ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ IgA-НЕФРОПАТИИ: ПРОРЫВ ПОСЛЕДНИХ ЛЕТ

УДК 616.61-002.151-085.28

 

ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ IgA-НЕФРОПАТИИ: ПРОРЫВ ПОСЛЕДНИХ ЛЕТ

 

Б.К. Григорьянц, студент

Казанский (Приволжский) федеральный университет

(420008, Россия, РТ, г. Казань, ул. Кремлевская, д. 18)

E-mail: borisgrigoranc94@gmail.com

 

Л.Р. Фаттахова, студент

Казанский (Приволжский) федеральный университет

(420008, Россия, РТ, г. Казань, ул. Кремлевская, д. 18)

E-mail: lil1a.garaeva@yandex.ru

 

Ф.А. Налетова, студент

Казанский (Приволжский) федеральный университет.

(420008, Россия, РТ, г. Казань, ул. Кремлевская, д. 18)

E-mail: faridagainutdinova15@yandex.ru

 

Аннотация. IgA-нефропатия является наиболее распространённым первичным гломерулонефритом и остаётся одной из ведущих причин прогрессирования хронической болезни почек у лиц молодого и среднего возраста. Традиционные терапевтические подходы, основанные на блокаде ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и неспецифической иммуносупрессии, обладают ограниченной эффективностью и неблагоприятным профилем безопасности. В обзоре рассмотрены современные представления о патогенезе IgA-нефропатии и проанализированы результаты клинических исследований таргетных препаратов, включая будесонид с таргетной доставкой и двойную блокаду эндотелиновых и ангиотензиновых рецепторов. Обсуждается их место в клинической практике и перспективы дальнейшего развития терапии.

Ключевые слова: IgA-нефропатия, таргетная терапия, галактозодефицитный IgA1, мукозальный иммунитет, система комплемента, протеинурия.

Введение

IgA-нефропатия (IgAN) является наиболее распространённым первичным гломерулонефритом и одной из ведущих причин прогрессирования хронической болезни почек у пациентов трудоспособного возраста [3, 5]. Заболевание отличается высокой клинической гетерогенностью: при относительно доброкачественном начале у 30-40 % больных в течение 15–20 лет развивается терминальная почечная недостаточность [5]. На протяжении длительного времени терапия IgAN была ограничена поддерживающими мерами, прежде всего блокадой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, а также применением системной иммуносупрессии у пациентов с высоким риском прогрессирования, что сопровождалось ограниченной эффективностью и значительным риском побочных эффектов [2, 8]. Существенный прогресс в понимании патогенеза IgA-нефропатии, включая роль галактозодефицитного IgA1, мукозального иммунитета и системы комплемента, привёл к разработке патогенетически обоснованных таргетных терапевтических подходов [5, 6].

Современные представления о патогенезе IgA-нефропатии

Современное понимание патогенеза IgA-нефропатии основано на концепции «четырёх ударов», объединяющей ключевые иммунологические механизмы заболевания [5]. Первым этапом считается избыточная продукция галактозодефицитного IgA1 (Gd-IgA1), обладающего повышенной склонностью к формированию нефритогенных иммунных комплексов. Источником патологического IgA1 преимущественно является мукозальная иммунная система, прежде всего лимфоидная ткань кишечника.

Второй и третий этапы патогенеза включают образование аутоантител к Gd-IgA1 и формирование циркулирующих иммунных комплексов, которые депонируются в мезангии клубочков почек [6, 7]. Их накопление приводит к активации мезангиальных клеток, продукции провоспалительных цитокинов и факторов роста, что способствует гломерулярному воспалению и ремоделированию ткани почки.

Значимую роль в прогрессировании заболевания играет активация системы комплемента, преимущественно по альтернативному и лектиновому путям, о чём свидетельствует выявление C3 и компонентов лектинового пути в клубочках [8]. Комплемент-опосредованное повреждение усиливает воспалительный ответ и фиброзные изменения. Идентификация этих патогенетических механизмов определила ключевые молекулярные мишени для разработки современных таргетных терапевтических стратегий.

Таргетная доставка будесонида: исследование NefIgArd

Таргетная доставка будесонида представляет собой один из первых клинически реализованных патогенетически обоснованных подходов к лечению IgA-нефропатии. Препарат разработан в форме с модифицированным высвобождением, обеспечивающей селективное воздействие на лимфоидную ткань подвздошной кишки, где локализована значимая часть мукозального иммунитета и происходит продукция галактозодефицитного IgA1 [6]. Такой подход позволяет подавлять патологический иммунный ответ на уровне его формирования при минимальной системной экспозиции глюкокортикостероида.

Клиническая эффективность и безопасность таргетного будесонида были изучены в многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании NefIgArd, включавшем пациентов с IgA-нефропатией, сохраняющейся протеинурией ≥1 г/сут и стабильной терапией блокаторами РААС [6, 9]. В фазе 2 и подтверждённой фазе 3 исследования было показано статистически значимое снижение протеинурии на 30–35 % по сравнению с плацебо, а также замедление снижения расчётной скорости клубочковой фильтрации.

Профиль безопасности таргетного будесонида оказался благоприятным: частота системных стероид-ассоциированных побочных эффектов была низкой и не сопровождалась значимым увеличением риска инфекционных осложнений [6]. Полученные данные позволили рассматривать таргетный будесонид как эффективный вариант терапии у пациентов с высоким риском прогрессирования IgA-нефропатии, рефрактерной к оптимальному поддерживающему лечению.

Блокада рецепторов эндотелина и ангиотензина: спартасентан

Эндотелин-1 рассматривается как один из ключевых медиаторов прогрессирования IgA-нефропатии, способствующий развитию внутриклубочковой гипертензии, воспаления и фиброза. На этом основании была разработана стратегия двойной блокады эндотелиновых рецепторов типа A и ангиотензиновых рецепторов типа 1, реализованная в препарате спартасентан [7].

Эффективность и безопасность спартасентана оценивались в рандомизированном контролируемом исследовании PROTECT, в котором препарат сравнивался с ирбесартаном у пациентов с IgA-нефропатией и выраженной протеинурией на фоне оптимальной поддерживающей терапии [8]. Основной конечной точкой являлось изменение уровня протеинурии. По результатам исследования спартасентан продемонстрировал более выраженное и устойчивое снижение протеинурии по сравнению с монотерапией блокаторами РААС, а также благоприятную динамику расчётной скорости клубочковой фильтрации при длительном наблюдении.

Профиль безопасности спартасентана в целом был сопоставим с иРААС-терапией. Наиболее значимыми нежелательными явлениями являлись задержка жидкости и периферические отёки, что требует клинического мониторинга, а также потенциальные риски гепатотоксичности и тератогенности, характерные для класса антагонистов эндотелиновых рецепторов [9]. Полученные данные позволяют рассматривать спартасентан как перспективный компонент терапии IgA-нефропатии у пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания.

Другие перспективные таргетные подходы

Наряду с таргетной доставкой будесонида и двойной блокадой эндотелиновых и ангиотензиновых рецепторов, в последние годы активно изучается ряд новых патогенетически ориентированных терапевтических стратегий при IgA-нефропатии.

Одним из наиболее перспективных направлений является ингибирование системы комплемента, учитывая её ключевую роль в повреждении клубочков. Наиболее изучены препараты, воздействующие на лектиновый путь активации комплемента, включая инаравализумаб — моноклональное антитело к MASP-2, а также агенты, блокирующие центральные компоненты каскада, такие как C3b/iC3b [8]. Ранние клинические исследования продемонстрировали снижение активности воспаления и уменьшение протеинурии у пациентов с активным течением заболевания, однако данные о долгосрочном влиянии на функцию почек пока ограничены.

Другим значимым направлением является блокада оси BAFF/APRIL, участвующей в дифференцировке и выживании B-клеток и плазматических клеток, продуцирующих патологический IgA1. Препараты телитацицепт и атацицепт показали способность снижать уровень Gd-IgA1 и протеинурию в ранних фазах клинических исследований, что подтверждает их патогенетическую обоснованность [6, 7]. Однако оптимальные показания и безопасность при длительном применении требуют дальнейшего изучения.

Потенциальную роль при рефрактерных формах IgA-нефропатии рассматривают ингибиторы сигнального пути JAK/STAT, учитывая его участие в передаче сигналов провоспалительных цитокинов. Хотя клинический опыт применения этих препаратов при IgAN пока ограничен, они могут представлять интерес в рамках комбинированной терапии у пациентов с высокой иммунологической активностью заболевания.

Отдельного внимания заслуживает применение ингибиторов натрий-глюкозного котранспортёра 2 типа, продемонстрировавших нефропротективный эффект независимо от нозологической формы хронической болезни почек. Их включение в терапию IgA-нефропатии рассматривается как компонент комплексного подхода, направленного на замедление прогрессирования заболевания [8]. Аналогичную вспомогательную роль могут играть антагонисты минералокортикоидных рецепторов, включая финеренон, за счёт антифибротического и противовоспалительного действия.

Место новых препаратов в клинических рекомендациях

Согласно клиническим рекомендациям KDIGO 2021 по ведению пациентов с гломерулярными заболеваниями, основой терапии IgA-нефропатии остаётся оптимальное поддерживающее лечение, включающее контроль артериального давления, снижение протеинурии с помощью блокаторов РААС и коррекцию факторов сердечно-сосудистого риска [8]. Решение о назначении иммуносупрессивной терапии рекомендуется принимать индивидуально, с учётом уровня протеинурии, скорости клубочковой фильтрации и риска осложнений.

Появление таргетных препаратов существенно расширило терапевтический арсенал и сформировало предпосылки для пересмотра существующих алгоритмов лечения. Таргетный будесонид рассматривается как патогенетически обоснованный вариант терапии у пациентов с сохраняющейся протеинурией ≥1 г/сут на фоне оптимальной поддерживающей терапии и сохранённой или умеренно сниженной функцией почек. Его применение позволяет снизить потребность в системной иммуносупрессии и уменьшить риск серьёзных нежелательных явлений.

Спартасентан и другие препараты, реализующие двойную блокаду эндотелиновых и ангиотензиновых рецепторов, потенциально занимают нишу между поддерживающей терапией и иммуносупрессией. Их использование может быть оправдано у пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания, особенно при выраженной протеинурии и недостаточном эффекте стандартной РААС-блокады.

Современная тенденция в лечении IgA-нефропатии заключается в переходе к стратифицированному и поэтапному подходу, основанному на оценке индивидуального риска. Предполагается использование комбинированных стратегий, включающих поддерживающую терапию, иНГЛТ-2 и таргетные препараты, с целью максимального замедления прогрессирования хронической болезни почек при минимизации лекарственной нагрузки и побочных эффектов.

Нерешённые вопросы и перспективы

Несмотря на значительный прогресс в разработке таргетной терапии IgA-нефропатии, сохраняется ряд нерешённых вопросов, ограничивающих её широкое и оптимальное применение в клинической практике. Одной из ключевых проблем остаётся отсутствие валидированных биомаркеров, позволяющих прогнозировать ответ на терапию и проводить раннюю стратификацию пациентов по эффективности конкретных препаратов. В настоящее время клинические решения преимущественно основываются на уровне протеинурии и динамике скорости клубочковой фильтрации, что не всегда отражает иммунологическую активность заболевания [5, 6].

Недостаточно определены оптимальная продолжительность таргетной терапии и критерии её отмены или модификации. Большинство клинических исследований имеют ограниченный период наблюдения, что затрудняет оценку долгосрочного влияния новых препаратов на риск развития терминальной стадии хронической болезни почек. Дополнительным ограничением являются фармакоэкономические аспекты и доступность таргетных препаратов, особенно в условиях национальных систем здравоохранения, включая Российскую Федерацию.

Заключение

Таргетная терапия IgA-нефропатии отражает качественный сдвиг в парадигме лечения заболевания - от неспецифической иммуносупрессии к патогенетически обоснованному вмешательству. Разработка и внедрение таргетной доставки будесонида и препаратов с двойной блокадой эндотелиновых и ангиотензиновых рецепторов продемонстрировали клинически значимое снижение протеинурии и замедление прогрессирования хронической болезни почек у пациентов с высоким риском неблагоприятного исхода [6, 9]. Дальнейшее развитие таргетных подходов, идентификация биомаркеров ответа на терапию и оптимизация комбинированных стратегий лечения открывают перспективы персонализированного ведения пациентов с IgA-нефропатией и улучшения их долгосрочного прогноза.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Клинические рекомендации. IgA-нефропатия у взрослых: утв. Министерством здравоохранения Российской Федерации. – М., 2023. – 34 с.
2. Козловская, Л.В., Бобкова, И.Н. Первичные гломерулонефриты: клиника, диагностика, лечение : руководство для врачей. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2019. – 304 с.
3. Моисеев, С.В., Шилов, Е.М. IgA-нефропатия: современные представления о патогенезе и лечении // Нефрология. – 2021. – Т. 25, № 4. – С. 9–22.
4. Тареева, И.Е., Кутырина, И.М., Бобкова, И.Н. Болезни почек : национальное руководство. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2020. – 960 с.
5. Barratt, J., Feehally, J. IgA nephropathy // Journal of the American Society of Nephrology. – 2005. – Vol. 16, № 7. – Pp. 2088–2097. – DOI: 10.1681/ASN.2005020134.
6. Fellström, B.C., Barratt, J., Cook, H. et al. Targeted-release budesonide versus placebo in patients with IgA nephropathy (NEFIGAN): a randomized, double-blind, phase 2b trial // The Lancet. – 2017. – Vol. 389, № 10084. – Pp. 2117–2127. – DOI: 10.1016/S0140-6736(17)30550-0.
7. Floege, J., Amann, K. Primary glomerulonephritides // The Lancet. – 2016. – Vol. 387, № 10032. – Pp. 2036–2048. – DOI: 10.1016/S0140-6736(16)00503-7.
8. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerular Diseases Work Group. KDIGO 2021 clinical practice guideline for the management of glomerular diseases // Kidney International. – 2021. – Vol. 100, № 4, Suppl. – Pp. S1–S276. – DOI: 10.1016/j.kint.2021.05.021.
9. Komers, R., Diva, U., Inrig, J. et al. Dual endothelin receptor and angiotensin receptor blockade in patients with IgA nephropathy: the PROTECT trial // Kidney International. – 2023. – Vol. 103, № 2. – Pp. 371–384. – DOI: 10.1016/j.kint.2022.09.026.

 

REFERENCES

1. 1. Klinicheskie rekomendatsii [Clinical guidelines]. IgA-nefropatiya u vzroslykh [IgA nephropathy in adults]. Moscow: Ministry of Health of the Russian Federation; 2023. 34 p. Russian.
   2. Kozlovskaya L.V., Bobkova I.N. Pervichnye glomerulonefrity: klinika, diagnostika, lechenie: rukovodstvo dlya vrachey [Primary glomerulonephritis: clinical features, diagnosis, treatment: guide for physicians]. Moscow: GEOTAR-Media; 2019. 304 p. Russian.
   3. Moiseev S.V., Shilov E.M. IgA-nefropatiya: sovremennye predstavleniya o patogeneze i lechenii [IgA nephropathy: current concepts on pathogenesis and treatment]. Nefrologiya [Nephrology]. 2021;25(4):9–22. Russian.
   4. Tareeva I.E., Kutyrina I.M., Bobkova I.N. Bolezni pochek: natsionalnoe rukovodstvo [Kidney diseases: national guidelines]. Moscow: GEOTAR-Media; 2020. 960 p. Russian.
   5. Barratt J., Feehally J. IgA nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2005;16(7):2088–2097. doi:10.1681/ASN.2005020134.
   6. Fellström B.C., Barratt J., Cook H., et al. Targeted-release budesonide versus placebo in patients with IgA nephropathy (NEFIGAN): a randomized, double-blind, phase 2b trial. Lancet. 2017;389(10084):2117–2127. doi:10.1016/S0140-6736(17)30550-0.
   7. Floege J., Amann K. Primary glomerulonephritides. Lancet. 2016;387(10032):2036–2048. doi:10.1016/S0140-6736(16)00503-7.
   8. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerular Diseases Work Group. KDIGO 2021 clinical practice guideline for the management of glomerular diseases. Kidney Int. 2021;100(4 Suppl):S1–S276. doi:10.1016/j.kint.2021.05.021.
   9. Komers R., Diva U., Inrig J., et al. Dual endothelin receptor and angiotensin receptor blockade in patients with IgA nephropathy: the PROTECT trial. Kidney Int. 2023;103(2):371–384. doi:10.1016/j.kint.2022.09.026.

 

Материал поступил в редакцию 01.03.26

 

 

TARGETED THERAPY FOR IgA NEPHROPATHY: A BREAKTHROUGH IN RECENT YEARS

 

B.K. Grigoryans, Student

Kazan (Volga Region) Federal University

(420008, Russia, RT, Kazan, Kremlevskaya str., 18)

E-mail: borisgrigoranc94@gmail.com

 

L.R. Fattakhova, Student

Kazan (Volga Region) Federal University

(420008, Russia, RT, Kazan, Kremlevskaya str., 18)

E-mail: lil1a.garaeva@yandex.ru

 

F.A. Naletova, Student

Kazan (Volga Region) Federal University

(420008, Russia, RT, Kazan, Kremlevskaya str., 18)

E-mail: faridagainutdinova15@yandex.ru

 

Abstract. IgA nephropathy is the most common primary glomerulonephritis and remains one of the leading causes of chronic kidney disease progression in young and middle-aged individuals. Traditional therapeutic approaches based on blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system and non-specific immunosuppression have limited efficacy and an unfavourable safety profile. This review examines current understanding of the pathogenesis of IgA nephropathy and analyses the results of clinical trials of targeted drugs, including budesonide with targeted delivery and dual blockade of endothelin and angiotensin receptors. Their place in clinical practice and prospects for further development of therapy are discussed.

Keywords: IgA nephropathy, targeted therapy, galactose-deficient IgA1, mucosal immunity, complement system, proteinuria.