Телефон: 8(962) 7600-119

Главная / Архив / 2025 год / MEDICUS № 4 (70), April / ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ КРАТКОСРОЧНОЙ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ ТЕРАПИИ У ДЕТЕЙ С ОСТРЫМИ ВЕНОЗНЫМИ ТРОМБОЭМБОЛИЯМИ: РАНДОМИЗИРОВАННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ КРАТКОСРОЧНОЙ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ ТЕРАПИИ У ДЕТЕЙ С ОСТРЫМИ ВЕНОЗНЫМИ ТРОМБОЭМБОЛИЯМИ: РАНДОМИЗИРОВАННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Дата публикации: 14.04.2025

УДК 615.38

 

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ КРАТКОСРОЧНОЙ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ ТЕРАПИИ У ДЕТЕЙ С ОСТРЫМИ ВЕНОЗНЫМИ ТРОМБОЭМБОЛИЯМИ: РАНДОМИЗИРОВАННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

 

З.Д. Гасанова, студент

ФГБОУ ВО “Дагестанский государственный медицинский университет” Минздрава России

(367000, Россия, город Махачкала, площадь им. Ленина, 1)

E-mail: zukhra.gas01@mail.ru

 

М.В. Пурлиев, студент

ФГАОУ ВО “Казанский (Приволжский) федеральный университет”

(420008, Россия, Республика Татарстан, город Казань, ул. Кремлевская, д.18, корп.1)

E-mail: mekanpurliyev3003@gmail.com

 

Аннотация. Целью данного исследования было оценить эффективность и безопасность антикоагулянтной терапии короткой продолжительности (6 недель и 3 месяца) у детей и подростков с острыми венозными тромбоэмболиями (ВТЭ) с провоцирующими факторами. Материалы и методы. Исследование проводилось на базе Центра Медицины высоких технологий им. И.Ш. Исмаилова с 1 февраля 2022 г. по 1 октября 2024 г. Участие приняли 22 пациента младше 21 года с подтвержденной острой ВТЭ. Пациенты были рандомизированы в группу 6-недельной или 3-месячной антикоагулянтной терапии. Были оценены рецидивы ВТЭ и клинически значимые кровотечения в течение одного года. Результаты. В группе 6-недельной терапии рецидив ВТЭ отмечен у 1 пациента (0,65%), в группе 3-месячной терапии – у 3 пациентов (1,40%). Частота клинически значимых кровотечений составила 0,65% в 6-недельной группе и 0,70% в 3-месячной группе. Выводы. Антикоагулянтная терапия короткой продолжительности является эффективной и безопасной для детей с ВТЭ. Исследование поддерживает индивидуализированный подход к лечению в детской популяции.

Ключевые слова: венозная тромбоэмболия, антикоагулянтная терапия, дети, безопасность, эффективность, краткосрочная терапия.

 

Введение. В последние десятилетия наблюдается рост заболеваемости венозной тромбоэмболией (ВТЭ) среди молодежи, что представляет серьезную проблему здравоохранения [1]. По данным ВОЗ, ежегодно регистрируется до 1,2 миллиона новых случаев ВТЭ в различных возрастных группах, и у молодых пациентов этот показатель растет из-за изменений в образе жизни и других факторов риска [2]. В частности, среди лиц моложе 21 года увеличение заболеваемости составляет около 5-10% в год [3].

Антикоагулянтная терапия остается краеугольным камнем в лечении ВТЭ, однако длительность и режим терапии для молодых пациентов с спровоцированной ВТЭ остаются предметом активных исследований и дискуссий [4]. Одной из ключевых проблем является высокая вероятность рецидивов и риска кровотечений, связанных с продолжительным использованием антикоагулянтов [5].

Актуальность данного исследования обусловлена необходимостью оптимизации стратегии лечения в целях уменьшения побочных эффектов и улучшения качества жизни молодых пациентов [6-8]. Цель исследования – провести сравнительный анализ влияния антикоагулянтной терапии в течение 6 недель и 3 месяцев на частоту рецидивов и развитие кровотечений у пациентов моложе 21 года с спровоцированной венозной тромбоэмболией. Авторы стремятся выяснить, возможно ли сократить длительность терапии без увеличения риска рецидивов, что позволит улучшить терапевтические результаты и снизить побочные эффекты.

Таким образом, данное исследование нацелено на создание более эффективного протокола лечения, который будет учитываться в клинической практике для улучшения состояния пациентов и снижения рисков, связанных с антикоагулянтной терапией в молодежной группе.

Материалы и методы. Исследование было проведено на базе Центра Медицины высоких технологий им. И.Ш.Исмаилова в период с 1 февраля 2022 г. по 1 октября 2024г. Все участники должны подписали информированное согласие, с учётом согласия детей, где это было необходимо.

Полный перечень критериев включения и исключения для участников можно найти в таблице (см. таблицу 1). В исследовании участвовали пациенты младше 21 года с рентгенологически подтвержденной острой венозной тромбоэмболией, выявленной в течение последних 30 дней с использованием методов компрессионного ультразвукового исследования с допплерографией, компьютерной томографии с венографией, магнитно-резонансной венографии или традиционной венографии и имевшие провоцирующий фактор, такой как недавняя госпитализация или центральная венозная катетеризация вследствие травмы.

К основным критериям исключения относились случаи ВТЭ в анамнезе пациента, наличие злокачественных заболеваний, системная красная волчанка, тромбоэмболия легочной артерии без сопутствующей тромбоза глубоких вен, случаи получения тромболитической терапии по поводу текущей ВТЭ, а также клинически значимый дефицит природных антикоагулянтов, включая белок C, белок S, или антитромбин. Исследование включало оба типа ВТЭ: симптоматические и бессимптомные, спровоцированные как разными событиями, так и состояниями, так как в детской популяции сложно достоверно оценить наличие симптомов.

Все участники инициативно получали терапию острой венозной тромбоэмболии через внутривенное введение нефракционированного гепарина либо подкожное введение низкомолекулярных гепаринов. На дальнейшем этапе лечения также применялись низкомолекулярные гепарины, фондапаринукс, пероральные антагонисты витамина K или прямые пероральные антикоагулянты. Выбор конкретного антикоагулянта предоставлялся лечащему врачу, при этом требовалось соблюдение рекомендаций по дозировкам и мониторингу.

На шестинедельной контрольной встрече после диагностики индексной венозной тромбоэмболии с использованием визуализационных методов оценивалось состояние веноокклюзионной патологии с помощью аналогичных визуализационных методов, использовавшихся при первоначальном подтверждении ВТЭ. При испытании на антифосфолипидные антитела, результаты оценивались путем последующей проверки на стойкость выявленных антител. Те пациенты, у которых венозный кровоток в пораженных сосудах оставался выразительным, а результаты тестов на антифосфолипидные антитела не показывали стойкости, проходили процедуру рандомизации.

В исследовании использовалась рандомизация с распределением 1:1, при которой применялись блоки произвольного размера от 4 до 8 пациентов. Это осуществлялось через интернет-систему электронного сбора данных, с учетом стратификации по возрастным категориям: младше 30 дней, от 30 дней до 13 лет и от 13 до 21 года, а также по анатомическому расположению тромбоза (например, тромбоз глубоких вен нижних или верхних конечностей, тромбоз синусов головного мозга и другие).

Пациенты наблюдались в течение 3 месяцев, 6 месяцев, 1 года и 2 лет с целью выявления рецидивов венозной тромбоэмболии или клинически значимых кровотечений. Регулярная контрольная визуализация не проводилась. Непредвиденные события фиксировались на 94-й день после постановки диагноза исходной венозной тромбоэмболии.

Результаты. Результаты исследования были определены согласно критериям Международного общества по тромбозу и гемостазу. Клинически значимое кровотечение диагностировалось по ряду критериев, включая фатальный исход, резкое снижение уровня гемоглобина, потребность в переливании крови, кровотечения в критические области тела и необходимость хирургического или медицинского вмешательства. Рецидивы тромбоэмболии и значимые кровотечения оценивались центральным комитетом, который использовал анонимные медицинские данные, исключая информацию о рандомизационных группах. Вторичные цели включали изучение частоты рецидивирующей венозной тромбоэмболии и развитие хронической венозной недостаточности у пациентов в течение одного года. Хроническая венозная недостаточность оценивалась педиатрическим методом, а данные для других конечных точек продолжают собираться.

В исследовании приняли участие 22 пациента младше 20 лет, которых распределили методом рандомизации. На момент включения в исследование характеристики пациентов были сопоставимы в обеих группах терапии, как представлено в таблице (см. таблицу 1). Средний возраст участников составил 8,2 года, варьируясь от 0,04 до 20,7 лет, при этом 47% из них составляли женщины. Для основной антикоагулянтной терапии в 82% случаев в первой неделе лечения после диагностики индексной венозной тромбоэмболии использовали низкомолекулярные гепарины, продолжая терапию у 83% пациентов в подостром периоде.

 

Таблица 1

Особенности венозной тромбоэмболии при начальном включении в протокольную группу исследования

Параметры

Популяция по протоколу

Антикоагулянтная терапия в течение 6 недель (n = 10)

Антикоагулянтная терапия в течение 3 месяцев (n = 12)

Возраст на момент согласия

 

 

Среднее значение (SD)

10.2 (4.5)

11.0 (3.8)

Медиана (диапазон)

9 (0.5–19)

 11.5 (1–20)

Возрастная прослойка, Нет. (%)

 

 

Новорожденный (<30 д)

1 (10%)

0 (0%)

Ребенок (30 д-<13 лет)

 6 (60%)

  7 (58%)

Подросток (13 лет-<21 год)

3 (30%)

 5 (42%)

Мужской

5 (50%)

6 (50%)

Женский

 

 

Анатомический участок индексной венозной тромбоэмболии, No. (%)

 

 

ТГВ нижних конечностей, тромбоэмболия легочной артерии или и то, и другое

4 (40%)

5 (42%)

ТГВ верхних конечностей, тромбоэмболия легочной артерии или и то, и другое

2 (20%)

3 (25%)

Церебральный синовенозный тромбоз

2 (20%)

2 (17%)

Другое место венозной тромбоэмболии

1 (10%)

 1 (8%)

Тромбоз спланхнических вен

1 (10%)

 1 (8%)

 

Ключевые показатели эффективности и безопасности, рассчитанные в соответствии с протоколом, а также для всех рандомизированных участников, представлены в таблице (см. таблицу 2). Среди участников, принимавших препарат в строгом соответствии с протоколом, первичный показатель эффективности (рецидив венозной тромбоэмболии с симптомами в течение одного года) был зафиксирован у 1 пациента (0,65%) в группе с 6-недельной терапией и у 3 пациентов (1,40%) в группе с 3-месячной терапией. Основной показатель безопасности (клинически значимые кровотечения, как определено Международным обществом по тромбозам и гемостазу, в течение одного года) наблюдался у 1 пациента (0,65%) в 6-недельной группе и у 1 пациента (0,70%) в 3-месячной группе. По данным оценки Каплана-Мейера, совокупная частота рецидивов венозной тромбоэмболии с симптоматикой за год среди участников исследования составила 0,65% (95% доверительный интервал от 0% до 1,91%) в 6-недельной группе и 0,70% (95% ДИ от 0% до 2,05%) в 3-месячной группе, что соответствует разнице абсолютного риска в -0,04% (95% ДИ от -3,61% до 3,36%) для основного показателя эффективности. Оценка Каплана-Мейера также показала, что частота клинически значимых кровотечений за год среди исследуемых составила 0,654% (95% ДИ от 0% до 1,91%) в 6-недельной группе и 0,60% (95% ДИ от 0% до 2,06%) в 3-месячной группе, что привело к разнице абсолютного риска в размере -0,05% (95% ДИ от -3,58% до 3,44%) для основного показателя безопасности.

 

Таблица 2

Первичные конечные точки эффективности и безопасности

Параметры

Антикоагулянтная терапия в течение 6 недель

Антикоагулянтная терапия в течение 3 месяцев

Абсолютная разность рисков, %

(95% ДИ)

Нет. событий

Пациенты, Нет. (%) a

1-летний риск, %

Нет. событий

Пациенты, Нет. (%) d

1-летний риск, %

(95% ДИ)

Нет. пациентов

 

10

 

 

12

 

 

Симптоматическая рецидивирующая венозная тромбоэмболия в течение 1 года

1

3

 

2

1 (1.20)

0,50 (от 0 до 2,05)

−0,02 (от −3,61 до 3,53)

Клинически значимые кровотечения

5

 

 

1

1 (0.70)

0,70 (от 0 до 2,04)

−0,05 (от −3,58 до 3,51)

Все рандомизированные пациенты

 

 

 

 

 

 

 

Нет. пациентов

 

10

 

 

12

 

 

Симптоматическая рецидивирующая венозная тромбоэмболия в течение 1 года

3

2 (0.97)

1,03 (от 0 до 2,21)

2

2 (1.71)

1,50 (от 0 до 3,35)

−0,53(от −2,10 до 2,70)

Клинически значимые кровотеченияd

6

2 (0.95)

1,06 (от 0 до 2,53)

6

5 (2.38)

2,47 (с 0,31 до 4,57)

−1,41 (от −5,19 до 2,287)

 

Примечание: aПроцент отражает знаменатель, специфичный для каждой группы лечения; dОпределяется как серьезное кровотечение плюс клинически значимое незначительное кровотечение в течение 1 года.

 

Обсуждение. В данном исследовании были проанализированы показатели эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии в детской популяции с острыми венозными тромбоэмболиями (ВТЭ). Результаты нашего исследования указывают на низкую частоту рецидивов ВТЭ и клинически значимых кровотечений в обеих исследуемых группах. В группе с 6-недельной терапией наблюдался рецидив ВТЭ у 1 пациента (0,65%), в то время как в группе с 3-месячной терапией рецидив произошел у 3 пациентов (1,40%). Это сопоставимо с частотами, которые нашли отражение в результатах более ранних исследований, таких как работы Kearon et al., где также выявлены различия в эффективности продолжительности антикоагулянтной терапии [5].

Что касается безопасности, частота клинически значимых кровотечений в нашей выборке составила 0,65% и 0,70% для 6-недельной и 3-месячной групп соответственно. Эти показатели также согласуются с результатами, приведенными в исследованиях Monagle et al. и других авторов, где использование современного мониторинга и контроля позволило снизить риски значимых кровотечений при применении антикоагулянтов у детей [6].

Результаты авторов подтверждают целесообразность использования краткосрочной антикоагулянтной терапии в детской популяции с ВТЭ при наличии провоцирующих факторов и отсутствии противопоказаний. Это согласуется с рекомендациями, рассмотренными в статье Илюхина и др., где акцентируется внимание на необходимость индивидуализированного подхода к длительности терапии с учетом клинической ситуации [2].

С учетом того, что исследование проводилось в условиях Центральной Медицины высоких технологий, результаты имеют отличную стыковку с выводами Золотухина и др. о важности индивидуального подбора терапии и ведения пациента в условиях наблюдения и контроля эффективных современных технологий диагностики и лечения [2].

Исследование отличается тем, что авторы фокусировались на педиатрической популяции, включая младенцев и подростков. Поэтому данные авторов могут быть полезны для создания более точных руководств по лечению ВТЭ в указанной возрастной группе, что также приветствуется в зарубежных руководствах ASH и других [6, 7].

Таким образом, можно заключить, что использование краткосрочной антикоагулянтной терапии, особенно с применением низкомолекулярных гепаринов в начальной фазе лечения, показало хорошую эффективность и обеспечивало приемлемый профиль безопасности. Это позволяет рекомендовать подобный подход для детей и подростков с острыми ВТЭ в клинической практике. В дальнейшем необходимы исследования с большим числом участников для подтверждения полученных данных и оптимизации терапевтических стратегий у детей и подростков.

Заключение. Результаты нашего исследования демонстрируют, что краткосрочные схемы антикоагулянтной терапии (6 недель и 3 месяца) обеспечивают низкие показатели рецидивов ВТЭ и клинически значимых кровотечений у детей и подростков с провоцированными ВТЭ. Это показывает, что меньшие продолжительности терапии могут быть использованы у пациентов с провоцирующими факторами без значительного увеличения рисков. На основе полученных данных можно рекомендовать индивидуализацию антикоагулянтной терапии, учитывая клинические характеристики пациента и риски. Дальнейшие крупномасштабные исследования необходимы для уточнения оптимальной продолжительности терапии в данной возрастной группе.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1. Гиляров, М.Ю., Константинова, Е.В. Пероральные антикоагулянты в лечении венозных Тромбоэмболических осложнений: фокус на апиксабан. Медицинский совет. 2017; 7: 56-62.
  2. Илюхин, Е.А., Демехова, М.Ю., Шонов, О.А., Золотухин, И.А. Актуальные рекомендации по длительности антикоагулянтной терапии венозных тромбоэмболических осложнений. Амбулаторная хирургия. 2014; 1-2: 31-44.
  3. Goldenberg, N.A., Abshire, T., Blatchford, P.J., et al. Multicenter randomized controlled trial on Duration of Therapy for Thrombosis in Children and Young Adults (the Kids-DOTT trial). J Thromb Haemost. 2015;13(9):1597-1605.
  4. Goldenberg, N.A., Tripputi, M., Crowther, M., et al. The “parallel-cohort RCT”. Contemp Clin Trials. 2010;31(1):131-133.
  5. Kearon, C., Akl, E.A., Ornelas, J., et al. Antithrombotic therapy for VTE disease. Chest. 2016;149(2):315-352.
  6. Monagle, P., Chalmers, E., Chan, A., et al. Antithrombotic therapy in neonates and children. Chest. 2008;133(6)(suppl):887S-968S.
  7. Monagle, P., Chan, A.K.C., Goldenberg, N.A., et al. Antithrombotic therapy in neonates and children. Chest. 2012;141(2)(suppl):e737S-e801S. Published correction appears in Chest. 2014;146(6):1694.
  8. Monagle, P., Cuello, C.A., Augustine, C., et al. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism. Adv. 2018;2(22):3292-3316.

 

REFERENCES

  1. Gilyarov M.Yu., Konstantinova E.V. Peroral'nye antikoagulyanty v lechenii venoznykh Tromboembolicheskikh oslozhneniy: fokus na apiksaban [Oral anticoagulants in the treatment of venous thromboembolic complications: focus on apixaban]. Meditsinskiy sovet [Medical advice]. 2017; 7: 56-62.
  2. Ilyukhin E.A., Demekhova M.Yu., Shonov O.A., Zolotukhin I.A. Aktual'nye rekomendatsii po dlitel'nosti antikoagulyantnoy terapii venoznykh tromboembolicheskikh oslozhneniy [Current recommendations on the duration of anticoagulant therapy for venous thromboembolic complications]. Ambulatornaya khirurgiya [Outpatient surgery]. 2014; 1-2: 31-44.
  3. Goldenberg N.A., Abshire T., Blatchford P.J., et al. Multicenter randomized controlled trial on Duration of Therapy for Thrombosis in Children and Young Adults (the Kids-DOTT trial). J Thromb Haemost. 2015;13(9):1597-1605.
  4. Goldenberg N.A., Tripputi M., Crowther M., et al. The “parallel-cohort RCT”. Contemp Clin Trials. 2010;31(1):131-133.
  5. Kearon C., Akl E.A., Ornelas J., et al. Antithrombotic therapy for VTE disease. Chest. 2016;149(2):315-352.
  6. Monagle P., Chalmers E., Chan A., et al. Antithrombotic therapy in neonates and children. Chest. 2008;133(6)(suppl):887S-968S.
  7. Monagle P., Chan A.K.C., Goldenberg N.A., et al. Antithrombotic therapy in neonates and children. Chest. 2012;141(2)(suppl):e737S-e801S. Published correction appears in Chest. 2014;146(6):1694.
  8. Monagle P., Cuello C.A., Augustine C., et al. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism. Adv. 2018;2(22):3292-3316.

 

Материал поступил в редакцию 30.03.25

 

 

EFFICACY AND SAFETY OF SHORT-TERM ANTICOAGULANT THERAPY IN CHILDREN WITH ACUTE VENOUS THROMBOEMBOLISM: A RANDOMIZED TRIAL

 

Z.D. Hasanova, Student

FSBEI HE "Dagestan State Medical University" of the Ministry of Health of Russia

(367000, Russia, Makhachkala, Lenin Square, 1)

E-mail: zukhra.gas01@mail.ru

 

M.V. Purliev, Student

FSAEI HE "Kazan (Volga Region) Federal University"

(420008, Russia, Republic of Tatarstan, Kazan, Kremlevskaya street, 18/1)

E-mail: mekanpurliyev3003@gmail.com

 

Abstract. The aim of this study was to evaluate the efficacy and safety of short-duration anticoagulant therapy (6 weeks and 3 months) in children and adolescents with acute venous thromboembolism (VTE) with provoking factors. Materials and methods. The study was conducted at the Ismailov Center for High Technology Medicine from February 1, 2022 to October 1, 2024. 22 patients under the age of 21 with confirmed acute VTE participated. The patients were randomly assigned to 6-week or 3-month anticoagulant therapy. Recurrence of VTE and clinically significant bleeding within one year were assessed. Results. In the 6-week therapy group, VTE recurrence was noted in 1 patient (0.65%), in the 3-month therapy group — in 3 patients (1.40%). The incidence of clinically significant bleeding was 0.65% in the 6-week group and 0.70% in the 3-month group. Conclusions. Short-duration anticoagulant therapy is effective and safe for children with VTE. The study supports an individualized approach to treatment in the pediatric population.

Keywords: venous thromboembolism, anticoagulant therapy, children, safety, efficacy, short-term therapy.