РОЛЬ ИНГИБИТОРОВ SGLT-2 ПРИ ХБП - РАСШИРЕНИЕ ПОКАЗАНИЙ ЗА ПРЕДЕЛЫ ДИАБЕТА

УДК 615.273.53:616.61-002.2

 

РОЛЬ ИНГИБИТОРОВ SGLT-2 ПРИ ХБП - РАСШИРЕНИЕ

ПОКАЗАНИЙ ЗА ПРЕДЕЛЫ ДИАБЕТА

 

Д.М. Гимадиева, студент

Казанский Государственный Медицинский Университет

(420012, Россия, РТ, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49)

E-mail: dargim03@mail.ru

 

В.Д. Шафигуллина, студент

Казанский (Приволжский) федеральный университет

(420008, Россия, РТ, г. Казань, ул. Кремлевская, д. 18)

E-mail: lera.rodnova@mail.ru

 

А.А. Хамидуллина, студент

Казанский (Приволжский) федеральный университет

(420008, Россия, РТ, г. Казань, ул. Кремлевская, д. 18)

E-mail: alina.hamidullina2015@gmail.com

 

Аннотация. Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортёра 2-го типа (иНГЛТ-2) прошли путь от сахароснижающих препаратов до универсальных нефропротекторов. Крупные рандомизированные клинические исследования – DAPA-CKD и EMPA-KIDNEY – убедительно продемонстрировали, что нефропротективное действие иНГЛТ-2 не зависит от наличия сахарного диабета. Мета-анализ SGLT2 inhibitor Meta-Analysis Cardio-Renal Trialists Consortium, объединивший данные более 90 000 пациентов, подтвердил снижение риска прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) вне зависимости от этиологии и уровня гликемии. В настоящем обзоре рассмотрены механизмы нефропротекции, доказательная база применения иНГЛТ-2 при ХБП недиабетической этиологии, современные клинические рекомендации, а также нерешённые вопросы практического внедрения данного класса препаратов.

Ключевые слова: ингибиторы SGLT-2, хроническая болезнь почек, нефропротекция, DAPA-CKD, EMPA-KIDNEY, KDIGO.

Введение

Хроническая болезнь почек (ХБП) представляет одну из наиболее значимых проблем современной медицины: по данным глобальных эпидемиологических исследований, ею страдают около 10% населения планеты, а прогрессирование до терминальной стадии сопряжено с высокой сердечно-сосудистой смертностью и колоссальными экономическими затратами. Длительное время краеугольным камнем нефропротекции оставалась блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, однако остаточный риск прогрессирования ХБП на фоне этой терапии сохранялся высоким.

Появление ингибиторов натрий-глюкозного котранспортёра 2-го типа (иНГЛТ-2) кардинально изменило терапевтическую парадигму. Первоначально разработанные как сахароснижающие препараты, они продемонстрировали выраженный нефропротективный эффект в исследованиях CREDENCE [6], DAPA-CKD [2] и EMPA-KIDNEY [3], причём последние два убедительно показали, что этот эффект не зависит от наличия сахарного диабета [7, 8]. Сегодня иНГЛТ-2 включены в международные рекомендации KDIGO 2024 в качестве терапии первой линии при ХБП [4], что знаменует подлинную смену парадигмы в нефрологии.

Цель настоящего обзора – систематизировать доказательную базу применения иНГЛТ-2 при ХБП недиабетической этиологии, проанализировать механизмы их действия, вопросы безопасности и перспективы практического внедрения.

Механизмы нефропротективного действия иНГЛТ-2

Нефропротективные эффекты иНГЛТ-2 реализуются через несколько взаимодополняющих механизмов, большинство из которых не связаны с влиянием на уровень гликемии – именно это объясняет эффективность данного класса препаратов у пациентов без сахарного диабета [8].

Центральным механизмом нефропротекции считается восстановление тубулогломерулярной обратной связи. Блокируя котранспортёр SGLT2, препараты увеличивают канальцевую доставку натрия к macula densa, что восстанавливает тонус приносящей артериолы и снижает внутриклубочковое давление, уменьшая тем самым протеинурию и замедляя гломерулосклероз [4, 8]. Одновременно блокада SGLT2 переключает энергетический метаболизм канальцевого эпителия с глюкозы на окисление кетоновых тел, снижая потребление кислорода и хроническую тубулярную гипоксию – важнейший драйвер почечного фиброза.

На нейрогуморальном уровне иНГЛТ-2 снижают активность симпатической нервной системы и РААС, уменьшают задержку натрия и воды, потенцируя действие блокаторов РААС при совместном применении [4]. В экспериментальных исследованиях также зафиксировано подавление провоспалительных цитокинов и торможение эпителиально-мезенхимального перехода – ключевого механизма тубулоинтерстициального фиброза [8]. Принципиально важно, что все перечисленные эффекты реализуются независимо от исходного уровня гликемии, что подтверждено как в субанализах крупных РКИ [2, 3], так и в обобщающем мета-анализе [7].

Доказательная база: основные клинические исследования

Формирование доказательной базы применения иНГЛТ-2 при ХБП прошло несколько последовательных этапов: от исследований, включавших исключительно пациентов с сахарным диабетом, к масштабным РКИ с широким охватом недиабетической популяции.

Отправной точкой стало исследование CREDENCE, в котором 4401 пациент с СД 2 типа и ХБП (СКФ 30–90 мл/мин, соотношение альбумин/креатинин мочи >300 мг/г) получали канаглифлозин или плацебо на фоне максимально переносимой дозы блокатора РААС. Исследование было досрочно остановлено ввиду очевидной эффективности: канаглифлозин снизил риск достижения комбинированной первичной точки (удвоение креатинина, терминальная ХБП, смерть от почечных или сердечно-сосудистых причин) на 30% (HR 0,70; 95% ДИ 0,59–0,82) [6]. Несмотря на то что CREDENCE включало только пациентов с СД, именно это исследование сформировало концептуальный фундамент для последующего расширения показаний.

Подлинным переломным моментом стала публикация результатов DAPA-CKD в 2020 году. В исследование вошли 4304 пациента с ХБП различной этиологии, из которых около трети не имели сахарного диабета. Дапаглифлозин снизил риск первичной комбинированной точки на 39% (HR 0,61; 95% ДИ 0,51–0,72), причём эффект был статистически значимым и однородным как в диабетической, так и в недиабетической подгруппах [2]. Предспланированный субанализ DAPA-CKD подтвердил сопоставимую эффективность препарата при различных нозологиях – диабетической нефропатии, хроническом гломерулонефрите и гипертонической нефропатии, – окончательно установив независимость нефропротективного эффекта от статуса гликемии [3].

Наиболее широкий охват пациентов обеспечило исследование EMPA-KIDNEY, завершённое в 2022–2023 годах. В него вошли 6609 участников, более половины из которых не страдали СД; при этом критерии включения допускали СКФ от 20 мл/мин и минимальную протеинурию. Эмпаглифлозин снизил риск прогрессирования ХБП или смерти от сердечно-сосудистых причин на 28% (HR 0,72; 95% ДИ 0,64–0,82), и этот эффект не зависел ни от наличия диабета, ни от степени альбуминурии [3]. Особую ценность представляют данные расширенного наблюдения EMPA-KIDNEY: кардиоренальные преимущества эмпаглифлозина сохранялись в течение 12 месяцев после отмены препарата, а совокупный анализ активной фазы и пост-триального периода показал HR 0,79 для первичной точки [1], свидетельствуя о стойком модифицирующем влиянии на течение ХБП.

Клиническая эффективность иНГЛТ-2 при ХБП недиабетической этиологии

Доказательства эффективности иНГЛТ-2 у пациентов без сахарного диабета формировались поэтапно – от субанализов исследований, изначально не ориентированных на недиабетическую популяцию, к специально спланированным анализам и отдельным когортам крупных РКИ.

Наиболее весомым источником доказательств в недиабетической популяции служит субанализ DAPA-CKD, включавший 1398 пациентов без СД [3]. В этой подгруппе дапаглифлозин снизил риск комбинированной первичной точки на 50% (HR 0,50; 95% ДИ 0,35–0,72) – то есть эффект оказался даже более выраженным, чем в общей популяции исследования. Среди нозологий, представленных в недиабетической когорте, преобладали IgA-нефропатия, фокально-сегментарный гломерулосклероз и гипертоническая нефропатия. Принципиально важно, что статистически значимое снижение риска наблюдалось во всех этих подгруппах, хотя мощность анализа для каждой нозологии в отдельности была ограниченной [3].

Данные EMPA-KIDNEY в недиабетической популяции в целом согласуются с результатами DAPA-CKD. Среди более чем 3000 пациентов без СД, включённых в исследование, эмпаглифлозин снизил риск первичной точки на 29% (HR 0,71; 95% ДИ 0,60–0,85) [4]. Особую значимость представляет тот факт, что эффект сохранялся даже у пациентов с минимальной или умеренной протеинурией и низкой СКФ (20–30 мл/мин) – категорий, традиционно считавшихся проблематичными для назначения данного класса препаратов [4].

Важным суррогатным маркером эффективности является скорость снижения СКФ (eGFR slope). В обоих ключевых исследованиях иНГЛТ-2 достоверно замедляли хроническое снижение СКФ вне зависимости от наличия диабета. При этом наблюдалось характерное начальное острое снижение СКФ на 2–4 мл/мин в первые недели терапии – гемодинамический эффект, обусловленный снижением внутриклубочкового давления и полностью обратимый при отмене препарата. Это транзиторное снижение не следует интерпретировать как ухудшение функции почек и не является основанием для прекращения терапии [8].

Влияние иНГЛТ-2 на протеинурию у пациентов без СД также заслуживает отдельного внимания. В исследованиях DAPA-CKD и EMPA-KIDNEY зафиксировано снижение соотношения альбумин/креатинин мочи в среднем на 20–30% относительно исходного уровня, что само по себе является независимым предиктором замедления прогрессирования ХБП [2, 4]. При IgA-нефропатии антипротеинурический эффект иНГЛТ-2 потенциально дополняет действие новых таргетных препаратов – спартасентана и бюдесонида, – хотя данные об их совместном применении пока ограничены.

Совокупный анализ мета-анализа SMART-C убедительно подтвердил однородность эффекта иНГЛТ-2 в зависимости от статуса гликемии: отношение рисков для снижения риска прогрессирования ХБП составило 0,62 у пациентов с СД и 0,63 у пациентов без СД, что свидетельствует об отсутствии статистически значимого взаимодействия между наличием диабета и эффектом препарата [7]. Таким образом, накопленная доказательная база однозначно указывает на то, что нефропротективный эффект иНГЛТ-2 является класс-эффектом, реализующимся вне зависимости от этиологии ХБП и уровня гликемии.

Место иНГЛТ-2 в современных клинических рекомендациях

Стремительное накопление доказательной базы закономерно повлекло за собой пересмотр международных и национальных клинических рекомендаций, в которых иНГЛТ-2 заняли принципиально новое место – не как дополнительный вариант терапии, а как обязательный компонент нефропротективной стратегии.

Наиболее авторитетным ориентиром служат рекомендации KDIGO 2024 по ведению пациентов с ХБП [4]. Впервые в истории нефрологии иНГЛТ-2 включены в них в качестве терапии первой линии для пациентов с ХБП и СД 2 типа при СКФ ≥20 мл/мин с уровнем доказательности 1A – наивысшим в системе KDIGO. Для пациентов без сахарного диабета при СКФ 20–45 мл/мин рекомендации присваивают назначению иНГЛТ-2 уровень 2B, что отражает несколько меньший, но всё же достаточный массив доказательств. Принципиально новым концептуальным вкладом KDIGO 2024 является формулировка так называемого «квартета» нефропротективной терапии, объединяющего блокатор РААС, иНГЛТ-2, антагонист минералокортикоидных рецепторов (финеренон) и агонист рецепторов GLP-1. Предполагается, что совместное применение всех четырёх классов препаратов обеспечивает аддитивную нефро- и кардиопротекцию за счёт воздействия на различные патофизиологические механизмы прогрессирования ХБП [4].

Европейская почечная ассоциация (ERA) в своём позиционном документе, подготовленном рабочими группами EURECA-m и ERBP, также рекомендует широкое применение иНГЛТ-2 при ХБП вне зависимости от наличия диабета [5]. Документ особо подчёркивает необходимость индивидуализированного подхода при назначении терапии пациентам с СКФ ниже 30 мл/мин и акцентирует внимание на важности информирования пациентов о временном характере начального снижения СКФ в первые недели лечения.

Существенно, что оба документа рассматривают иНГЛТ-2 не как альтернативу блокаде РААС, а как её обязательное дополнение. Согласно современной концепции, пациент с ХБП и протеинурией, не получающий ни блокатора РААС, ни иНГЛТ-2, считается недостаточно леченым вне зависимости от этиологии заболевания [4, 5].

В российской клинической практике внедрение иНГЛТ-2 в нефрологии пока отстаёт от международных стандартов. Отечественные рекомендации по ХБП находятся в процессе актуализации с учётом данных EMPA-KIDNEY и мета-анализа SMART-C [7]. Среди ключевых барьеров к широкому применению – ограниченная осведомлённость нефрологов о недиабетических показаниях, опасения относительно безопасности при низкой СКФ, а также вопросы лекарственного обеспечения. Преодоление этих барьеров представляется приоритетной задачей профессионального сообщества.

Нерешённые вопросы и перспективы

Несмотря на убедительную доказательную базу, ряд принципиальных вопросов применения иНГЛТ-2 при ХБП недиабетической этиологии остаётся открытым. Прежде всего, неясны оптимальные сроки начала терапии. Данные расширенного наблюдения EMPA-KIDNEY косвенно указывают на то, что раннее назначение препаратов способно оказывать стойкое структурное воздействие на почечную ткань, сохраняющееся даже после отмены препарата [1], однако прямых доказательств этой гипотезы пока недостаточно.

Отдельную проблему представляет применение иНГЛТ-2 у пациентов с СКФ менее 20 мл/мин и после трансплантации почки – популяций, практически не представленных в завершённых РКИ. Теоретические предпосылки для их включения в терапию существуют, однако опасения относительно безопасности и лекарственных взаимодействий требуют изучения в рамках специально спланированных исследований [4, 5].

Перспективным направлением является поиск биомаркеров ответа на терапию: степень снижения протеинурии в первые недели лечения рассматривается как потенциальный ранний предиктор долгосрочной эффективности, однако эта гипотеза требует проспективного подтверждения [2, 8]. Наконец, фармакоэкономическое обоснование широкого применения иНГЛТ-2 в недиабетической популяции остаётся недостаточно разработанным, что создаёт барьеры для их включения в программы государственного лекарственного обеспечения [7].

Заключение

Совокупность данных крупных рандомизированных клинических исследований и мета-анализов свидетельствует о том, что ингибиторы SGLT-2 совершили подлинную революцию в нефрологии, выйдя далеко за пределы своего первоначального предназначения как сахароснижающих препаратов. Нефропротективный эффект иНГЛТ-2, реализующийся через гемодинамические, метаболические, противовоспалительные и антифибротические механизмы, является класс-эффектом и не зависит от наличия сахарного диабета – этот тезис сегодня подкреплён данными более 90 000 пациентов, участвовавших в РКИ и обобщённых в мета-анализе SMART-C [7].

Исследования DAPA-CKD [2] и EMPA-KIDNEY [3, 4] убедительно продемонстрировали, что дапаглифлозин и эмпаглифлозин снижают риск прогрессирования ХБП, замедляют хроническое снижение СКФ и уменьшают протеинурию у пациентов без СД в той же мере, что и у пациентов с диабетом. Данные долгосрочного наблюдения EMPA-KIDNEY свидетельствуют о стойком модифицирующем влиянии терапии на течение заболевания, сохраняющемся даже после отмены препарата [1]. Эти результаты нашли отражение в рекомендациях KDIGO 2024, впервые включивших иНГЛТ-2 в качестве обязательного компонента нефропротективной терапии вне зависимости от этиологии ХБП [4].

Вместе с тем ряд вопросов остаётся нерешённым: оптимальные сроки начала терапии, эффективность при СКФ менее 20 мл/мин, применение после трансплантации почки и фармакоэкономическая обоснованность широкого внедрения иНГЛТ-2 в недиабетической популяции требуют дальнейшего изучения [5, 8]. Ответы на эти вопросы позволят окончательно определить место данного класса препаратов в терапевтическом арсенале нефролога.

Сегодня пациент с ХБП, не получающий иНГЛТ-2 при отсутствии противопоказаний, должен рассматриваться как недостаточно леченый – вне зависимости от того, страдает ли он сахарным диабетом. Широкое внедрение иНГЛТ-2 в реальную нефрологическую практику представляется не просто желательным, но неотложным приоритетом, способным существенно снизить бремя терминальной ХБП и сердечно-сосудистой смертности в популяции пациентов с хронической патологией почек.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. EMPA-KIDNEY Collaborative Group. Long-term effects of empagliflozin in patients with chronic kidney disease / W. G. Herrington, N. Staplin [et al.] // N Engl J Med. – 2024. Vol. 391, № 18. Pp. 1720–1732.
2. Heerspink, H.J.L. Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease / H. J. L. Heerspink, B. V. Stefánsson, R. Correa-Rotter [et al.] // N Engl J Med. – 2020. – Vol. 383, № 15. – Pp. 1436–1446.
3. Herrington, W.G. Empagliflozin in patients with chronic kidney disease / W. G. Herrington, N. Staplin, C. Wanner [et al.] // N Engl J Med. – 2023. – Vol. 388, № 2. – Pp. 117–127.
4. KDIGO CKD Work Group. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease // Kidney Int. – 2024. – Vol. 105, № 4S. – Pp. S117–S314.
5. Mark, P.B. SGLT2i for evidence-based cardiorenal protection in diabetic and non-diabetic chronic kidney disease: a comprehensive review by EURECA-m and ERBP working groups of ERA / P. B. Mark, P. Sarafidis, R. Ekart [et al.] // Nephrol Dial Transplant. – 2023. – Vol. 38, № 11. – Pp. 2444–2455.
6. Perkovic, V. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy / V. Perkovic, M. J. Jardine, B. Neal [et al.] // N Engl J Med. – 2019. – Vol. 380, № 24. – Pp. 2295–2306.
7. Staplin, N. Impact of diabetes on the effects of sodium glucose co-transporter-2 inhibitors on kidney outcomes: collaborative meta-analysis of large placebo-controlled trials / N. Staplin, R. Haynes, K. J. Mayne [et al.] // Lancet. – 2022. – Vol. 400, № 10365. – Pp. 1788–1801.
8. Wheeler, D.C. Effects of dapagliflozin on major adverse kidney and cardiovascular events in patients with diabetic and non-diabetic chronic kidney disease: a prespecified analysis from the DAPA-CKD trial / D. C. Wheeler, B. V. Stefánsson, N. Jongs [et al.] // Lancet Diabetes Endocrinol. – 2021. – Vol. 9, № 1. – Pp. 22–31.

 

REFERENCES

1. EMPA-KIDNEY Collaborative Group. Long-term effects of empagliflozin in patients with chronic kidney disease. W. G. Herrington, N. Staplin [et al.]. N Engl J Med. 2024. Vol. 391, no. 18. Pp. 1720–1732.
2. Heerspink H.J.L. Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease. H. J. L. Heerspink, B. V. Stefánsson, R. Correa-Rotter [et al.]. N Engl J Med. 2020. Vol. 383, no. 15. Pp. 1436–1446.
3. Herrington W.G. Empagliflozin in patients with chronic kidney disease. W. G. Herrington, N. Staplin, C. Wanner [et al.]. N Engl J Med. 2023. Vol. 388, no. 2. Pp. 117–127.
4. KDIGO CKD Work Group. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int. 2024. Vol. 105, no. 4S. Pp. S117–S314.
5. Mark P.B. SGLT2i for evidence-based cardiorenal protection in diabetic and non-diabetic chronic kidney disease: a comprehensive review by EURECA-m and ERBP working groups of ERA. P. B. Mark, P. Sarafidis, R. Ekart [et al.]. Nephrol Dial Transplant. 2023. Vol. 38, no. 11. Pp. 2444–2455.
6. Perkovic V. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. V. Perkovic, M. J. Jardine, B. Neal [et al.]. N Engl J Med. 2019. Vol. 380, no. 24. Pp. 2295–2306.
7. Staplin N. Impact of diabetes on the effects of sodium glucose co-transporter-2 inhibitors on kidney outcomes: collaborative meta-analysis of large placebo-controlled trials. N. Staplin, R. Haynes, K. J. Mayne [et al.]. Lancet. 2022. Vol. 400, no. 10365. Pp. 1788–1801.
8. Wheeler D.C. Effects of dapagliflozin on major adverse kidney and cardiovascular events in patients with diabetic and non-diabetic chronic kidney disease: a prespecified analysis from the DAPA-CKD trial. D. C. Wheeler, B. V. Stefánsson, N. Jongs [et al.]. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021. Vol. 9, no. 1. Pp. 22–31.

 

Материал поступил в редакцию 01.03.26

 

CLINICAL FEATURES OF PRIMARY AND SECONDARY

PULMONARY TUBERCULOSIS IN ADULTS

 

D.M. Gimadieva, Student

Kazan State Medical University

(420012, Russia, RT, Kazan, Butlerova str., 49)

E-mail: dargim03@mail.ru

 

V.D. Shafigullina, Student

Kazan (Volga Region) Federal University

(420008, Russia, RT, Kazan, Kremlevskaya str., 18)

E-mail: lera.rodnova@mail.ru

 

A.A. Khamidullina, Student

Kazan (Volga Region) Federal University

(420008, Russia, RT, Kazan, Kremlevskaya str., 18)

E-mail: alina.hamidullina2015@gmail.com

 

Abstract. Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors have evolved from hypoglycaemic agents to universal nephroprotective agents. Large randomised clinical trials – DAPA-CKD and EMPA-KIDNEY – have convincingly demonstrated that the nephroprotective effect of SGLT2Is does not depend on the presence of diabetes mellitus. A meta-analysis by the SGLT2 inhibitor Meta-Analysis Cardio-Renal Trialists' Consortium, combining data from more than 90,000 patients, confirmed a reduction in the risk of chronic kidney disease (CKD) progression regardless of aetiology and glycaemic status. This review examines the mechanisms of nephroprotection, the evidence base for the use of SGLT2 inhibitors in CKD of non-diabetic aetiology, current clinical guidelines, and unresolved issues regarding the practical implementation of this class of drugs.

Keywords: SGLT-2 inhibitors, chronic kidney disease, nephroprotection, DAPA-CKD, EMPA-KIDNEY, KDIGO.