто встречается у женщин с бесплодием или болью. В 1986 году [14] эндометриозом были признаны неокрашенные очаги, а в 1990 году [6] были описаны небольшие глубокие очаги эндометриоза. Экстрапельвикальный эндометриоз встречается в легких, хотя иногда эндометриоз может во многих других местах тела, например, в носу [34].

Макроскопически эндометриоз брюшной полости выглядит как поверхностный, кистозный овариальный или глубокий эндометриоз. Поверхностный эндометриоз – это 1-3 мм, неокрашенные, гистологически активные тонкие очаги или 1-3 см, черные в виде дроби, неактивные, типичные очаги в белой фиброзной зоне. Кисты яичников, заполненные «шоколадной» жидкостью, от 1 до более чем 10 см в диаметре, а глубокие очаги эндометриоза представляют собой солидно-тканевые опухоли от нескольких мм до более чем 5 см в диаметре. Однако следует понимать, что глубокий эндометриоз плохо поддается определению; если все очаги, расположенные под брюшиной на глубине более 5 мм [18], считать глубоким эндометриозом, то многие более крупные типичные очаги [22] рискуют быть классифицированы как глубокий эндометриоз.

С клинической точки зрения, эндометриоз малого таза сопровождается слабыми болями, кистозный эндометриоз яичников – сильными, а глубокий эндометриоз – очень сильными болями. Однако некоторые 50%, 25% и 5% этих женщин не испытывают боли, соответственно. Эндометриоз ассоциируется с бесплодием, но неясно, является ли эндометриоз причиной бесплодия, за исключением кистозного эндометриоза яичников с тяжелыми спайками.

За последние десятилетия все больше понимали, что клетки с похожими гистологическими аспектами могут скрывать важные генетические, эпигенетические и молекулярно-биологические различия. Кроме того, понимание патофизиологии эндометриоза значительно изменилось, и необходимо рассматривать его влияние на диагностику и лечение эндометриоза.

Новый взгляд на патофизиологию

Согласно 100-летней теории Сэмпсона [42], эндометриоз считался следствием ретроградной менструации и имплантации клеток эндометрия. Однако эта гипотеза больше не является приемлемой в качестве основной причины эндометриоза. Имплантация эндометрия несовместима с наблюдением, что каждый очаг эндометриоза является клональным, то есть выросшим из одной клетки-предшественницы [22], и что у женщины с 10 очагами эндометриоза имеется 10 различных клонов. Поэтому неудивительно, что отдельные очаги могут отличаться друг от друга, нести в себе различные мутации ракового драйвера и биохимические различия, такие как различная резистентность к прогестерону или активность ароматазы [4]. Теория имплантации с трудом объясняет различные типы эндометриозных поражений, наследственный аспект [40] и возникновение эндометриоза у женщин в постменопаузе [9] (рис. 1), у женщин после удаления матки [32] или у мужчин [10]. Более того, поскольку почти все женщины имеют ретроградные менструации, имплантация и эндометриоз ожидаются у большинства, если не у всех, женщин [17].

 

 

Рисунок 1. Глубокий эндометриоз, начавшийся более чем через 10 лет после менопаузы у женщин, не принимающих эстрогены [9], предполагает мониторинг роста эндометриоза во время медикаментозного лечения

 

Несмотря на то, что теория имплантации до сих пор широко распространена, ее ограничения с самого начала были поставлены под сомнение теорией метаплазии. Метаплазия возникла как старая гистологическая концепция, описывающая, что гистологический аспект зрелой клетки может меняться на аспект другой зрелой клетки. Гораздо позже это понятие было распространено на развитие стволовых клеток. В отличие от изменений в ДНК, которые являются необратимыми, обратимость эпигенетических изменений гораздо менее очевидна. Наши клетки дифференцируются, скрывая, используя или усиливая определенные участки ДНК. Таким образом, разница между обратимыми и необратимыми эпигенетическими изменениями уже не абсолютна, а скорее является оценкой риска.

Недавно предложенная теория [22] утверждает, что для развития эндометриоза необходима серия генетико-эпигенетических инцидентов. Каждое деление клетки несет в себе риск ошибок, и этот риск, вероятно, увеличивается при загрязнении окружающей среды, например диоксином, ионизирующим излучением или окислительным стрессом. Поэтому эндометрий, являющийся самой быстрорастущей тканью нашего организма, подвержен повышенному риску. Кроме того, специфическим для эндометриоза является окислительный стресс брюшинной полости из-за ретроградной менструации и микробиоты [25, 28]. Поскольку ретроградные менструации вызывают воспалительную реакцию из-за крови и железа, неудивительно, что более обильные ретроградные менструации были связаны с эндометриозом. Пока неясно, как микробиом брюшины вызывает эндометриоз, но у женщин с эндометриозом другой микробиом брюшины, больше вагинальных инфекций, больше воспалительных заболеваний органов малого таза, а эндометриозные поражения несут неожиданные признаки инфекций ПВЧ и Шигеллы. Случайные инциденты добавляются к инцидентам, унаследованным при рождении, что объясняет предрасположенность и наследственность. Примерами мутаций ДНК являются частые мутации раковых драйверов при эндометриозе [27], возникающие в результате нестабильности генома. Конкретные эпигенетические инциденты пока не задокументированы. Сложность заключается в том, что эпигенетические реорганизации могут быть слишком сложными или маловероятно обратимыми, хотя ничего не нарушено. Поэтому наиболее важным в теории G-E является то, что эндометриотическая клетка претерпела необратимые изменения G и/или E, в результате чего эндометриоз навсегда отличается от эндометрия, несмотря на возможное сходство гистологических аспектов.

Теория объясняет, что эндометриоз может возникнуть из любой плохо дифференцированной клетки, например, стволовых клеток или клеток костного мозга. Однако вероятность развития из эндометрия или эмбриологических остатков, уже развившихся в этом направлении, выше.

Избыточность молекулярно-биологических путей объясняет, что не каждый новый инцидент становится заметным. Только после накопления нескольких инцидентов, превышающих возможности клетки, развивается эндометриозное поражение. Это объясняет, что количество и тип G-E инцидентов различны для каждого эндометриозного поражения, являясь клональными с различиями в их молекулярной биологии, что объясняет различную степень активности ароматазы или резистентности к прогестерону [3, 4]. Эта вариабельность также объясняет, что не все поражения болезненны или вызывают иррадиирующую боль [23] и что ответ на гормональное лечение может быть различным [16, 24]. Особое сочетание инцидентов G-E также может объяснить, почему поражения развиваются как кистозный или глубокий эндометриоз. Кроме того, важно, что многие связанные с эндометриозом изменения в эндометрии, бесплодие, иммунология и беременность не обязательно являются следствием эндометриоза, но могут быть объяснены наследственной предрасположенностью. Таким образом, наследственность может быть общей причиной как эндометриоза, так и этих изменений, которые, следовательно, связаны между собой. То, что повышенные концентрации CA125 возвращаются к норме после иссечения эндометриоза, позволяет предположить, что они являются следствием эндометриоза. То, что снижение активности NK [45] и увеличение осложнений беременности [37] не изменяются после операции, позволяет предположить, что они предшествуют эндометриозу. Патогенез G-E также объясняет, что глубокий эндометриоз может иногда возникать и развиваться через много лет после менопаузы у женщин, не принимающих эстрогены (рис. 1) [9].

После инициации рост очагов эндометриоза зависит от конкретного сочетания инцидентов G-E и среды перитонеальной полости [26], которая представляет собой особую микросреду, содержащую эстрогены, прогестины, факторы роста, цитокины и иммунный ответ [18], отличный от плазмы крови. Перитонеальная полость при эндометриозе сопоставима с низкоградусным воспалением, с повышенным количеством активированных макрофагов и продуктов их секреции. Кроме того, рост связан с иммунологией и вызванным воспалением фиброзом, который может уменьшить васкуляризацию и остановить рост [22]. Этот самоограничивающийся рост объясняет, что тяжесть поражения эндометриозом не увеличивается с возрастом [26]. Остается неясным, какая часть иммунологической реакции является следствием эндометриоза, а какая обусловлена генетической предрасположенностью к эндометриозу. Самоограничивающийся рост эндометриоза согласуется с клиническими наблюдениями, согласно которым большинство глубоких эндометриозных узлов не оперируются, поскольку они не вызывают сильных болей и, по-видимому, не растут с течением времени.

Перитонеальная полость не является стерильной и содержит микробиом, происходящий из влагалища, матки и фаллопиевых труб, а также из кишечника путем трансмуральной миграции. Микробиота и связанные с ней факторы, по-видимому, имеют важное значение для возникновения и роста эндометриоза [3]. Это может объяснить влияние потребления пищи [41] и физических упражнений [43] на эндометриоз, а также пищевых добавок, таких как берберин [30, 47], NAC [39], цинк [31] и безглютеновая диета [33].

Наконец, наблюдения о резистентности к прогестерону в базальном слое эндометрия [29] и высоких концентрациях стероидных гормонов в перитонеальной полости [19] после овуляции еще не до конца понятны. Однако, поскольку поверхностный эндометриоз в основном зависит от концентрации перитонеальной жидкости, механизм медикаментозной терапии, подавляющей овуляцию и тем самым снижающей концентрацию эстрогенов и прогестерона, должен быть пересмотрен [4].

Повышенный риск развития эндометриоза в подростковом возрасте

Логическим следствием G-E теории эндометриоза является то, что риск возникновения эндометриоза возрастает после полового созревания из-за гормональных изменений, окислительного стресса ретроградной менструации и изменившейся микробиоты брюшины. Восприимчивые женщины с большим количеством наследственных ошибок рискуют столкнуться с эндометриозом раньше, а у остальных групп риск будет постепенно снижаться (рис. 2). Эндометриоз должен расти в течение нескольких лет, прежде чем станет проявит симптомы, что выражается в хорошо известной диагностической задержке до 10 лет перед проведением лапароскопии [7, 43]. Риск начала эндометриоза после полового созревания и 10-летняя задержка согласуются с наблюдением, что большинство лапароскопий по поводу эндометриоза проводится у женщин в возрасте от 25 до 30 лет. То, что у оставшейся группы риск будет постепенно снижаться, согласуется с экспоненциальным снижением риска в последующем. Это можно сравнить с фертильностью: наиболее фертильные пары имеют высокую вероятность зачатия, а оставшаяся группа будет постепенно становиться менее фертильной.

 

Рисунок 2. В подростковом возрасте риск возникновения эндометриоза наиболее высок с постепенным снижением в последующем. После полового созревания изменяется эндокринология, а также окислительный стресс, вызванный ретроградными менструациями и микробиомом брюшины. У восприимчивых женщин эндометриоз начинается раньше, в то время как у оставшейся группы риск ниже. Учет 5-10-летней задержки между началом эндометриоза и лапароскопией объясняет, что большинство лапароскопий по поводу эндометриоза проводилось в возрасте 25-30 лет с экспоненциальным снижением в последующем [22]

 

Клинические симптомы эндометриоза

Сверхсильные поражения ассоциируются с умеренной болью у 50 % женщин. Это можно понять, поскольку при сознательном картировании боли болезненными оказываются только 30 % тонких и типичных поражений. Клинически более важным является то, что эти поражения вызывают боль в окружающей брюшине или нейроинфильтрацию на расстоянии от до 3 см [9, 40]. Таким образом, учитывая расстояния в тазу, симпатические и большинство крупных нервов находятся на расстоянии 3 см, что объясняет возможность лечения циклической ишиалгии путем хирургического лечения перитонеальных карманов [23]. Кистозный эндометриоз яичников вызывает сильные боли у 70–80% женщин. «Шоколадные» кисты, не вызывающие боли, особенно те, которые без спаек и с острым началом, скорее позволяют предположить кистозное желтое тело. Глубокий эндометриоз, как правило, очень болезненный, но примерно у 5 % он не вызывает боли. Важно отметить, что связь между размером очагов поражения и выраженностью боли незначительна. Это можно объяснить различиями между G-E и малоизученной иннервацией глубокого эндометриоза. Из-за такой вариабельности боли при «эндометриоподобных поражениях» статистики предложили переименовать эндометриоз в «симптоматические эндометриоподобные поражения [12], что вполне совместимо с вариабельной эпигенетической патофизиологией.

Эндометриотическая боль локализуется в гипогастральной области и подвздошной ямке, с частой иррадиацией в поясницу. Иррадиация на переднюю и внутреннюю поверхность бедра свидетельствует о поражении яичников, а иррадиация в промежность - о поражении толстой кишки последние 20 см [20]. Тип боли варьирует от хронической боли, дисменореи, дисхезии и глубокой диспареунии при низком глубоком эндометриозе.

Неясно, является ли эндометриоз причиной бесплодия, за исключением случаев, когда спайки при кистозном эндометриозе яичников вовлекают яичники. То, что у женщин с бесплодием более 1 года типичные и малозаметные поражения встречаются более чем у 50 %, скорее говорит о том, что наследуемые дефекты G-E вызывают предрасположенность к развитию эндометриоза, а также снижают фертильность. Таким образом, эндометриоз и бесплодие могут быть ассоциированы из-за общих наследственных причин. Механизмы ассоциированного бесплодия неизвестны, и предположения варьируются от изменений в эндометрии до изменений в репродуктивном тракте и микробиоте брюшины. Общий наследственный фактор также объясняет, что ассоциированная с эндометриозом преэклампсия и рождение детей с малым сроком беременности не улучшаются после глубокого иссечения эндометриоза [36]. Механизм связи эндометриоза с широким спектром других симптомов, таких как депрессия, снижение ИМТ, аутоиммунные заболевания, аллергии и т. д., неясен. Однако, учитывая недавно обнаруженные ассоциации между кишечным микробиомом и целым рядом эффектов на мозг, иммунологию и ревматоидный артрит, привлекательно предположить, что многие из этих ассоциаций с эндометриозом также могут быть обусловлены наследственными факторами, повышающими риск развития эндометриоза и изменяющими микробиоту кишечника, как рассмотрено в 42 статьях только в 2021 году [45]. Связь с сексуальной дисфункцией, по-видимому, обусловлена болью, которая является сильным ингибитором сексуальности [48].

Диагностика

Для диагностики поверхностного эндометриоза малого таза требуется лапароскопия. Диагноз кистозного эндометриоза яичников может быть поставлен с помощью ультразвуковой или магнитно-резонансной томографии. Большие и малые глубокие очаги эндометриоза можно прощупать клинически [21], но для диагностики большинства глубоких очагов эндометриоза требуется лапароскопия. Ценность визуализации в диагностике глубокого эндометриоза является спорной и не очень хорошо документирована для небольших поражений. Биомаркеры не являются информативными.

Визуализацию следует использовать с осторожностью в качестве показания к лапароскопии, если только поражения глубокого эндометриоза не имеют больших размеров [25, 28]. Однако визуализация важна для предоперационной оценки и информированного согласия и консультирования, поскольку она дает представление о степени и сложности хирургического вмешательства при больших размерах поражения.

Еще одной проблемой при визуализации глубокого эндометриоза является вариабельность описания размеров очагов. Чтобы рассчитать объем, необходимы три измерения. Однако во многих отчетах о визуализации указываются только два диаметра. В литературе встречается следующая путаница: сфера размером 3 × 3 × 3 см имеет объем 14 мл, что гораздо больше, чем 3,5 мл для цилиндра размером 3 × 3 × 0,5 см.

Лечение

Новое понимание патофизиологии эндометриоза изменит медикаментозную терапию с использованием эстро-прогестинов, прогестинов или агонистов или антагонисты гонадотропин-высвобождающего гормона. Вариабельность поражения объясняет, что обезболивание минимально или отсутствует у 10-20 % [16,38], хотя эффективно примерно у 70 % женщин. Поэтому нецелесообразно продолжать то же лечение, если эффект неудовлетворителен через несколько месяцев. G-E вариабельность поражений также объясняет, что поражения могут продолжать расти во время медикаментозного лечения, как это наблюдается после менопаузы [9]. Поэтому было предложено оценивать лечение с помощью УЗИ каждые 6 месяцев [11]. Более того, если очаги поражения неоднородны, традиционные статистические анализы не подходят для оценки результатов лечения, поскольку традиционная статистика предполагает однородную популяцию.

Кроме того, механизм действия медикаментозного лечения неясен. Медикаментозное лечение, подавляющее овуляцию, снижает концентрацию эстрогенов и прогестерона, особенно в перитонеальной полости, где они обычно намного выше, чем в плазме крови. Учитывая высокую концентрацию прогестерона в перитонеальной жидкости, сомнительно, что прогестерон оказывает специфическое действие на поверхностный эндометриоз [4]. Поэтому также сомнительно, что некоторые прогестины более эффективны, чем другие.

Рассмотрение эндометриоза как заболевания с изменениями G-E, возможно, вызывающего метаплазию эндометрия в окружающих клетках, и в итоге на расстоянии, как показано при вызывании боли в окружающей брюшине до 3 см, важно при рассмотрении вопроса о хирургическом иссечении. Эта индуцированная обратимая метаплазия может объяснить, что эндометрий меньшего размера, такой как гнезда клеток в кишечнике на расстоянии от глубокого узла или в лимфатических узлах, не вызывает рецидивов или клинических симптомов, как предполагается при резекциях кишечника без защитных полей. Это также подтверждается наблюдением, что частота рецидивов не выше после консервативного иссечения, которое, вероятно, является неполным на клеточном уровне, чем после резекции кишечника. Еще одним прямым следствием теории G-E является то, что поражения биохимически изменчивы и что некоторые поражения могут развиваться при минимальных концентрациях эстрогенов, как это следует из случаев возникновения эндометриоза после менопаузы или после гистерэктомии с удалением яичников. При поверхностных поражениях вапоризация CO2-лазером все еще теоретически лучше из-за минимального повреждения тканей и, следовательно, возможного образования послеоперационных спаек. Ограниченный рост из-за фиброза, иммунной реакции и воспаления также может изменить хирургию [35], поскольку фиброз принадлежит организму и не нуждается в удалении, подобно абсцессу, который дренируется без удаления окружающего фиброза. При кистозном эндометриозе яичников иссечение капсулы приводит к меньшему количеству рецидивов, но к большему повреждению яичников, чем поверхностная деструкция. Однако последняя теоретически кажется более предпочтительной, поскольку инвазия эндометриоза в фиброзную капсулу составляет всего 1-2  мм. Поэтому авторы рекомендуют сегодня поверхностную деструкцию при небольших поражениях, в то время как химическая деструкция в виде алкоголизации заслуживает изучения, особенно при больших поражениях.

Понимание фиброза также может повлиять на иссечение глубокого эндометриоза, инфильтрирующего кишечник или вызывающего обструкцию мочеточника. Хотя вопрос о консервативном иссечении и резекции кишечника остается спорным, концепция принадлежности фиброза к организму предполагает более консервативный подход [5], оставляя ободок фиброза или завершая неполное иссечение клиновидной резекцией с использованием циркулярного степлера [28]. Не обсуждая многочисленные аспекты резекции кишечника, можно сказать, что вместо резекции толстой кишки достаточно минимальной резекции пораженного участка. Для сигмовидной кишки либеральное использование коротких резекций кишки кажется более предпочтительным, чем иссечение, так как эта резекция имеет мало осложнений, в то время как подвижность сигмовидной кишки делает иссечение технически сложным. При глубоком эндометриозе мочевого пузыря действуют те же концепции, но широкое иссечение все же предпочтительнее, так как мочевой пузырь хорошо заживает. Кроме того, при иссечении влагалищной манжетки авторы предпочитают широкое иссечение, независимо от техники, поскольку, по нашему опыту, почти все рецидивы наблюдались в манжетке влагалища. Учитывая, что фиброз может вызвать стеноз мочеточника, представляется разумным удалить весь фиброз путем резекции анастомоза, а не проводить длительное и сложное иссечение при тяжелом стенозе. Еще не выяснена роль инвазии нервных окончаний при глубоком эндометриозе и тазовой боли, а также то, как это влияет на хирургическое лечение окружающего фиброза.

Профилактика рецидивов

Все женщины нуждаются в профилактике рецидивов после операции. Хотя это еще не доказано, логично предположить, что снижение оксидативного стресса путем предотвращения ретроградных менструаций или изменения микробиома брюшины и верхних половых путей снизит риск возникновения эндометриоза. И того, и другого можно достичь с помощью непрерывной оральной контрацепции или прогестагенов, уменьшающих менструации и риск восходящих инфекций. Кроме того, большего внимания заслуживают вагинальные инфекции.

Предварительные данные свидетельствуют о том, что продукты, богатые антиоксидантами, такими как Омега-3, витамин Е, витамин С и цитрусовые, снижают риск развития эндометриоза [1, 13]. Пока еще рано полностью изучать влияние витаминов на воспаление и иммунный ответ при эндометриозе [2], а также предотвращать возникновение или рост эндометриоза путем изменения микробиоты кишечника с помощью продуктов питания и спорта.

Выводы

Лечение эндометриоза меняется, если его рассматривать как инициирующий после серии кумулятивных генетико-эпигенетических инцидентов, с последующим самоограничивающимся ростом и фиброзом. Риск возникновения эндометриоза наиболее высок после менархе, в основном у предрасположенных женщин, и снижается в дальнейшем, становясь низким через 3 года. Медикаментозная терапия предлагается для предотвращения новых поражений или рецидивов; в качестве терапии боли она нуждается в пересмотре из-за индивидуальной вариабельности поражений. Хирургическое лечение эндометриоза также должно измениться, если фиброз не является частью заболевания и не нуждается в удалении.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Afrin, S., AlAshqar, A., El Sabeh, M., Miyashita-Ishiwata, M., Reschke, L., Brennan, J.T., Fader, A., Borahay, M.A. Diet and Nutrition in Gynecological Disorders: A Focus on Clinical Studies. Nutrients 2021, 13, 1747.
2. Becker, C.M., Gattrell, W.T., Gude, K., Singh, S.S. Reevaluating response and failure of medical treatment of endometriosis: A systematic review. Fertil. Steril. 2017, 108, 125–136.
3. Bulun, S.E., Monsivais, D., Kakinuma, T., Furukawa, Y., Bernardi, L., Pavone, M.E., Dyson, M. Molecular biology of endometriosis: From aromatase to genomic abnormalities. Semin. Reprod. Med. 2015, 33, 220–224.
4. Bulun, S.E., Yilmaz, B.D., Sison, C., Miyazaki, K., Bernardi, L., Liu, S., Kohlmeier, A., Yin, P., Milad, M., Wei, J. Endometriosis. Endocr. Rev. 2019, 40, 1048–1079.
5. Chisari, E., Wouthuyzen-Bakker, M., Friedrich, A.W., Parvizi, J. The relation between the gut microbiome and osteoarthritis: A systematic review of literature. PLoS ONE 2021, 16, e0261353.
6. Cornillie, F.J., Oosterlynck, D., Lauweryns, J.M., Koninckx, P.R. Deeply infiltrating pelvic endometriosis: Histology and clinical significance. Fertil. Steril. 1990, 53, 978–983.
7. Cromeens, M.G., Carey, E.T., Robinson, W.R., Knafl, K., Thoyre, S. Timing, delays and pathways to diagnosis of endometriosis: A scoping review protocol. BMJ Open 2021, 11, e049390.
8. Cullen, T.S. Adeno-myoma uteri diffusum benignum. Johns Hopkins Hosp. Rep. 1897, 6, 133–157.
9. de Almeida Asencio, F., Ribeiro, H.A., Ribeiro, P.A., Malzoni, M., Adamyan, L., Ussia, A., Gomel, V., Martin, D.C., Koninckx, P.R. Symptomatic endometriosis developing several years after menopause in the absence of increased circulating estrogen concentrations: A systematic review and seven case reports. Gynecol. Surg. 2019, 16, 3.
10. Ferrando, C.A., Chapman, G., Pollard, R. Preoperative Pain Symptoms and the Incidence of Endometriosis in Transgender Men Undergoing Hysterectomy for Gender Affirmation. J. Minim. Invasive Gynecol. 2021, 28, 1579–1584.
11. Gordts, S., Campo, R. Modern approaches to surgical management of endometrioma. Best Pract. Res Clin Obs. Gynaecol. 2019, 59, 48–55.
12. Goodman, L.R., Franasiak, J.M. Efforts to redefine endometriosis prevalence in low-risk patients. BJOG 2018, 125, 63.
13. Harris, H.R., Eke, A.C., Chavarro, J.E., Missmer, S.A. Fruit and vegetable consumption and risk of endometriosis. Hum. Reprod. 2018, 33, 715–727.
14. Jansen, R.P.S., Russel, P. Nonpigmented endometriosis: Clinical, laparoscopic, and pathologic definition. Am. J. Obstet. Gynecol. 1986, 155, 1154–1159.
15. Kempers, R.D., Dockerty, M.B., Hunt, A.B., Symmonds, R.E. Significant postmenopausal endometriosis. Surg. Gynecol. Obstet. 1960, 111, 348–356.
16. Koninckx, P.R., Heyns, W., Verhoeven, G., Van Baelen, H., Lissens, W.D., De Moor, P., Brosens, I.A. Biochemical characterization of peritoneal fluid in women during the menstrual cycle. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1980, 51, 1239–1244.
17. Koninckx, P.R., Ide, P., Vandenbroucke, W., Brosens, I.A. New aspects of the pathophysiology of endometriosis and associated infertility. J. Reprod. Med. 1980, 24, 257–260.
18. Koninckx, P.R., Martin, D.C. Deep endometriosis: A consequence of infiltration or retraction or possibly adenomyosis externa. Fertil. Steril. 1992, 58, 924–928.
19. Koninckx, P.R., Meuleman, C., Oosterlynck, D., Cornillie, F.J. Diagnosis of deep endometriosis by clinical examination during menstruation and plasma CA-125 concentration. Fertil. Steril. 1996, 65, 280–287.
20. Koninckx, P.R., Renaer, M. Pain sensitivity of and pain radiation from the internal female genital organs. Hum. Reprod. 1997, 12, 1785–1788.
21. Koninckx, P.R., Ussia, A., Adamyan, L., Wattiez, A., Gomel, V., Martin, D.C. Deep endometriosis: Definition, diagnosis, and treatment. Fertil. Steril. 2012, 98, 564–571.
22. Koninckx, P.R., Ussia, A., Adamyan, L., Wattiez, A., Gomel, V., Martin, D.C. Pathogenesis of endometriosis: The genetic/epigenetic theory. Fertil. Steril. 2019, 111, 327–339.
23. Koninckx, P.R., Ussia, A., Mashiach, R., Vilos, G., Martin, D.C. Endometriosis Can Cause Pain at a Distance. J. Obstet. Gynaecol. Can. 2021, 43, 1035–1036.
24. Koninckx, P.R., Ussia, A., Adamyan, L., Wattiez, A., Gomel, V., Martin, D.C. Heterogeneity of endometriosis lesions requires individualisation of diagnosis and treatment and a different approach to research and evidence based medicine. Facts Views Vis. ObGyn 2020, 11, 263.
25. Koninckx, P.R., Ussia, A., Tahlak, M., Adamyan, L., Wattiez, A., Martin, D.C., Gomel, V. Infection as a potential cofactor in the genetic-epigenetic pathophysiology of endometriosis: A systematic review. Facts Views Vis. ObGyn 2019, 11, 209–216.
26. Koninckx, P.R., Ussia, A., Wattiez, A., Adamyan, L., Martin, D.C., Gordts, S. The severity and frequency distribution of endometriosis subtypes at different ages: A model to understand the natural history of endometriosis based on single centre/single surgeon data. Facts Views Vis. ObGyn 2021, 13, 211–221.
27. Koppolu, A., Maksym, R.B., Paskal, W., Machnicki, M., Rak, B., P ˛epek, M., Garbicz, F., Pełka, K., Ku´smierczyk, Z., Jacko, J., et al. Epithelial Cells of Deep Infiltrating Endometriosis Harbor Mutations in Cancer Driver Genes. Cells 2021, 10, 749.
28. Leonardi, M., Hicks, C., El-Assaad, F., El-Omar, E., Condous, G. Endometriosis and the microbiome: A systematic review. BJOG 2020, 127, 239–249.
29. Leyendecker, G., Herbertz, M., Kunz, G., Mall, G. Endometriosis results from the dislocation of basal endometrium. Hum. Reprod. 2002, 17, 2725–2736.
30. Liu, L., Luo, N., Guo, J., Xie, Y., Chen, L., Cheng, Z. Berberine inhibits growth and inflammatory invasive phenotypes of ectopic stromal cells: Imply the possible treatment of adenomyosis. J. Pharmacol. Sci. 2018, 137, 5–11.
31. Liu, S., Yang, Y., Li, W., Tian, X., Cui, H., Zhang, Q. Identification of small-molecule ligands that bind to MiR-21 as potential therapeutics for endometriosis by screening ZINC database and in-vitro assays. Gene 2018, 662, 46–53.
32. Makiyan, Z. Endometriosis origin from primordial germ cells. Organogenesis 2017, 13, 95–102.
33. Marziali, M., Capozzolo, T. Role of Gluten-Free Diet in the Management of Chronic Pelvic Pain of Deep Infiltranting Endometriosis. J. Minim. Invasive Gynecol. 2015, 22, S51–S52.
34. Mignemi, G., Facchini, C., Raimondo, D., Montanari, G., Ferrini, G., Seracchioli, R. A case report of nasal endometriosis in a patient affected by Behcet’s disease. J. Minim. Invasive Gynecol. 2012, 19, 514–516.
35. Murakami, K., Kanto, A., Sakai, K., Miyagawa, C., Takaya, H., Nakai, H., Kotani, Y., Nishio, K., Matsumura, N. Frequent PIK3CA mutations in eutopic endometrium of patients with ovarian clear cell carcinoma. Mod. Pathol. 2021, 34, 2071–2079.
36. Nirgianakis, K., Gasparri, M.L., Radan, A.P., Villiger, A., McKinnon, B., Mosimann, B., Papadia, A., Mueller, M.D. Obstetric complications after laparoscopic excision of posterior deep infiltrating endometriosis: A case-control study. Fertil. Steril. 2018, 110, 459–466.
37. Nirgianakis, K., Ma, L., McKinnon, B., Mueller, M.D. Recurrence Patterns after Surgery in Patients with Different Endometriosis Subtypes: A Long-Term Hospital-Based Cohort Study. J. Clin. Med. 2020, 9, 496.
38. Oosterlynck, D.J., Meuleman, C., Waer, M., Koninckx, P.R. CO2-laser excision of endometriosis does not improve the decreased natural killer activity. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1994, 73, 333–337.
39. Porpora, M.G., Brunelli, R., Costa, G., Imperiale, L., Krasnowska, E.K., Lundeberg, T., Nofroni, I., Piccioni, M.G., Pittaluga, E., Ticino, A., et al. A promise in the treatment of endometriosis: An observational cohort study on ovarian endometrioma reduction by N-acetylcysteine. Evid. Based Complement. Altern. Med. 2013, 2013, 240702.
40. Saha, R., Pettersson, H.J., Svedberg, P., Olovsson, M., Bergqvist, A., Marions, L., Tornvall, P., Kuja-Halkola, R. The heritability of endometriosis. Fertil. Steril. 2015, 104, 947–952.
41. Samaneh, Y., ShahidehJahanian, S., Azadeh, M., Anoshirvan, K. The association of food consumption and nutrient intake with endometriosis risk in Iranian women: A case-control study. Int. J. Reprod. Biomed. 2019, 17, 661–670.
42. Sampson, J.A. Perforating hemorrhagic (chocolate) cysts of the ovary. Their importance and especially their relation to pelvic adenomas of the endometrial type. Arch. Surg. 1921, 3, 245–323.
43. Surrey, E., Soliman, A.M., Trenz, H., Blauer-Peterson, C., Sluis, A. Impact of Endometriosis Diagnostic Delays on Healthcare Resource Utilization and Costs. Adv. Ther. 2020, 37, 1087–1099.
44. Tennfjord, M.K., Gabrielsen, R., Tellum, T. Effect of physical activity and exercise on endometriosis-associated symptoms: A systematic review. BMC Womens Health 2021, 21, 355.
45. Vercellini, P., Sergenti, G., Buggio, L., Frattaruolo, M.P., Dridi, D., Berlanda, N. Advances in the medical management of bowel endometriosis. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2020, 71, 78–99.
46. Vijay, A., Valdes, A.M. Role of the gut microbiome in chronic diseases: A narrative review. Eur. J. Clin. Nutr. 2021, 76, 489–501.
47. Warowicka, A., Qasem, B., Dera-Szymanowska, A., Wołu ´n-Cholewa, M., Florczak, P., Horst, N., Napierała, M., Szymanowski, K., Popenda, Ł., Bartkowiak, G., et al. Effect of Protoberberine-Rich Fraction of Chelidonium majus L. on Endometriosis Regression. Pharmaceutics 2021, 13, 931.
48. Yang, X., Xu, X., Lin, L., Xu, K., Xu, M., Ye, J., Shen, X. Sexual function in patients with endometriosis: A prospective case–control study in China. J. Int. Med. Res. 2021, 49.

 

 

REFERENCES

1.   Afrin S., AlAshqar A., El Sabeh M., Miyashita-Ishiwata M., Reschke L., Brennan J.T., Fader A., Borahay M.A. Diet and Nutrition in Gynecological Disorders: A Focus on Clinical Studies. Nutrients 2021, 13, 1747.

2.   Becker C.M., Gattrell W.T., Gude K., Singh S.S. Reevaluating response and failure of medical treatment of endometriosis: A systematic review. Fertil. Steril. 2017, 108, 125–136.

3.   Bulun S.E., Monsivais D., Kakinuma T., Furukawa Y., Bernardi L., Pavone M.E., Dyson, M. Molecular biology of endometriosis: From aromatase to genomic abnormalities. Semin. Reprod. Med. 2015, 33, 220–224.

4.   Bulun S.E., Yilmaz B.D., Sison C., Miyazaki K., Bernardi L., Liu S., Kohlmeier A., Yin P., Milad M., Wei J. Endometriosis. Endocr. Rev. 2019, 40, 1048–1079.

5.   Chisari E., Wouthuyzen-Bakker M., Friedrich A.W., Parvizi J. The relation between the gut microbiome and osteoarthritis: A systematic review of literature. PLoS ONE 2021, 16, e0261353.

6.   Cornillie F.J., Oosterlynck D., Lauweryns J.M., Koninckx P.R. Deeply infiltrating pelvic endometriosis: Histology and clinical significance. Fertil. Steril. 1990, 53, 978–983.

7.   Cromeens M.G., Carey E.T., Robinson W.R., Knafl K., Thoyre S. Timing, delays and pathways to diagnosis of endometriosis: A scoping review protocol. BMJ Open 2021, 11, e049390.

8.   Cullen T.S. Adeno-myoma uteri diffusum benignum. Johns Hopkins Hosp. Rep. 1897, 6, 133–157.

9.   de Almeida Asencio F., Ribeiro H.A., Ribeiro P.A., Malzoni M., Adamyan L., Ussia A., Gomel V., Martin D.C., Koninckx P.R. Symptomatic endometriosis developing several years after menopause in the absence of increased circulating estrogen concentrations: A systematic review and seven case reports. Gynecol. Surg. 2019, 16, 3.

10. Ferrando C.A., Chapman G., Pollard R. Preoperative Pain Symptoms and the Incidence of Endometriosis in Transgender Men Undergoing Hysterectomy for Gender Affirmation. J. Minim. Invasive Gynecol. 2021, 28, 1579–1584.

11. Gordts S., Campo R. Modern approaches to surgical management of endometrioma. Best Pract. Res Clin Obs. Gynaecol. 2019, 59, 48–55.

12. Goodman L.R., Franasiak J.M. Efforts to redefine endometriosis prevalence in low-risk patients. BJOG 2018, 125, 63.

13. Harris H.R., Eke A.C., Chavarro J.E., Missmer S.A. Fruit and vegetable consumption and risk of endometriosis. Hum. Reprod. 2018, 33, 715–727.

14. Jansen R.P.S., Russel P. Nonpigmented endometriosis: Clinical, laparoscopic, and pathologic definition. Am. J. Obstet. Gynecol. 1986, 155, 1154–1159.

15. Kempers R.D., Dockerty M.B., Hunt A.B., Symmonds R.E. Significant postmenopausal endometriosis. Surg. Gynecol. Obstet. 1960, 111, 348–356.

16. Koninckx P.R., Heyns W., Verhoeven G., Van Baelen H., Lissens W.D., De Moor P., Brosens I.A. Biochemical characterization of peritoneal fluid in women during the menstrual cycle. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1980, 51, 1239–1244.

17. Koninckx P.R., Ide P., Vandenbroucke W., Brosens I.A. New aspects of the pathophysiology of endometriosis and associated infertility. J. Reprod. Med. 1980, 24, 257–260.

18. Koninckx P.R., Martin D.C. Deep endometriosis: A consequence of infiltration or retraction or possibly adenomyosis externa. Fertil. Steril. 1992, 58, 924–928.

19. Koninckx P.R., Meuleman C., Oosterlynck D., Cornillie F.J. Diagnosis of deep endometriosis by clinical examination during menstruation and plasma CA-125 concentration. Fertil. Steril. 1996, 65, 280–287.

20. Koninckx P.R., Renaer M. Pain sensitivity of and pain radiation from the internal female genital organs. Hum. Reprod. 1997, 12, 1785–1788.

21. Koninckx P.R., Ussia A., Adamyan L., Wattiez A., Gomel V., Martin D.C. Deep endometriosis: Definition, diagnosis, and treatment. Fertil. Steril. 2012, 98, 564–571.

22. Koninckx P.R., Ussia A., Adamyan L., Wattiez A., Gomel V., Martin D.C. Pathogenesis of endometriosis: The genetic/epigenetic theory. Fertil. Steril. 2019, 111, 327–339.

23. Koninckx P.R., Ussia A., Mashiach R., Vilos G., Martin D.C. Endometriosis Can Cause Pain at a Distance. J. Obstet. Gynaecol. Can. 2021, 43, 1035–1036.

24. Koninckx P.R., Ussia A., Adamyan L., Wattiez A., Gomel V., Martin D.C. Heterogeneity of endometriosis lesions requires individualisation of diagnosis and treatment and a different approach to research and evidence based medicine. Facts Views Vis. ObGyn 2020, 11, 263.

25. Koninckx P.R., Ussia A., Tahlak M., Adamyan L., Wattiez A., Martin D.C., Gomel, V. Infection as a potential cofactor in the genetic-epigenetic pathophysiology of endometriosis: A systematic review. Facts Views Vis. ObGyn 2019, 11, 209–216.

26. Koninckx P.R., Ussia A., Wattiez A., Adamyan L., Martin D.C., Gordts S. The severity and frequency distribution of endometriosis subtypes at different ages: A model to understand the natural history of endometriosis based on single centre/single surgeon data. Facts Views Vis. ObGyn 2021, 13, 211–221.

27. Koppolu A., Maksym R.B., Paskal W., Machnicki M., Rak B., P ˛epek, M., Garbicz F., Pełka K., Ku´smierczyk Z., Jacko J., et al. Epithelial Cells of Deep Infiltrating Endometriosis Harbor Mutations in Cancer Driver Genes. Cells 2021, 10, 749.

28. Leonardi M., Hicks C., El-Assaad F., El-Omar E., Condous G. Endometriosis and the microbiome: A systematic review. BJOG 2020, 127, 239–249.

29. Leyendecker G., Herbertz M., Kunz G., Mall G. Endometriosis results from the dislocation of basal endometrium. Hum. Reprod. 2002, 17, 2725–2736.

30. Liu L., Luo N., Guo J., Xie Y., Chen L., Cheng Z. Berberine inhibits growth and inflammatory invasive phenotypes of ectopic stromal cells: Imply the possible treatment of adenomyosis. J. Pharmacol. Sci. 2018, 137, 5–11.

31. Liu S., Yang Y., Li W., Tian, X., Cui H., Zhang Q. Identification of small-molecule ligands that bind to MiR-21 as potential therapeutics for endometriosis by screening ZINC database and in-vitro assays. Gene 2018, 662, 46–53.

32. Makiyan Z. Endometriosis origin from primordial germ cells. Organogenesis 2017, 13, 95–102.

33. Marziali M., Capozzolo T. Role of Gluten-Free Diet in the Management of Chronic Pelvic Pain of Deep Infiltranting Endometriosis. J. Minim. Invasive Gynecol. 2015, 22, S51–S52.

34. Mignemi G., Facchini C., Raimondo D., Montanari G., Ferrini G., Seracchioli, R. A case report of nasal endometriosis in a patient affected by Behcet’s disease. J. Minim. Invasive Gynecol. 2012, 19, 514–516.

35. Murakami K., Kanto A., Sakai K., Miyagawa C., Takaya H., Nakai H., Kotani Y., Nishio K., Matsumura N. Frequent PIK3CA mutations in eutopic endometrium of patients with ovarian clear cell carcinoma. Mod. Pathol. 2021, 34, 2071–2079.

36. Nirgianakis K., Gasparri M.L., Radan A.P., Villiger A., McKinnon B., Mosimann B., Papadia A., Mueller M.D. Obstetric complications after laparoscopic excision of posterior deep infiltrating endometriosis: A case-control study. Fertil. Steril. 2018, 110, 459–466.

37. Nirgianakis K., Ma L., McKinnon B., Mueller M.D. Recurrence Patterns after Surgery in Patients with Different Endometriosis Subtypes: A Long-Term Hospital-Based Cohort Study. J. Clin. Med. 2020, 9, 496.

38. Oosterlynck D.J., Meuleman C., Waer M., Koninckx P.R. CO2-laser excision of endometriosis does not improve the decreased natural killer activity. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1994, 73, 333–337.

39. Porpora M.G., Brunelli R., Costa G., Imperiale L., Krasnowska E.K., Lundeberg T., Nofroni I., Piccioni M.G., Pittaluga E., Ticino A., et al. A promise in the treatment of endometriosis: An observational cohort study on ovarian endometrioma reduction by N-acetylcysteine. Evid. Based Complement. Altern. Med. 2013, 2013, 240702.

40. Saha R., Pettersson H.J., Svedberg P., Olovsson M., Bergqvist A., Marions L., Tornvall P., Kuja-Halkola R. The heritability of endometriosis. Fertil. Steril. 2015, 104, 947–952.

41. Samaneh Y., ShahidehJahanian S., Azadeh M., Anoshirvan K. The association of food consumption and nutrient intake with endometriosis risk in Iranian women: A case-control study. Int. J. Reprod. Biomed. 2019, 17, 661–670.

42. Sampson J.A. Perforating hemorrhagic (chocolate) cysts of the ovary. Their importance and especially their relation to pelvic adenomas of the endometrial type. Arch. Surg. 1921, 3, 245–323.

43. Surrey E., Soliman A.M., Trenz H., Blauer-Peterson C., Sluis A. Impact of Endometriosis Diagnostic Delays on Healthcare Resource Utilization and Costs. Adv. Ther. 2020, 37, 1087–1099.

44. Tennfjord M.K., Gabrielsen R., Tellum T. Effect of physical activity and exercise on endometriosis-associated symptoms: A systematic review. BMC Womens Health 2021, 21, 355.

45. Vercellini P., Sergenti G., Buggio L., Frattaruolo M.P., Dridi D., Berlanda N. Advances in the medical management of bowel endometriosis. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2020, 71, 78–99.

46. Vijay A., Valdes A.M. Role of the gut microbiome in chronic diseases: A narrative review. Eur. J. Clin. Nutr. 2021, 76, 489–501.

47. Warowicka A., Qasem B., Dera-Szymanowska A., Wołu ´n-Cholewa M., Florczak P., Horst N., Napierała M., Szymanowski K., Popenda Ł., Bartkowiak G., et al. Effect of Protoberberine-Rich Fraction of Chelidonium majus L. on Endometriosis Regression. Pharmaceutics 2021, 13, 931.

48. Yang X., Xu X., Lin L., Xu K., Xu M., Ye J., Shen X. Sexual function in patients with endometriosis: A prospective case–control study in China. J. Int. Med. Res. 2021, 49.

 

Материал поступил в редакцию 30.03.25

 

 

CURRENT APPROACHES TO THE DIAGNOSIS,

TREATMENT AND PREVENTION OF ENDOMETRIOSIS

 

A.A. Polkova, Student

Kazan (Volga Region) Federal University.

(420008, Russia, Kazan, Kremlevskaya str., 18)

E-mail: anna.polkova.01@mail.ru

 

A.V. Posokhova, Student

Kazan (Volga Region) Federal University.

(420008, Russia, Kazan, Kremlevskaya str., 18)

E-mail: Pos.ade26@gmail.com

 

A.A. Mirzayeva, Student

Kazan (Volga Region) Federal University.

(420008, Russia, Kazan, Kremlevskaya str., 18)

E-mail: lina.mirzaeva.01@mail.ru

 

Abstract. For 100 years, pelvic endometriosis was thought to result from implantation of endometrial cells after retrograde menstruation or metaplasia. After accounting for clonal aspects, biochemical changes in lesions, and endometriosis in women without endometrium, genetic-epigenetic (G-E) theory describes that endometriosis begins only after a series of cumulative G-E cell changes. This explains that endometriosis can arise from any pluripotent cell other than the endometrium, that “endometrio-like cells” can carry important G-E differences, and that the risk of disease is higher in women with more inherited incidents. The consequence is a high risk of disease after puberty, which subsequently gradually decreases. Subsequent growth varies according to G-E changes and living conditions, but is limited, probably due to immunologic response and fibrosis. The fact that each lesion has a different set of G-E factors explains lesion variability and response to hormonal treatment. New lesions may develop, but recurrence after surgical excision is rare, and fibrosis around endometriosis most often does not need to be removed. Conservative excision or minimal excision of the bowel without margins and superficial treatment of ovarian endometriosis is suggested. Understanding these holds promise for earlier diagnosis and development of optimal treatment.

Keywords: endeometriosis, adenomyoisis, genetic and epgigenetic, surgery, medical therapy.