СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ЭТИОЛОГИЮ, ПАТОГЕНЕЗ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ МИОМЫ МАТКИ

УДК 618.14-006.36-092-08

 

СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ЭТИОЛОГИЮ,

ПАТОГЕНЕЗ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ МИОМЫ МАТКИ

 

Н.М. Акамова, студент

ФГБОУ ВО “Дагестанский государственный медицинский университет”  Минздрава России

(367000, Россия, город Махачкала, площадь им. Ленина, 1)

Е-mail: Akamova.nuna@icloud.com

 

М.А. Казакмурзаева, студент

ФГБОУ ВО “Дагестанский государственный медицинский университет”  Минздрава России

(367000, Россия, город Махачкала, площадь им. Ленина, 1)

Е-mail: madina1998k@icloud.com

 

Аннотация. Современное понимание этиологии, патогенеза и способов лечения миомы матки отражает значительный прогресс в медицинских исследованиях и терапевтических подходах к этому заболеванию. Разработка наиболее эффективных методов лечения миомы требует глубокого понимания её этиологии и патогенеза. Цель. Обзор современных научных исследований и публикаций для выявления актуальных данных о этиологии, патогенезе и наиболее эффективных методах лечения миомы матки. Материалы и методы: В анализе использовались научные статьи и обзоры, опубликованные в мировых медицинских журналах за последние 10 лет. Проведен подробный анализ литературы по ключевым словам "миома матки", "этиология", "патогенез", "лечение миомы матки". Результаты. Исследования подтвердили, что этиология миомы матки многофакторна и включает генетическую предрасположенность, гормональные нарушения, воспалительные процессы и влияние внешней среды. Заключение. Понимание этиологии и патогенеза миомы матки значительно расширилось за последние годы, что, в свою очередь, способствовало разработке и внедрению новых, более эффективных и щадящих методов лечения. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования для улучшения диагностических возможностей и разработки индивидуализированных стратегий лечения.

Ключевые слова: миома матки, патогенез, миомэктомия, маточные артерии, ормональные нарушения.

 

Введение. Миома матки является одной из наиболее частых гинекологических заболеваний у женщин детородного возраста, при этом ее распространенность, по данным различных исследований, составляет от 20 до 70% [2]. Несмотря на широкую распространенность, этиология и патогенез миомы матки до сих пор до конца не изучены, что затрудняет разработку эффективных методов профилактики и лечения. Современные подходы к лечению миомы матки включают широкий спектр методов – от консервативного лечения до хирургического вмешательства. Однако выбор метода зачастую зависит от индивидуальных особенностей заболевания каждой женщины, что указывает на необходимость индивидуального терапевтического подхода [1]. Кроме того, существующие методы лечения могут иметь различные побочные эффекты и ограничения. Следовательно, изучение современных взглядов на этиологию, патогенез и методы лечения миомы матки остается актуальным и значимым для медицинской науки и практики по улучшению качества жизни женщин [3-5].

Целью настоящего исследования является комплексный анализ современных научных данных об этиологии и патогенезе миомы матки, а также обзор современных и перспективных методов лечения этого заболевания.

Материал и методы. Проведен анализ научной литературы статей, соответствующих критериям поиска по таким ключевым словам, как “миома матки”, “патогенез”, “миомэктомия”, “маточные артерии”, “гормональные нарушения”, в базах данных Mendeley, Web of Science, EMBASE и Российской национальной библиотеки.

Анализ включал систематические обзоры, ретроспективные исследования и поиск литературы о патогенезе и способах лечения миомы матки, опубликованных с 2006 по 2023 год.

Основная часть.

Факторы риска и эпидемиология

Распространенность миомы матки увеличивается в некоторых группах населения, например, среди афроамериканских женщин. Однако зарегистрированная заболеваемость, вероятно, занижена, поскольку многие опухоли протекают бессимптомно или имеют легкую симптоматику и поэтому остаются необнаруженными. Кроме того, только около 25-30% женщин сообщают о клинических симптомах миомы матки [4].

Наиболее важными и часто сообщаемыми факторами риска является: пожилой возраст, пременопаузальный статус, отсутствие родов, семейный анамнез миомы матки, гипертония, пищевые добавки и частое употребление соевого молока. С другой стороны, защитными факторами миомы матки являются комбинированные пероральные контрацептивы или инъекционный депо медроксипрогестерона ацетата, курение у женщин с низкой массой тела и паритет. Другие важные факторы риска включают ожирение, дефицит витамина D, чрезмерный уровень витамина Е, изменение микробиома репродуктивного тракта, воздействие химических веществ, нарушающих работу эндокринной системы (например, фосфорорганических эфиров и пластификаторов), а также различные неблагоприятные воздействия окружающей среды в раннем возрасте. Индивидуальные и экологические факторы риска, связанные с курением табака и злоупотреблением алкоголем, также могут способствовать формированию миомы матки. Большее количество факторов риска связано с более высокой вероятностью формирования и развития миомы матки.

Возраст

Увеличение возраста является значимым фактором риска развития миомы матки, особенно у женщин в пременопаузе и в возрасте ≥40 лет. Например, 60% женщин в возрасте 35-49 лет сообщают о наличии миомы матки, в то время как 80% женщин в возрасте ≥50 лет  имеют миому матки [6]. У женщин в период климакса наблюдается уменьшение миомы матки и снижение уровня половых гормонов. В частности, использование заместительной гормональной терапии может привести к повторному росту этих поражений и вызвать первые клинические симптомы миомы матки.

Ожирение

Ожирение напрямую связано с повышенным потреблением энергии и снижением физической активности. Ожирение в настоящее время является пятой по значимости причиной смерти. Несколько исследований показали, что ожирение является значимым фактором риска развития миомы матки, что связано с метаболическими функциями жировой ткани [7]. Жировые ткани производят и выделяют различные цитокины и факторы роста, которые участвуют в регуляции различных физиологических и патологических процессов, включая иммунитет и воспаление. Ожирение и особенно избыток висцерального жира могут быть связаны со снижением выработки глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), который связывает циркулирующие гормоны, нарушая гормональную активность чувствительных тканей и, таким образом, влияя на хрупкий гормональный баланс в организме.

Равенство

Крупные эпидемиологические исследования показали обратную связь между паритетом и миомой матки, что свидетельствует о защитном эффекте. Нерожавшие женщины чаще страдают миомой матки, чем повторнородящие. Каждый дополнительный ребенок может снизить риск развития этой патологии [8]. Воздействие стероидных гормонов во время беременности и резкое ремоделирование ткани матки после каждой беременности могут быть связаны с уменьшением образования миомы матки.

Гипертония

Существует прямая связь между высоким кровяным давлением и миомой матки. Повышенное диастолическое артериальное давление связано с более высоким риском развития миомы матки, независимо от использования антигипертензивных препаратов. Женщины с гипертонией в пять раз чаще заболевают миомой матки, и ранняя диагностика гипертонии является важным фактором. Образование повреждений связано с хронической деструкцией миометрия из-за увеличения кровотока и секреции цитокинов поврежденными клетками миометрия.

Дефицит витамина D и диета

Витамин D – это собирательный термин для жирорастворимых стероидных соединений, обладающих плейотропным действием на человека [9]. Витамин D синтезируется в коже человека из 7-дегидрохолестерина под воздействием солнечного света. Затем он транспортируется белком, связывающим витамин D, в печень и почки, где превращается в 25-гидроксивитамин D [25(OH)D] и 1,25-дигидроксивитамин D [1,25(OH)D]. Возраст, раса, состояние здоровья и даже одежда влияют на скорость выработки витамина D в коже. На эндогенное производство витамина D под воздействием солнечного света влияет климат, а снижение и/или неэффективное поглощение солнечного света может привести к дефициту витамина D.

Защитные факторы

Использование пероральных и инъекционных контрацептивов может снизить риск развития миомы матки. Гормональная контрацепция защищала женщин от развития клинических симптомов миомы матки. Однако использование пероральных контрацептивов в подростковом возрасте можно считать фактором риска развития симптоматической миомы матки в более позднем возрасте, тогда как использование после подросткового возраста, по-видимому, снижает риск. Противозачаточные средства повышают концентрацию эстрогена и прогестерона в организме, что позволяет предположить, что в развитии миомы матки участвуют механизмы, отличные от уровня гормонов.

Эпидемиологические исследования и химические эффекты, разрушающие эндокринную систему

Различные нишевые факторы действуют на стволовые клетки во время развития, изменяя экспрессию генов и индуцируя их пролиферацию или дифференцировку для развития плода. Во время развития и поддержания тканей высокопластическое состояние стволовых клеток/клеток-предшественников обеспечивает гибкость, необходимую для правильного формирования и восстановления тканей. К сожалению, эта пластичность также представляет возможность аберрантного клеточного перепрограммирования посредством эпигенетических механизмов из-за ненадлежащего воздействия токсинов. Неблагоприятные последствия для развития могут иметь последствия на всю жизнь и приводить к различным заболеваниям.

Эстроген и прогестерон

Традиционно миому матки считали эстрогензависимой опухолью из-за ее связи с репродуктивным возрастом [3]. Передача сигналов эстрогена как важный путь при миоме матки включает геномные (прямые и косвенные эффекты экспрессии генов) и негеномные факторы, включая Ras-Raf-MEK (киназа MAPK/ERK), митоген-активируемую протеинкиназу (MAPK) и фосфатидилинозитолкиназу PI3K. . Пути 3,4,5-трифосфата (PIP3)-Akt-mTOR (пути Ras-Raf-MEK-MAPK и PI3K-PIP3-Akt-mTOR.

Восприимчивость эндометрия и обильные менструальные кровотечения

Миома матки вызывает репродуктивные проблемы у женщин, включая обильные менструальные кровотечения, а также плохое зачатие и имплантацию, что приводит к бесплодию и затрагивает миллионы женщин во всем мире. Эти отклонения указывают на дисфункцию эндометрия и связаны с наличием прилегающей миомы матки. Примечательно, что степень дисфункции связана с расположением и размером миомы матки (418). Однако остается неясным, как миомы влияют на функцию эндометрия.

Методы лечения

Генетическое и транскриптомное профилирование

В последние годы технологии высокопроизводительного секвенирования открыли беспрецедентные возможности для картирования прогрессирования заболеваний на нескольких молекулярных уровнях [7]. Интеграция и анализ этих наборов данных мультиомики обеспечивает лучшее понимание и более четкую картину плохо изученных систем. С помощью комплексного сравнительного геномного и транскриптомного анализа были идентифицированы различные генетические мишени между лейомиосаркомами матки и миомой матки. При лейомиосаркоме бремя генетических мутаций показало более высокие вариации числа копий, варианты отдельных нуклеотидов, небольшие вставки/делеции и слияния генов по сравнению с миомой матки. Анализ сравнительной геномной гибридизации (CGH) показывает хромосомную и геномную сложность, варьирующуюся от миомы матки с небольшими хромосомными изменениями до лейомиосарком матки, содержащих множество внутрихромосомных поражений и хромотрипсиса, что является свидетельством их геномной сложности. Более того, отличный транскриптомный профиль наблюдался при лейомиосаркоме матки. Эти новые генетические и транскрипционные мишени могут быть потенциальными диагностическими маркерами для различения лейомиосаркомы матки и миомы матки.

Аберрантные специфические пути

Путь ежа является одним из ключевых регуляторов, участвующих во многих биологических событиях. Нарушение этого пути связано с различными заболеваниями, в том числе с несколькими типами женского рака [8]. Первоначальное исследование показало, что повышенная экспрессия SMO и GLI 1, ключевых участников пути Hedgehog, наблюдалась при лейомиосаркоме по сравнению с нормальными опухолями миометрия и миомы матки. Кроме того, гиперэкспрессия белков Hedgehog коррелировала с неблагоприятным прогнозом у пациентов с лейомиосаркомами. Последующее исследование продемонстрировало, что профиль экспрессии маркеров сигнального пути Hedgehog и реакция на фармакологическое ингибирование Hedgehog различались между клетками лейомиосаркомы и клетками миомы. Экспрессия ключевых членов Hedgehog SMO и GLIs 1, 2 и 3 была повышена в клетках лейомиосаркомы, увеличивая ядерные уровни белков GLI. Лечение LDE225 (ингибитор SMO) и Gant61 (ингибитор GLI) приводило к значительному снижению уровня белка GLI при лейомиосаркоме одновременно со снижением пролиферации, миграции и инвазии клеток лейомиосаркомы.

Кроме того, экспрессия членов DNMT (1, 3a и 3b) была повышена при лейомиосаркоме по сравнению с нормальными гладкомышечными клетками матки. Лечение клеток лейомиосаркомы ингибитором DNMT (5-Aza-dC) снижало экспрессию SMO и GLI1, а также ядерную транслокацию GL1 и 2 одновременно с уменьшением пролиферации, миграции клеток лейомиосаркомы и увеличением апоптоза клеток лейомиосаркомы. Эти исследования показали, что путь Hedgehog и сеть метилирования ДНК и их взаимодействие могут играть существенную роль в развитии лейомиосаркомы матки.

Таргетная терапия

Таргетная терапия фокусируется исключительно на клетках миомы матки, чтобы уменьшить опухолевые поражения с минимальным повреждением окружающих тканей, не влияя на системные гормоны или фертильность. Предложена таргетная терапия с локальным введением коллагеназы Clostridium histolyticum и генная терапия для доставки сконструированных вирусных векторов. Коллагеназа может растворять дезорганизованные внеклеточные коллагеновые волокна в миоме матки, а экспериментальные исследования значительно уменьшили размер миомы матки. Кроме того, клиническое исследование I фазы с участием 15 женщин продемонстрировало безопасность и переносимость коллагеназы, полученной из C. histolyticum (NCT02889848). Стратегия локализованного нацеливания с использованием модифицированных аденовирусных векторов привела к уменьшению опухоли и продемонстрировала отсутствие аденовирусов в окружающей ткани, специфичность миомы матки и хороший профиль безопасности. Также использовался аденовирус, экспрессирующий преимущественно негативные ER, и у голых мышей наблюдалось ингибирование роста миомы. Магнитные наночастицы могут повысить эффективность генной терапии как против дифференцированных клеток миомы человека, так и против стволовых клеток, инициирующих опухоль [9].

Использование локализованной, нехирургической альтернативы на основе аденовируса для лечения миомы матки, комбинации доставки вирусных генов и нанотехнологий, привело к более эффективному контролю над миомой опухоли, снижению требуемой дозы вируса и, следовательно, к более безопасному лечению. профиль. Необходимы новые таргетные методы лечения миомы матки с лучшими профилями эффективности, особенно для афроамериканских женщин.

Таким образом, за последнее десятилетие наблюдался значительный прогресс в понимании взаимодействия между стероидными гормонами, факторами риска, стволовыми клетками, генетикой и эпигенетикой, которые способствуют развитию и патогенезу миомы матки. Лучшее механистическое понимание этиологии и сложности миомы матки приведет к долгосрочному, благоприятному для фертильности и эффективному профилактическому лечению пациентов с этой распространенной опухолью.

Заключение. В настоящее время существует широкий спектр подходов к лечению миомы матки: от консервативных медикаментозных методов до хирургических методов. Выбор стратегии зависит от многих факторов, включая размер и расположение узлов, симптомы, возраст пациентки, желание сохранить репродуктивную функцию и общее состояние здоровья. Среди консервативных методов особое внимание уделяется гормональным препаратам, способным контролировать рост миомы и облегчать ее симптомы. Минимально инвазивные методы, такие как эмболизация маточных артерий и ультразвуковая абляция под контролем МРТ, представляют интерес как эффективные и щадящие методы лечения. Однако, если миома вызывает тяжелые симптомы или не реагирует на консервативное лечение, надежным решением остается хирургическое вмешательство, включая миомэктомию и, в крайних случаях, гистерэктомию.

В заключении отметим, что современный взгляд на этиологию, патогенез и методы лечения миомы матки отчетливо свидетельствует о значительном прогрессе науки и практики в этой области. Индивидуальный подход к каждому пациенту и использование самых современных технологий диагностики и лечения открывают перспективы эффективной борьбы с этим широко распространенным заболеванием. Непрерывные исследования патогенеза миомы матки и разработка новых методов лечения имеют решающее значение для улучшения качества жизни женщин, страдающих этой патологией.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адамян, Л.В., Зайратьянц, О.В., Тихомиров, А.Л. и др. Антипролиферативное и проапоптотическое действие селективного модулятора рецепторов прогестерона улипристала на лейомиому матки in vivo. Пробл. репродукции. – 2014. – №3. – С. 25-28.

2. Адамян, Л.В., Сонова, М.М., Шамугия, Н.М. Опыт применения селективных модуляторов рецепторов прогестерона в лечении миомы матки (обзор литературы). Проблемы репродукции. – 2014. – №(4). – С. 34-38.

3. Abbas A, Cho S, Ciavattini A, Ciarmela P, Ciebiera M, Dobre O, et al. Effects of elevated β-estradiol levels on the functional morphology of the testis – new insights. Dev Cell. 2019; 49(6): 920-935.e5.

4. Ciebiera M, Ali M, Ciavattini A, Castellucci M, Ciarmela P, Flake GP, et al. Vitamins and uterine fibroids: current data on pathophysiology and possible clinical relevance. Curr Obstet Gynecol Rep. 2018; 7(2): 97-105.

5. Gilbert HTJ, Islam MS, Liedl B, Mallikarjun V, Moore AB, Petraglia F, et al. Nuclear decoupling is part of a rapid protein-level cellular response to high-intensity mechanical loading. Nat Commun. 2019; 10(1): 4149.

6. Leavy M, Lumpkin LY, Skrzypczak M, Sutton D, Trottmann M, Vashisth M, et al. Mechanosensing by the lamina protects against nuclear rupture, DNA damage, and cell-cycle arrest. Sci Rep. 2017; 7: 39931.

7. Moore AB, Ciavattini A, Flake GP, Islam MS, Liedl B, Mallikarjun V, et al. Extracellular matrix in uterine leiomyoma pathogenesis: a potential target for future therapeutics. Hum Reprod Update. 2018; 24(1): 59-85.

8. Sutton D, Ciavattini A, Flake GP, Gilbert HTJ, Islam MS, Leavy M, et al. The life cycle of the uterine fibroid myocyte. Int J Mol Sci. 2020; 21(15).

9. Vashisth M, Trottmann M, Zgliczynska M, Abbas A, Al-Hendy A, Dobre O, et al. The life cycle of the uterine fibroid myocyte. Curr Obstet Gynecol Rep. 2018; 7(2): 97-105.

 

REFERENCES

1. Adamyan L.V., Zajrat'yanc O.V., Tihomirov A.L. i dr. Antiproliferativnoe i proapoptoticheskoe dejstvie selektivnogo modulyatora receptorov progesterona ulipristala na lejomiomu matki in vivo [Antiproliferative and proapoptotic effects of selective progesterone ulipristal receptor modulator on uterine leiomyoma in vivo]. Probl. Reprodukcii [Reproduction problems]. 2014. No. 3. Pp. 25-28.

2. Adamyan L.V., Sonova M.M., SHamugiya N.M. Opyt primeneniya selektivnyh modulyatorov receptorov progesterona v lechenii miomy matki (obzor literatury) [Experience with selective progesterone receptor modulators in the treatment of uterine fibroids (literature review)]. Problemy reprodukcii [Reproduction problems]. 2014. No.(4). Pp. 34-38.

3. Abbas A, Cho S, Ciavattini A, Ciarmela P, Ciebiera M, Dobre O, et al. Effects of elevated β-estradiol levels on the functional morphology of the testis – new insights. Dev Cell. 2019; 49(6): 920-935.e5.

4. Ciebiera M, Ali M, Ciavattini A, Castellucci M, Ciarmela P, Flake GP, et al. Vitamins and uterine fibroids: current data on pathophysiology and possible clinical relevance. Curr Obstet Gynecol Rep. 2018; 7(2): 97-105.

5. Gilbert HTJ, Islam MS, Liedl B, Mallikarjun V, Moore AB, Petraglia F, et al. Nuclear decoupling is part of a rapid protein-level cellular response to high-intensity mechanical loading. Nat Commun. 2019; 10(1): 4149.

6. Leavy M, Lumpkin LY, Skrzypczak M, Sutton D, Trottmann M, Vashisth M, et al. Mechanosensing by the lamina protects against nuclear rupture, DNA damage, and cell-cycle arrest. Sci Rep. 2017; 7: 39931.

7. Moore AB, Ciavattini A, Flake GP, Islam MS, Liedl B, Mallikarjun V, et al. Extracellular matrix in uterine leiomyoma pathogenesis: a potential target for future therapeutics. Hum Reprod Update. 2018; 24(1): 59-85.

8. Sutton D, Ciavattini A, Flake GP, Gilbert HTJ, Islam MS, Leavy M, et al. The life cycle of the uterine fibroid myocyte. Int J Mol Sci. 2020; 21(15).

9. Vashisth M, Trottmann M, Zgliczynska M, Abbas A, Al-Hendy A, Dobre O, et al. The life cycle of the uterine fibroid myocyte. Curr Obstet Gynecol Rep. 2018; 7(2): 97-105.

 

Материал поступил в редакцию 08.03.24

 

 

MODERN VIEW OF ETIOLOGY,

PATHOGENESIS AND METHODS OF TREATING UTERINE FIBROIDS

 

N.M. Akamova, Student

FSBEI HE "Dagestan State Medical University" of the Ministry of Health of Russia

(367000, Russia, Makhachkala, Lenin Square, 1)

Е-mail: Akamova.nuna@icloud.com

 

M.A. Kazakmurzaeva, Student

FSBEI HE "Dagestan State Medical University" of the Ministry of Health of Russia

(367000, Russia, Makhachkala, Lenin Square, 1)

Е-mail: madina1998k@icloud.com

 

Abstract. Current insights into the etiology, pathogenesis and treatments for uterine fibroids reflect significant advances in medical research and therapeutic approaches to this disease. The development of the most effective methods of treating fibroids requires a deep understanding of its etiology and pathogenesis. Purpose. Review of current scientific research and publications to identify relevant data on etiology, pathogenesis and the most effective treatments for uterine fibroids. Materials and methods: The analysis used scientific articles and reviews published in global medical journals over the past 10 years. A detailed literature analysis was conducted on the keywords "uterine fibroids", "etiology", "pathogenesis", "treatment of uterine fibroids". Results. Studies have confirmed that the etiology of uterine fibroids is multifactorial and includes genetic predisposition, hormonal disorders, inflammatory processes, and environmental influences. Conclusion. The understanding of the etiology and pathogenesis of uterine fibroids has greatly expanded in recent years, which in turn has contributed to the development and implementation of new, more effective and sparing treatments. However, further research is needed to improve diagnostic capabilities and develop individualized treatment strategies.

Keywords: uterine fibroids, pathogenesis, myomectomy, uterine arteries, ormonal disorders.