ШИШКОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА И МЕХАНИЗМЫ РЕАЛИЗАЦИИ ЕЕ ОНКОСТАТИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ

УДК 616-006

 

ШИШКОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА И МЕХАНИЗМЫ РЕАЛИЗАЦИИ

ЕЕ ОНКОСТАТИЧЕСКИХ  ЭФФЕКТОВ

 

М.А. Вишнякова, ассистент кафедры анатомии человека и оперативной хирургии, врач-патологоанатом

ФГБОУ ВО “Северный государственный медицинский университет” Минздрава России

(163069, Россия, город Архангельск, проспект Троицкий, д. 51)

ГБУЗ АО «Бюро судебно-медицинской экспертизы»

(163000, Архангельская область, город Архангельск, ул. Самойло, д. 21)

E-mail: mariia.vishnyakova@mail.ru

 

С.Г. Суханов, д.м.н, профессор кафедры анатомии человека и оперативной хирургии

ФГБОУ ВО “Северный государственный медицинский университет” Минздрава России

(163069, Россия, город Архангельск, проспект Троицкий, д. 51)

E-mail: suhanov_1954@mail.ru

 

О.В. Хорева, к.м.н., доцент кафедры патологической анатомии, судебной медицины и права

ФГБОУ ВО “Северный государственный медицинский университет” Минздрава России

(163069, Россия, город Архангельск, проспект Троицкий, д. 51)

E-mail: khoreva69@mail.ru

 

Аннотация. Мелатонин, как ключевой регулятор цикла сна-бодрствования, играет важную роль не только в управлении биоритмами, но и в модуляции иммунного ответа и антиоксидантной активности. Исследования показывают, что рецепторы мелатонина, обнаруженные в различных тканях, включая злокачественные новообразования, могут оказывать влияние на рост и прогрессирование рака. В статье анализируются данные о механизмах действия мелатонина на клеточном уровне. Цель – провести анализ литературных источников, обозначить роль мелатонина и шишковидной железы в канцерогенезе и его механизмы действия на опухолевые клетки. Особое внимание уделено результатам исследований, которые предоставляют новые перспективы для использования мелатонина в том числе и в качестве потенциального терапевтического агента в онкологии.

Ключевые слова: эпифиз, мелатонин, рак, рецепторы мелатонина, злокачественные новообразования.

 

Введение

Эпифиз играет важную роль в регуляции физиологических процессов, включая циркадные ритмы, репродуктивную функцию, участвует в работе иммунной и сердечно-сосудистой систем. Основной гормон, вырабатываемый эпифизом, – это мелатонин, который синтезируется преимущественно ночью [23].

Мелатонин, или N-ацетил-5-метокситриптамин, был впервые обнаружен в шишковидной железе крупного рогатого скота в 1958 году. Это индоламин, получаемый из аминокислоты триптофана путем превращения серотонина с помощью N-ацетилтрансферазы.  Позднее выяснили, что мелатонин встречается не только у животных, но и в различных растениях, одноклеточных организмах, таких как бактерии, а также у некоторых беспозвоночных. Шишковидная железа человека выделяет мелатонин как в третий желудочек мозга, так и в кровеносную систему [9].

В супрахиазматическом ядре (СХЯ) гипоталамуса располагаются главные биологические часы, которые играют важную роль в регулировании ритмичной выработки мелатонина шишковидной железой.

СХЯ синхронизирует циркадные физиологические и поведенческие ритмы, температуру тела, прием пищи, нейроэндокринные и вегетативные эффекты с 24-часовой периодичностью. Свет является основным стимулом для синхронизации периода и фазы ритма СХЯ с внешней средой [49].

Фоторецепторные клетки сетчатки реагируют на световую информацию, передавая сигнал в СХЯ гипоталамуса через ретиногипоталамический тракт, расположенный в зрительном нерве. СХЯ посредством эфферентных нейронов отправляет эту информацию через латеральный спиноталамический тракт в верхние шейные ганглии, а постганглионарные симпатические волокна затем направляются к шишковидной железе, чтобы подавить синтез мелатонина. В отсутствие света ночью симпатические нейроны, высвобождают норадреналин, что приводит к активации аралкиламиновой N-ацетилтрансферазы (ААНАТ) и к увеличению выработки и высвобождения мелатонина.

Мелатонин действует на области сети пассивного режима работы мозга (default mode network, DMN), которая включает зоны вентромедиальной префронтальной коры, задней поясной извилины и предклинья, нижней теменной доли, латеральной височной коры и гиппокампа) способствуя утомлению и подобным сну изменениям [49].

Помимо головного мозга синтез мелатонина происходит в костном мозге, макрофагах, лимфоцитах, матке, яичниках, но в значительно меньшем количестве. Не зависящая от фотопериодики выработка мелатонина происходит в клетках кишечника, при этом концентрация мелатонина может превышать его концентрацию в шишковидной железе [42, 48]. Экстрапинеальная молекула мелатонина может играть ключевую роль в качестве интра-, ауто- и паракринной стимуляции в тех тканях, где она синтезируется [39].

Опухоли могут создавать локальные вегетативные и сенсорные нервные сети и устанавливать связь с мозгом на расстоянии посредством циркулирующих адипокинов, воспалительных цитокинов, нейротрофических факторов или афферентных нервных импульсов, способствуя развитию, росту и распространению рака. В свою очередь, центральная нервная система может влиять на развитие опухоли и метастазирование посредством активации или нарушения регуляции центральных нервных областей, а также нейроэндокринных, нейроиммунных или нейрососудистых систем [28, 41, 45].

Цель работы – провести анализ литературных источников, обозначить роль мелатонина и шишковидной железы в канцерогенезе и его механизмы действия на опухолевые клетки.   

Основная часть

1. Генетические биологические часы и их роль в канцерогенезе

Регуляция циркадных ритмов начинается с субклеточного уровня организации. На молекулярном уровне центральные циркадные часы состоят из небольшого количества генов, экспрессия которых образует петлю обратной связи с задержкой во времени между транскрипцией и трансляцией. Активирующее звено петли состоит из белка циркадного цикла локомоторной активности (CLOCK)/нейронного PAS-домена 2 (NPAS2) и BMAL1, который образует гетеродимер и связывается со своим промотором в последовательностях CACGTG E-бокса. Связывание этого гетеродимера с E-боксом индуцирует экспрессию генов циркадных часов (CCG). Это способствует транскрипции множества генов, включая гены семейства Cryptochrom (cry1 и cry2) и генах семейства Period (per1, per2 и per3). Белки CRY и PER образуют репрессорный комплекс, который перемещается в ядро в течение вечера и физически взаимодействует с гетеродимером CLOCK/NPAS2:BMAL1, подавляя собственную транскрипцию. Эти циклы имеют отрицательную (Per1–3, Cry1&2) и положительную (Bmal1 и clock) ветви [5, 21].

Впоследствии эти белки накапливаются в цитоплазме, фосфорилируются киназой цистеина-1 ε/δ (CK1 ε/δ) и деградируют в течение ночи. Они подвергаются убиквитинированию специфическими E3-лигазами и в конечном итоге расщепляются протеасомами. Регуляция цикла обратной связи, на который уходит приблизительно 24 часа, представляет собой основной механизм циркадных часов у млекопитающих. [38]

Также существуют гипотезы, согласно которым эпителиально-мезенхимальный переход и дедифференицровка опухоли могут быть связаны с «молекулярными циркадными часами» [17, 40].   

Также гены циркадных ритмов регулируют работу гена-супрессора p53 и онкогена c-Myc, которые участвуют в индукции и прогрессии опухолей [14, 38].

Мелатонин также является регулятором экспрессии генов циркадных ритмов на мышиных моделях и этот эффект опосредуется через рецепторы мелатонина [46].

2. Рецепторы мелатонина и механизмы их действия

Мелатонин и его синтетические аналоги используются для лечения нарушений сна, депрессии и рака благодаря активации ряда рецепторов [2].

MT1 и MT2 рецепторы являются членами суперсемейства рецепторов, связанных с G-белком, которые кодируются MTNR1A и MTNR1B соответственно. Активация рецепторов MT1 или MT2 под действием мелатонина приводит к снижению активности аденилатциклазы и, как следствие, к снижению уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ); это приводит к подавлению активности протеинкиназы А. Кроме того, MT2 также препятствует активации гуанилатциклазы и последующему образованию циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) [9].

Рецептор MT3, также известный как хинонредуктаза 2 (QR2), находится в цитозоле, N-рибозилдигидроникотинамид: хинон-оксидоредуктаза 2 (NQO2) содержит сайт связывания мелатонина, известный как MT3, и осуществляет двухэлектронное восстановление, в первую очередь, хинонов  [3, 44]. MT3 участвует в детоксикации, опосредует антиоксидантную активность и снижает пролиферацию клеток [22, 36].  

Мембранные рецепторы мелатонина присутствуют в большинстве типов клеток, таких как клетки гипофиза, головного мозга, супраоптического ядра гипоталамуса, сетчатки, почек, поджелудочной железы, жировой ткани и иммунных клеток [3, 20].

Следующие тип рецепторов, опосредующий эффекты мелатонина - «сиротские» ядерные ретиноидные рецепторы подсемейства ROR/RZR. Лигандами ROR являются мелатонин, трийодтиронин (T3), стероидные гормоны (эстроген, тестостерон и гормоны надпочечников, кортизол и адренокортикотропные гормоны), холестерин и производные холестерина. Эти лиганды в основном контролируются гипоталамо-гипофизарной системой (ГГС), в ответ на циклическое высвобождение гормонов ГГС в клетках работают «молекулярные циркадные часы», состоящие из генов часов и ROR [32].

Мелатонин усиливает транскрипционную активность RORα1, RORα4, HIF1α и VEGF. Ферменты-антиоксиданты глутатионпероксидаза-1 (gpx1) и пероксиредоксин-6 (prx6) способствуют нейрозащите посредством человеческого RORα1.

В клетках клеточной линии MCF7 мелатонин воздействует на MT1 и RORα, подавляя пролиферацию клеток [44].

3. Онкопротекторные и стимулирующие канцерогенез эффекты мелатонина

Результаты исследований культуры клеток показали, что мелатонин и химиотерапевтические препараты в сочетании друг с другом вызывают значительную синергетическую токсичность в отношении клеток глиомы и злокачественных клеток глиомы A172 [25]. Cпособность глиом синтезировать и накапливать мелатонин в окружающей микросреде отрицательно коррелирует со злокачественностью опухоли [12].  

Крупные эпидемиологические исследования, которые показывают, что длительные периоды работы в ночную смену у женщин связаны с умеренным повышением риска развития рака молочной железы [12, 24, 30, 47]. Влияние искусственного света на увеличение скорости роста опухолей молочной железы было полностью устранено добавлением мелатонина.  На культурах клеток уменьшение темпов роста опухоли сопровождалось индукцией посттрансляционных модификаций ДНК [1, 18, 42]. Также было доказано, что нарушение циркадного ритма выработки мелатонина ведет к химиорезистентности рака молочной железы [35].     

Ряд исследований выявляет связь между уровнем мелатонина и риском развития рака предстательной железы [8, 31].  

Выдвинуты и другие предположения о возникновении и прогрессировании опухолей, индуцированных дерегуляцией часовых генов. Депривация сна или бессонница могут вызывать иммуносупрессию, индуцированную изменением ритма секреции мелатонина. Методом менделевской рандомизации была установлена причинно-следственная связь между генетически обусловленной бессонницей и повышенным риском развития общего рака легких, аденокарциномы легких и плоскоклеточного рака легких [16]. На культурах клеток рака легкого было показана способность мелатонина ингибировать пролиферацию, влиять на соотношение фаз клеточного цикла и стимулировать апоптоз, снижать экспрессию проангиогенных генов HIF-1α и VEGF, а также прометастатического гена ROCK-1 [11;19].   

Мелатонин оказывает противораковое действие на клетки гепатоцеллюлярной карциномы за счёт антипролиферативного и проапоптотического эффектов [42, 44, 48].

Мелатонин подавлял пролиферацию и миграцию клеток остеосарком и хондросарком [2, 6, 29, 40]. Наиболее изученным у остеосарком является сигнальный путь Wnt/β-катенин, который играет роль в том числе и в формировании лекарственной устойчивости. Уменьшение активности этого пути ведёт к нарушению пролиферации и снижению жизнеспособности клеток саркомы. Одним из рецепторов, активирующим опосредованную Wnt/β-катенином индукцию стволовости является рецептор мелатонина 1B (MTNR1B) [27].   

В опухолевых клетках введение мелатонина приводит к увеличению дестабилизированного HIF‐1α; снижению усвоения глюкозы; быстрому истощению запасов гликогена; уменьшению интенсивности ингибирования ЛДГ, как следствие снижению выработки лактата [37].

Возникновение и прогрессирование рака также связывают с митохондриальной дисфункцией. В нормальных клетках митохондрии отвечают за выработку энергии (АТФ) в результате гликолиза и окислительного фосфорилировании на внутренней мембране митохондрий. Многие клетки солидных опухолей позволяют глюкозе превращаться в пируват в цитозоле, но ограничивают перенос пирувата в митохондрии. Этот процесс – эффект Варбурга – позволяет раковым клеткам быстро размножаться, избегать апоптоза, инвазировать и метастазировать. Поскольку пируват не превращается в ацетил-КоА в митохондриальном матриксе раковых клеток, нарушается активность цикла лимонной кислоты, замедляется окислительное фосфорилирование. Эти изменения способствуют выживанию раковых клеток и росту опухолей [10, 33].  

В митохондриях мелатонин повышает активность основного фермента-антиоксиданта, супероксиддисмутазы 2 (SOD2), стимулируя сиртуины 3 (SIRT3), которые деацетилируют SOD2, позволяя ему выполнять свою функцию по дисмутации O2 в перекись водорода (H2O2). [15;34] Мелатонин повышает эффективность цепи переноса электронов [26]. И как следствие мелатонин действует на устойчивые к гипоксии клоны опухолевых клеток [4].  

При исследовании несинаптосомных митохондрий головного мозга мышей было установлено, что два фермента, необходимые для синтеза мелатонина из серотонина, а именно AANAT и ASMT, а также шаперон 14-3-3ζ, локализуются в матриксе митохондрий (нейронных и глиальных) [34]. Я. Суофу и его коллеги обнаружили, что уровень мелатонина в митохондриях не подвержен циркадным суточным ритмам. Кроме того, они доказали, что нокаут гена AANAT, приводил к усилению окислительного повреждения и ускорял процессы, повышающие выработку активных форм кислорода [43].

На мышиных моделях высокие концентрации мелатонина регулировали уровень цитозольного кальция в неопухолевых клетках, регулируя как выход кальция из клетки через плазматическую мембрану, так и его поступление в клеточные органеллы [40].

Обсуждение

Изучение эпифиза и мелатонина остается актуальной областью исследований, так как понимание их функций и механизма действия может привести к разработке новых терапевтических стратегий.

На данном этапе известно, что онкостатическая активность мелатонина проявляется в различных биологических процессах, включая антипролиферативное действие, стимуляцию противоракового иммунитета, модуляцию клеточного цикла, апоптоза, аутофагии, модуляцию экспрессии онкогенов и антиангиогенные эффекты.

Тем не менее, уже сейчас существуют данные, подтверждающие, что мелатонин способен облегчать симптомы различных неврологических заболеваний, включая болезни Альцгеймера, Паркинсона, рассеянный склероз, инсульт и травматические повреждения головного и спинного мозга. Антиоксидантные свойства мелатонина и способность модулировать иммунный ответ делают его перспективным кандидатом для терапии широкого спектра заболеваний, в том числе и онкологических. Многие из механизмов взаимодействия мелатонина с клеткой и его эффекты еще предстоит изучить.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Agbaria, S. et al. Epigenetic modification in 4T1 mouse breast cancer model by artificial light at night and melatonin–the role of DNA-methyltransferase //Chronobiology International. – 2019. – Т. 36. – №. 5. – p. 629-643.
2. Al-Ansari, N., Samuel, S. M., Büsselberg, D. Unveiling the Protective Role of Melatonin in Osteosarcoma: Current Knowledge and Limitations //Biomolecules. – 2024. – Т. 14. – №. 2. – p. 145.
3. Allahverdi, Khani M. et al. Melatonin in Cancer Research: Exploring Therapeutic Potential in Counteracting Cancer //Canon Journal of Medicine. – 2023. – Т. 4. – №. 3. – p. 91-96.
4. Bastani, S. et al. Melatonin as a therapeutic agent for the inhibition of hypoxia-induced tumor progression: a description of possible mechanisms involved //International journal of molecular sciences. – 2021. – Т. 22. – №. 19. – p. 10874.
5. Brzezinski, A. et al. Melatonin, clock genes, and mammalian reproduction: what is the link? //International journal of molecular sciences. – 2021. – Т. 22. – №. 24. – p. 13240.
6. Ceranski, A. K. et al. Hypoxia and HIFs in Ewing sarcoma: new perspectives on a multi-facetted relationship //Molecular cancer. – 2023. – Т. 22. – №. 1. – p. 49.
7. Colombo, J. et al. Effects of melatonin on HIF‑1α and VEGF expression and on the invasive properties of hepatocarcinoma cells //Oncology letters. – 2016. – Т. 12. – №. 1. – p. 231-237.
8. Conlon, M., Lightfoot, N., Kreiger, N. Rotating shift work and risk of prostate cancer //Epidemiology. – 2007. – Т. 18. – №. 1. – p. 182-183.
9. Davoodvandi, A. et al. Melatonin and cancer suppression: insights into its effects on DNA methylation //Cellular & Molecular Biology Letters. – 2022. – Т. 27. – №. 1. – p. 73.
10. Demirkesen, Ş., Aral C. Melatonin: A Potent Protector of Mitochondria and Cancer //TEKİRDAĞ NAMIK KEMAL ÜNİVERSİTESİ REKTÖRLÜĞÜ. – p. 26.
11. do Nascimento Gonçalves N. et al. Molecular markers of angiogenesis and metastasis in lines of oral carcinoma after treatment with melatonin //Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry (Formerly Current Medicinal Chemistry-Anti-Cancer Agents). – 2014. – Т. 14. – №. 9. – p. 1302-1311.
12. Feng, Y. et al. The location, physiology, pathology of hippocampus Melatonin MT2 receptor and MT2-selective modulators //European Journal of Medicinal Chemistry. – 2023. – p. 115888.
13. Franco, P. I. R. et al. Antitumor effect of melatonin on breast cancer in experimental models: A systematic review //Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Reviews on Cancer. – 2023. – Т. 1878. – №. 1. – p. 188838.
14. Gotoh, T. et al. Association of the circadian factor Period 2 to p53 influences p53's function in DNA-damage signaling //Molecular biology of the cell. – 2015. – Т. 26. – №. 2. – p. 359-372.
15. Han, L. et al. Melatonin protects against maternal obesity‐associated oxidative stress and meiotic defects in oocytes via the SIRT 3‐SOD 2‐dependent pathway. Journal of pineal research, 63(3), e12431.
16. Huo, Z. et al. Genetically predicted insomnia and lung cancer risk: a Mendelian randomization study //Sleep Medicine. – 2021. – Т. 87. – p. 183-190.
17. Kinouchi, K., Sassone-Corsi, P. Metabolic rivalry: circadian homeostasis and tumorigenesis //Nature Reviews Cancer. – 2020. – Т. 20. – №. 11. – p. 645-661.
18. Lee, S. E. et al. Genome‐wide profiling in melatonin‐exposed human breast cancer cell lines identifies differentially methylated genes involved in the anticancer effect of melatonin //Journal of pineal research. – 2013. – Т. 54. – №. 1. – p. 80-88.
19. Liu, H. et al. The effect and mechanisms of melatonin on the proliferation and apoptosis of lung cancer cells //Bioengineered. – 2022. – Т. 13. – №. 2. – p. 3462-3469.
20. Liu, J. et al. MT1 and MT2 melatonin receptors: a therapeutic perspective //Annual review of pharmacology and toxicology. – 2016. – Т. 56. – №. 1. – p. 361-383.
21. Liu, M. et al. CCG: an integrative resource of cancer protein-coding genes and long noncoding RNAs //Discovery Medicine. – 2016. – Т. 22. – №. 123. – p. 351-359.
22. Lozinskaya, N. A. et al. 3-Arylidene-2-oxindoles as potent NRH: quinone oxidoreductase 2 inhibitors //Molecules. – 2023. – Т. 28. – №. 3. – p. 1174.
23. M. Mila Macchi, Jeffrey N. Bruce. Human pineal physiology and functional significance of melatonin// Frontiers in Neuroendocrinologyю – 2004. – V. 25. – Issues 3–4. – p. 177-195.
24. Manouchehri, E. et al. Night-shift work duration and breast cancer risk: an updated systematic review and meta-analysis //BMC women's health. – 2021. – Т. 21. – p. 1-16.
25. Martín, V. et al. Melatonin-induced methylation of the ABCG2/BCRP promoter as a novel mechanism to overcome multidrug resistance in brain tumour stem cells //British journal of cancer. – 2013. – Т. 108. – №. 10. – p. 2005-2012.
26. Martín, M. et al. Melatonin but not vitamins C and E maintains glutathione homeostasis in t‐butyl hydroperoxide‐induced mitochondrial oxidative stress//The FASEB Journal 14. – 2000. – №12. – p. 1677-1679.
27. Menéndez, S. T. et al. Cancer stem cells as a source of drug resistance in bone sarcomas //Journal of Clinical Medicine. – 2021. – Т. 10. – №. 12. – С. 2621.
28. Monje, M. et al. Roadmap for the emerging field of cancer neuroscience //Cell. – 2020. – Т. 181. – №. 2. – p. 219-222.
29. Nguyen, B.T. et al. Melatonin inhibits chondrosarcoma cell proliferation and metastasis by enhancing miR‐520f‐3p production and suppressing MMP7 expression //Journal of Pineal Research. – 2023. – Т. 75. – №. 1. – p. e12872.
30. Papantoniou, K., Hansen, J. Cohort Studies Versus Case-Control Studies on Night-Shift Work and Cancer Risk: The Importance of Exposure Assessment //American Journal of Epidemiology. – 2024. – Т. 193. – №. 4. – p. 577-579.
31. Parent, M. É. et al. Night work and the risk of cancer among men //American journal of epidemiology. – 2012. – Т. 176. – №. 9. – p. 751-759.
32. Rani, A. RAR-related orphan receptor alpha (RORα) and the staggerer mice: a fine molecular story //Frontiers in Endocrinology. – 2024. – Т. 14. – p. 1300729.
33.  Reiter, R.J., Ma, Q., Sharma, R. Melatonin in mitochondria: mitigating clear and present dangers //Physiology. – 2020. – Т. 35. – №. 2. – p. 86-95.
34. Reiter, R.J. et al. Melatonin mitigates mitochondrial meltdown: interactions with SIRT3 //International journal of molecular sciences. – 2018. – Т. 19. – №. 8. – p. 2439.
35. Ren, Z. et al. The role of different SIRT1-mediated signaling pathways in toxic injury //Cellular & molecular biology letters. – 2019. – Т. 24. – p. 1-10.
36. Reybier, K. et al. Insights into the redox cycle of human quinone reductase 2 //Free radical research. – 2011. – Т. 45. – №. 10. – p. 1184-1195.
37. Rodríguez, C. et al. Regulation of cancer cell glucose metabolism is determinant for cancer cell fate after melatonin administration //Journal of Cellular Physiology. – 2021. – Т. 236. – №. 1. – p. 27-40.
38. Rodríguez-Santana, C. et al. Role of melatonin in cancer: effect on clock genes //International Journal of Molecular Sciences. – 2023. – Т. 24. – №. 3. – p. 1919.
39. Sanchez-Hidalgo, M. et al. Age-related changes in melatonin synthesis in rat extrapineal tissues //Experimental gerontology. – 2009. – Т. 44. – №. 5. – p. 328-334.
40. Santofimia-Castaño, P. et al. Pharmacological dose of melatonin reduces cytosolic calcium load in response to cholecystokinin in mouse pancreatic acinar cells //Molecular and cellular biochemistry. – 2014. – Т. 397. – p. 75-86.
41. Scheau, C. et al. Neuroendocrine factors in melanoma pathogenesis //Cancers. – 2021. – Т. 13. – №. 9. – p. 2277.
42. Schernhammer, E.S. et al. Rotating night shifts and risk of breast cancer in women participating in the nurses' health study //Journal of the national cancer institute. – 2001. – Т. 93. – №. 20. – p. 1563-1568.
43. Suofu, Y. et al. Dual role of mitochondria in producing melatonin and driving GPCR signaling to block cytochrome c release //Proceedings of the National Academy of Sciences. – 2017. – Т. 114. – №. 38. – p. E7997-E8006.
44. Targhazeh, N. et al. Oncostatic activities of melatonin: Roles in cell cycle, apoptosis, and autophagy //Biochimie. – 2022. – Т. 202. – p. 34-48.
45. Touitou, Y., Reinberg, A., Touitou, D. Association between light at night, melatonin secretion, sleep deprivation, and the internal clock: Health impacts and mechanisms of circadian disruption //Life sciences. – 2017. – Т. 173. – p. 94-106.
46. Von Gall C. et al. Melatonin plays a crucial role in the regulation of rhythmic clock gene expression in the mouse pars tuberalis //Annals of the New York academy of sciences. – 2005. – Т. 1040. – №. 1. – С. 508-511.
47. Ward, E.M. et al. Carcinogenicity of night shift work //The Lancet Oncology. – 2019. – Т. 20. – №. 8. – С. 1058-1059.
48. Zhang, B. et al. Gut microbiota dysbiosis induced by decreasing endogenous melatonin mediates the pathogenesis of Alzheimer’s disease and obesity //Frontiers in immunology. – 2022. – Т. 13. – p. 900132.
49. Zisapel, N. New perspectives on the role of melatonin in human sleep, circadian rhythms and their regulation //British journal of pharmacology. – 2018. – Т. 175. – №. 16. – p. 3190-3199.

 

 

REFERENCES

1.   Agbaria S. et al. Epigenetic modification in 4T1 mouse breast cancer model by artificial light at night and melatonin–the role of DNA-methyltransferase //Chronobiology International. 2019. Vol. 36. No. 5. pp. 629-643.

2.   Al-Ansari N., Samuel S. M., Büsselberg D. Unveiling the Protective Role of Melatonin in Osteosarcoma: Current Knowledge and Limitations. Biomolecules. 2024. Vol. 14. No. 2. p. 145.

3.   Allahverdi Khani M. et al. Melatonin in Cancer Research: Exploring Therapeutic Potential in Counteracting Cancer. Canon Journal of Medicine. 2023. Vol. 4. №. 3. pp. 91-96.

4.   Bastani S. et al. Melatonin as a therapeutic agent for the inhibition of hypoxia-induced tumor progression: a description of possible mechanisms involved. International journal of molecular sciences. 2021. Vol. 22. no. 19. p. 10874.

5.   Brzezinski A. et al. Melatonin, clock genes, and mammalian reproduction: what is the link? International journal of molecular sciences. 2021. Vol. 22. no. 24. p. 13240.

6.   Ceranski A. K. et al. Hypoxia and HIFs in Ewing sarcoma: new perspectives on a multi-facetted relationship. Molecular cancer. 2023. Vol. 22. no. 1. p. 49.

7.   Colombo J. et al. Effects of melatonin on HIF 1α and VEGF expression and on the invasive properties of hepatocarcinoma cells. Oncology letters. 2016. Vol. 12. no. 1. pp. 231-237.

8.   Conlon M., Lightfoot N., Kreiger N. Rotating shift work and risk of prostate cancer. Epidemiology. 2007. Vol. 18. no. 1. pp. 182-183.

9.   Davoodvandi A. et al. Melatonin and cancer suppression: insights into its effects on DNA methylation. Cellular & Molecular Biology Letters. 2022. Vol. 27. no. 1. p. 73.

10. Demirkesen Ş., Aral C. Melatonin: A Potent Protector of Mitochondria and Cancer. TEKİRDAĞ NAMIK KEMAL ÜNİVERSİTESİ REKTÖRLÜĞÜ. p. 26.

11. do Nascimento Gonçalves N. et al. Molecular markers of angiogenesis and metastasis in lines of oral carcinoma after treatment with melatonin. Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry (Formerly Current Medicinal Chemistry-Anti-Cancer Agents). 2014. Vol. 14. no. 9. pp. 1302-1311.

12. Feng Y. et al. The location, physiology, pathology of hippocampus Melatonin MT2 receptor and MT2-selective modulators. European Journal of Medicinal Chemistry. 2023. p. 115888.

13. Franco P I. R. et al. Antitumor effect of melatonin on breast cancer in experimental models: A systematic review. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Reviews on Cancer. 2023. Vol. 1878. no. 1. p. 188838.

14. Gotoh T. et al. Association of the circadian factor Period 2 to p53 influences p53's function in DNA-damage signaling. Molecular biology of the cell. 2015. Vol. 26. no. 2. pp. 359-372.

15. Han L. et al. Melatonin protects against maternal obesity‐associated oxidative stress and meiotic defects in oocytes via the SIRT 3‐SOD 2‐dependent pathway. Journal of pineal research, 63(3), e12431.

16. Huo Z. et al. Genetically predicted insomnia and lung cancer risk: a Mendelian randomization study. Sleep Medicine. 2021. Vol. 87. pp. 183-190.

17. Kinouchi K., Sassone-Corsi P. Metabolic rivalry: circadian homeostasis and tumorigenesis. Nature Reviews Cancer. 2020. Vol. 20. no. 11. pp. 645-661.

18. Lee S. E. et al. Genome‐wide profiling in melatonin‐exposed human breast cancer cell lines identifies differentially methylated genes involved in the anticancer effect of melatonin //Journal of pineal research. 2013. Vol. 54. no. 1. pp. 80-88.

19. Liu H. et al. The effect and mechanisms of melatonin on the proliferation and apoptosis of lung cancer cells. Bioengineered. 2022. Vol. 13. no. 2. pp. 3462-3469.

20. Liu J. et al. MT1 and MT2 melatonin receptors: a therapeutic perspective. Annual review of pharmacology and toxicology. 2016. Vol. 56. no. 1. pp. 361-383.

21. Liu M. et al. CCG: an integrative resource of cancer protein-coding genes and long noncoding RNAs. Discovery Medicine. 2016. Vol. 22. no. 123. pp. 351-359.

22. Lozinskaya N.A. et al. 3-Arylidene-2-oxindoles as potent NRH: quinone oxidoreductase 2 inhibitors. Molecules. 2023. Vol. 28. no. 3. p. 1174.

23. M. Mila Macchi, Jeffrey N. Bruce. Human pineal physiology and functional significance of melatonin. Frontiers in Neuroendocrinologyyu 2004. Vol. 25. Issues 3–4. pp. 177-195.

24. Manouchehri E. et al. Night-shift work duration and breast cancer risk: an updated systematic review and meta-analysis. BMC women's health. 2021. Vol. 21. pp. 1-16.

25. Martín V. et al. Melatonin-induced methylation of the ABCG2/BCRP promoter as a novel mechanism to overcome multidrug resistance in brain tumour stem cells //British journal of cancer. 2013. Vol. 108. no. 10. pp. 2005-2012.

26. Martín M. et al. Melatonin but not vitamins C and E maintains glutathione homeostasis in t‐butyl hydroperoxide‐induced mitochondrial oxidative stress. The FASEB Journal 14. 2000. No. 12. pp. 1677-1679.

27. Menéndez S.T. et al. Cancer stem cells as a source of drug resistance in bone sarcomas. Journal of Clinical Medicine. 2021. Vol. 10. no. 12. p. 2621.

28. Monje M. et al. Roadmap for the emerging field of cancer neuroscience. Cell. 2020. Vol. 181. no. 2. pp. 219-222.

29. Nguyen B.T. et al. Melatonin inhibits chondrosarcoma cell proliferation and metastasis by enhancing miR‐520f‐3p production and suppressing MMP7 expression. Journal of Pineal Research. 2023. Vol. 75. no. 1. p. e12872.

30. Papantoniou K., Hansen J. Cohort Studies Versus Case-Control Studies on Night-Shift Work and Cancer Risk: The Importance of Exposure Assessment. American Journal of Epidemiology. 2024. Vol. 193. no. 4. pp. 577-579.

31. Parent M. É. et al. Night work and the risk of cancer among men. American journal of epidemiology. 2012. Vol. 176. no. 9. pp. 751-759.

32. Rani A. RAR-related orphan receptor alpha (RORα) and the staggerer mice: a fine molecular story. Frontiers in Endocrinology. 2024. Vol. 14. p. 1300729.

33. Reiter R.J., Ma Q., Sharma R. Melatonin in mitochondria: mitigating clear and present dangers. Physiology. 2020. Vol. 35. no. 2. pp. 86-95.

34. Reiter R.J. et al. Melatonin mitigates mitochondrial meltdown: interactions with SIRT3. International journal of molecular sciences. 2018. Vol. 19. no. 8. p. 2439.

35. Ren Z. et al. The role of different SIRT1-mediated signaling pathways in toxic injury. Cellular & molecular biology letters. 2019. Vol. 24. pp. 1-10.

36. Reybier K. et al. Insights into the redox cycle of human quinone reductase 2. Free radical research. 2011. Vol. 45. no. 10. pp. 1184-1195.

37. Rodríguez C. et al. Regulation of cancer cell glucose metabolism is determinant for cancer cell fate after melatonin administration. Journal of Cellular Physiology. 2021. Vol. 236. no. 1. pp. 27-40.

38. Rodríguez-Santana C. et al. Role of melatonin in cancer: effect on clock genes. International Journal of Molecular Sciences. 2023. Vol. 24. no. 3. p. 1919.

39. Sanchez-Hidalgo M. et al. Age-related changes in melatonin synthesis in rat extrapineal tissues. Experimental gerontology. 2009. Vol. 44. No. 5. pp. 328-334.

40. Santofimia-Castaño P. et al. Pharmacological dose of melatonin reduces cytosolic calcium load in response to cholecystokinin in mouse pancreatic acinar cells. Molecular and cellular biochemistry. 2014. Vol. 397. pp. 75-86.

41. Scheau C. et al. Neuroendocrine factors in melanoma pathogenesis. Cancers. 2021. Vol. 13. no. 9. p. 2277.

42. Schernhammer E. S. et al. Rotating night shifts and risk of breast cancer in women participating in the nurses' health study. Journal of the national cancer institute. 2001. Vol. 93. no. 20. pp. 1563-1568.

43. Suofu Y. et al. Dual role of mitochondria in producing melatonin and driving GPCR signaling to block cytochrome c release. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2017. Vol. 114. no. 38. pp. E7997-E8006.

44. Targhazeh N. et al. Oncostatic activities of melatonin: Roles in cell cycle, apoptosis, and autophagy. Biochimie. 2022. Vol. 202. pp. 34-48.

45. Touitou Y., Reinberg A., Touitou D. Association between light at night, melatonin secretion, sleep deprivation, and the internal clock: Health impacts and mechanisms of circadian disruption. Life sciences. 2017. Vol. 173. pp. 94-106.

46. Von Gall C. et al. Melatonin plays a crucial role in the regulation of rhythmic clock gene expression in the mouse pars tuberalis. Annals of the New York academy of sciences. 2005. Vol. 1040. no. 1. pp. 508-511.

47. Ward E. M. et al. Carcinogenicity of night shift work. The Lancet Oncology. 2019. Vol. 20. no. 8. pp. 1058-1059.

48. Zhang B. et al. Gut microbiota dysbiosis induced by decreasing endogenous melatonin mediates the pathogenesis of Alzheimer’s disease and obesity. Frontiers in immunology. 2022. Vol. 13. p. 900132.

49. Zisapel N. New perspectives on the role of melatonin in human sleep, circadian rhythms and their regulation. British journal of pharmacology. 2018. Vol. 175. no. 16. pp. 3190-3199.

 

Материал поступил в редакцию 30.03.25

 

 

PINEAL GLAND AND MECHANISMS OF ITS ONCOSTATIC EFFECTS

 

M.A. Vishnyakova, Assistant of the Department of Human Anatomy and Operative Surgery, Pathologist

FSBEI HE "Northern State Medical University" of the Ministry of Health of Russia

(163069, Russia, Arkhangelsk, Troitsky Avenue, 51)

SBHI JSC "Bureau of Forensic Medical Examination"

(163000, Arkhangelsk region, Arkhangelsk, st. Samoilo, 21)

E-mail: mariia.vishnyakova@mail.ru

 

S.G. Sukhanov, Doctor of Medical Sciences, Professor, Department of Human Anatomy and Operative Surgery

FSBEI HE "Northern State Medical University" of the Ministry of Health of Russia

(163069, Russia, Arkhangelsk, Troitsky Avenue, 51)

E-mail: suhanov_1954@mail.ru

 

O.V. Khoreva, Candidate of Medical Sciences, Associate Professor,

Department of Pathological Anatomy, Forensic Medicine and Law

FSBEI HE "Northern State Medical University" of the Ministry of Health of Russia

(163069, Russia, Arkhangelsk, Troitsky Avenue, 51)

E-mail: khoreva69@mail.ru

 

Abstract. Melatonin, as a key regulator of the sleep-wake cycle, plays an important role not only in the management of biorhythms, but also in modulating the immune response and antioxidant activity. Studies show that melatonin receptors found in a variety of tissues, including malignancies, can have an impact on cancer growth and progression. The article analyzes data on the mechanisms of action of melatonin at the cellular level. The goal is to analyze the literature, to identify the role of melatonin and the pineal gland in carcinogenesis and its mechanisms of action on tumor cells. Particular attention is paid to the results of studies that provide new prospects for the use of melatonin, including as a potential therapeutic agent in oncology.

Keywords: epiphysis, melatonin, cancer, melatonin receptors, malignant neoplasms.