ИССЛЕДОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ КОНЪЮГИРОВАННЫХ ЭКЗОГЕННЫХ ЭСТРОГЕНОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МЕНОПАУЗАЛЬНЫХ СИМПТОМОВ У ЖЕНЩИН В ПОСТМЕНОПАУЗЕ ПОСЛЕ ГИСТЕРЭКТОМИИ

УДК 612.6:618.173-089.888.61

 

ИССЛЕДОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ КОНЪЮГИРОВАННЫХ ЭКЗОГЕННЫХ ЭСТРОГЕНОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МЕНОПАУЗАЛЬНЫХ СИМПТОМОВ

У ЖЕНЩИН В ПОСТМЕНОПАУЗЕ ПОСЛЕ ГИСТЕРЭКТОМИИ

 

Д.С. Коростелева, студент

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский

университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России

(117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, дом 1)

E-mail: korostelevadaria01@mail.ru

 

О.Д. Рязанцева, студент

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский

университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России

(117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, дом 1)

E-mail: olya.ryazantseva.2001@mail.ru

 

Аннотация. Цель. Изучить влияние конъюгированных экзогенных эстрогенов (КЭЭ) на менопаузальные симптомы у женщин в постменопаузальном периоде, перенесших гистерэктомию. Материалы и методы. Исследование проводилось с октября 2022 года по ноябрь 2024 года в Республиканской клинической больнице г. Махачкала. В исследование включены женщины в возрасте 50-78 лет в постменопаузе, которым ранее была проведена гистерэктомия. Участницы рандомизировались для приема 0.625 мг премарина или плацебо. Оценивались вазомоторные симптомы, сухость влагалища, болезненность молочных желез и другие жалобы до и после лечения. Результаты: Терапия КЭЭ значительно уменьшила частоту приливов и ночной потливости по сравнению с плацебо (p <0,001). Частота болезненности молочных желез была выше в группе КЭЭ, однако это оставалось редким симптомом. Возрастных различий в ответе на лечение выявлено не было. Выводы. КЭЭ эффективны в снижении вазомоторных симптомов у женщин в постменопаузе после гистерэктомии. Несмотря на повышенный риск болезненности молочных желез, терапия может быть полезной для женщин с выраженными вазомоторными симптомами. Индивидуальный подход в терапии остается важным.

Ключевые слова: конъюгированные экзогенные эстрогены, постменопауза, гистерэктомия, вазомоторные симптомы, гормональная терапия.

 

Введение. Менопауза является естественным этапом в жизни каждой женщины, характерным окончанием репродуктивного периода и изменениями в гормональном фоне, которые влияют на общее состояние здоровья [1]. В это время многие женщины испытывают разнообразные симптомы, начиная от вазомоторных, таких как приливы и ночная потливость, до изменений в психоэмоциональной сфере и в состоянии урогенитального тракта [2-4].

Одним из наиболее распространенных методов смягчения симптомов менопаузы является гормональная терапия – в частности, терапия с использованием эстрогенов [5]. Хотя она может быть эффективной в уменьшении симптомов, прекращение терапии зачастую приводит к возвращению или даже усилению субъективных ощущений, что ставит перед медиками задачу эффективной оценки всех рисков и пользы длительного применения эстрогенов.

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, на 2020 год средний возраст наступления менопаузы у женщин составляет около 50 лет. Более 75% женщин в постменопаузе страдают от симптомов, которые могут значительно снижать качество их жизни [6]. Несмотря на это, только около 30% женщин с серьезными симптомами получают гормональную терапию, а многие из них сталкиваются с необходимостью прекращения лечения по различным медицинским показаниям [7].

Исследование симптомов менопаузы с акцентом на изменения, возникающие после прекращения терапии эстрогенами, становится все более актуальным на фоне растущих опасений по поводу долгосрочных рисков гормональной терапии, включая потенциальное увеличение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и некоторых видов рака [8]. Тщательная оценка симптоматических изменений и их влияния на здоровье женщин после окончания терапии может помочь в разработке более рациональных подходов к лечению и управлению состоянием [9].

Цель данного исследования – оценить степень и характер симптомов менопаузы у женщин до начала и после прекращения терапии эстрогенами, определить факторы, влияющие на выраженность этих симптомов, и предложить рекомендации по управлению состоянием здоровья в постменопаузальный период. Такое исследование позволит улучшить понимание эффективности и безопасности гормональной терапии и поможет в оптимизации индивидуальных стратегий лечения для женщин, переживающих менопаузу.

Материалы и методы.  Данное исследование было проведено на базе Республиканской клинической больнице г. Махачкала в период с октября 2022 г по ноябрь 2024 г. В исследование были включены женщины в возрасте 50-78 лет, находящиеся в постменопаузе, которые ранее перенесли гистерэктомию и соответствовали определенным критериям здоровья. Каждая участница подписала информационное согласие о проведения исследования. Участницы, принимавшие эстрогены, имели за плечами в среднем 20 лет жизни после гистерэктомии. Однако, определить точное количество лет, прошедших после наступления менопаузы, было сложнее, так как около 45% участниц также перенесли двустороннюю овариэктомию. Примерно 47% женщин ранее использовали гормональную терапию (МГТ), в том числе 14% на момент включения в исследование. Им необходимо было прекратить МГТ минимум за три года до рандомизации, чтобы избежать возобновления симптомов менопаузы.

Треть участниц сообщили о наличии симптомов менопаузы от умеренной до тяжелой степени. Перед рандомизацией женщины самостоятельно заполнили анкеты по симптомам менопаузы, наличие которых не являлось условием для участия в исследовании. Однако, женщины, страдающие от серьезных вазомоторных симптомов, не рекомендовали к участию. Через рандомизацию участницы получали либо премарин 0.625 мг/сутки.

В октябре 2024 года было прекращено исследование, рекомендовав завершить прием таблеток. Для изучения симптомов до и после прекращения лечения был проведен опрос, одобренный соответствующими комитетами, среди участниц, продолжавших прием на момент прекращения. Опросы касались симптомов, а также использования гормональных и альтернативных средств для их корректировки. Участие в опросе было ограничено теми, кто принимал таблетки до их прекращения.

Анализ данных сфокусировался на частоте возникновения симптомов в первый год, сравнивая эффекты активных препаратов и плацебо. Оценивались относительные риски (RRs) с 95% доверительными интервалами и взаимосвязь между CEE и исходными симптомами. Дополнительно изучались относительные риски с учетом возраста.

Результаты. Таблица 1 иллюстрирует долю женщин, разделенную по возрастным категориям, которые на момент начала исследования указали на наличие конкретных симптомов, прежде чем они начали лечение. Более 20% женщин в возрастной группе 50-55 и 56-59 лет сообщили о вазомоторных симптомах, таких как приливы и ночная потливость, в то время как в возрастных группах 60-68 лет и 69-79 лет этот процент был значительно ниже. Меньшая доля женщин всех возрастов также отметила такие симптомы, как вагинальная сухость и болезненность молочных желез, однако около 30% женщин независимо от возраста сообщили о боли в суставах. Приблизительно треть участниц указали на умеренные или значительные трудности со сном в начале исследования, и этот показатель снизился с увеличением возраста.

 

Таблица 1

Зарегистрированная частота исходных симптомов среди участниц исследования WHI ET, распределенная по возрастным группам (n=30)

Симптомы	Все		50–55		56–59		60–68		69–79		p
	N	%	N	%	N	%	N	%	N	%
Приливы	10	11.5	1	24.1	3	21.0	3	9.9	2	5.3	<0,001
Ночная потливость	5	12.0	2	22.2	4	19.9	2	11.0	1	6.6	<0,001
Болезненность молочных желез	6	3.6	3	5.8	1	4.3	2	3.3	2	1.9	<0,001
Сухость влагалища или половых органов	4	10.9	2	12.3	2	13.4	1	10.9	2	7.7	<0,001
Боль в суставах или скованность	3	30.7	2	28.3	1	33.6	3	31.5	3	32.4	0.10
Перепады настроения	2	7.8	2	13.7	2	11.6	2	6.6	1	4.5	<0,001

 

Примечание: ¹Тест Кокрана-Армитиджа на тренд.

 

При этом таблица 2 показывает, что через год после рандомизации женщины на терапии конъюгированными экзогенными эстрогенами (КЭЭ) имели значительное уменьшение приливов, ночной потливости и сухости влагалища по сравнению с плацебо (р <0,001), независимо от наличия эти симптомов на начальном этапе. КЭЭ оказались неэффективными в лечении перепадов настроения и нарушений сна. Однако у женщин, получающих КЭЭ, наблюдалось более частое развитие болезненности молочных желез по сравнению с плацебо (p <0,001), особенно выражено у тех, кто не имел этого симптома изначально. Риск болезненности молочных желез увеличивался с возрастом, с наиболее высоким риском для женщин в возрасте 69–79 лет (ОР = 4,37; 95% ДИ: 2,81–6,41). По другим симптомам возрастных различий не выявлено.

 

 

 

Таблица 2

Риск появления симптомов в течение первого года в зависимости

от их исходной частоты: данные исследования WHI CEE (N = 30)

Исходная распространенность симптомов	CEE Год 1 %3 (n4)	Плацебо Год 1 % (n)	Отношение рисков (95% ДИ)5	С. 6	-инт7
Приливы
Отсутствует	1.6 (350)	2.3 (220)	0.41 (0.31, 0.26)	<0,001	0.16
Присутствующий	1.2 (83)	1.3 (190)	0.11 (0.13, 0.12)
Ночная потливость
Отсутствует	3.2 (220)	2.4 (150)	0.21 (0.31, 0.74)	<0,001	0.43
Присутствующий	14.9 (250)	12.5 (360)	0.23 (0.33, 0.75)
Болезненность молочных желез
Отсутствует	3.4 (210)	3.4 (408)	1.48 (2.01, 2.97)	<0,001	<0,001
Присутствующий	2.0 (100)	3.9 (155)	1.06 (0.78, 1.45)
Сухость влагалища
Отсутствует	4.1 (400)	5.2 (298)	0.79 (0.65, 0.96)	<0,001	0.91
Присутствующий	4.3 (99)	2.9 (122)	0.80 (0.68, 0.93)
Суставах
Отсутствует	6.2 (31)	17.9 (33)	0.91 (0.61, 1.01)	0.04	0.20
Присутствующий	6.1 (167)	67.6 (150)	0.91 (0.93, 1.03)
Перепады настроения
Отсутствует	5.4 (49)	5.3 (453)	1.02 (0.86, 1.22)	0.45	0.80
Присутствующий	4.6 (37)	2.2 (34)	0.99 (0.73, 1.17)

 

Примечание: ¹Частота умеренных или тяжелых симптомов.

²Наличие умеренных или тяжелых симптомов, зарегистрированных на исходном уровне.

³Доля N, сообщивших о симптомах на 1-м годе.

⁴Число участников ЦВЕ или плацебо с исходным симптомом или без него; знаменатель (3).

⁵Относительный риск (95% доверительный интервал) симптомов в 1-й год ЦВЕ по сравнению с плацебо.

⁶Тест на основной эффект; соответствует тому, отличается ли ОР КЭЭ по сравнению с плацебо от единицы независимо от наличия или отсутствия исходных симптомов.

⁷Тест взаимодействия; соответствует тому, различается ли ОР КЭЭ по сравнению с плацебо по наличию или отсутствию исходного симптома.

 

На момент завершения исследования среди участниц, продолжавших принимать исследуемые таблетки, и тех, кто был обследован до и после прекращения приема эстрогенов, отмечались некоторые различия по исходным вазомоторным симптомам по сравнению с женщинами, не принимавшими таблетки (что делало их непригодными для дальнейших обследований; разница составила 2,3%, р = 0,002).

Когда лечение завершилось (в среднем через 2,1 года), 42% участниц все еще принимали исследуемый препарат, и 70% из них заполнили анкеты о симптомах до и после прекращения терапии. Между двумя обследованиями прошло в среднем 205 ± 55 дней. Возраст (в среднем 64,0 ± 7,0 лет в группе, принимавшей активное лечение, и 64,6 ± 7,1 лет в группе плацебо) и время после наступления менопаузы (18,6 ± 9,7 лет против 18,7 ± 9,6 лет) были схожими в обеих группах.

К моменту завершения исследования (до прекращения лечения) процент женщин, сообщавших о приливах и ночной потливости, снизился примерно до 11% от первоначального уровня, независимо от возраста, особенно в группе, принимавшей конъюгированные экзогенные эстрогены (КЭЭ). Заболеваемость болезненностью молочных желез была значительно выше у женщин, принимавших КЭЭ, по сравнению с плацебо, но в абсолютных величинах это оставалось редким симптомом.

Обсуждение. Результаты исследования показали, что терапия КЭЭ была более эффективна в снижении частоты приливов и ночной потливости по сравнению с плацебо. Аналогичные выводы были получены в исследовании Barnabei и коллег, которые также отметили снижение вазомоторных симптомов при использовании комбинации эстрогенов с прогестинами среди участниц Women's Health Initiative (WHI) [1].

Вместе с тем, результаты нашего исследования подтвердили данные Ness и Aronow о повышении частоты болезненности молочных желез при приеме КЭЭ [6]. В отличие от вазомоторных симптомов, болезненность молочных желез являлась редким, но значимо вторичным эффектом на фоне терапии эстрогенами, особенно у женщин, не имевших этого симптома на исходном этапе.

Сравнение нашего исследования с работами Haskell и коллеги показало, что прекращение гормональной терапии приводит к возобновлению менопаузальных симптомов в большинстве случаев, однако снижение вазомоторных симптомов после КЭЭ может иметь долгосрочный положительный эффект, как было описано в других работах [5].

Интересно, что в нашей работе не было выявлено значительных возрастных различий в ответе на лечение, что сопоставимо с результатами, представленными в позиционном заявлении North American Menopause Society, где подчеркивалась индивидуальная реакция на гормональную терапию, не всегда зависящая от возраста [7].

Таким образом, данные нашего исследования добавляют новые знания о влиянии КЭЭ на разнообразие менопаузальных симптомов и подтверждают важность индивидуального подхода в выборе терапии. Дальнейшие исследования могли бы сфокусироваться на длительных последствиях терапии и возможных стратегиях для минимизации побочных эффектов, что соответствует заключениям по работе Ness и других авторов.

Заключение. В результате исследования было установлено, что использование конъюгированных экзогенных эстрогенов у женщин в постменопаузальном периоде, перенесших гистерэктомию, способствует значительному снижению вазомоторных симптомов, таких как приливы и ночная потливость. В то же время, была отмечена более высокая частота болезненности молочных желез, что совпадает с ранее опубликованными данными и требует внимательного отношения при выборе терапии. Результаты подчеркивают важность индивидуального подхода при назначении гормональной терапии, особенно для женщин с серьезными вазомоторными симптомами. Дальнейшие исследования могли бы сосредоточиться на изучении долгосрочных эффектов и возможных стратегий минимизации побочных явлений от терапии.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Barnabei, V.M., Cochrane, B., Aragaki, A., Nygaard, I., Williams, R.S., McGovern, P.G., et al. The effects of estrogen plus progestin on menopausal symptoms and treatment effects among participants of the Women’s Health Initiative. Obstet Gynecol. 2005;105:1063–73. doi: 10.1097/01.AOG.0000158120.47542.18.
2. Chlebowski, R.T., Anderson, G.L., Aragaki, A.K., Manson, J.E., Stefanick, M.L., Pan, K., et al. Association of Menopausal Hormone Therapy With Breast Cancer Incidence and Mortality During Long-term Follow-up of the Women's Health Initiative Randomized Clinical Trials. JAMA. 2020 Jul 28;324(4):369-380. doi: 10.1001/jama.2020.9482.
3. Cuzick, J., Sestak, I., Cawthorn, S., Hamed, H., Holli, K., Howell, A., et al. IBIS-I Investigators . Tamoxifen for prevention of breast cancer: extended long-term follow-up of the IBIS-I breast cancer prevention trial. Lancet Oncol. 2015;16(1):67-75. doi: 10.1016/S1470-2045(14)71171-4
4. Fisher, B., Costantino, J.P., Wickerham, D.L., Cecchini, R.S., Cronin, W.M., Robidoux, A.,  et al. Tamoxifen for the prevention of breast cancer: current status of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 study. J Natl Cancer Inst. 2005;97(22):1652-1662. doi: 10.1093/jnci/dji372
5. Haskell, S.G. After the Women’s Health Initiative: Postmenopausal women’s experiences with discontinuing estrogen replacement therapy. J Womens Health (Larchmt) 2004;13:438–42. doi: 10.1089/154099904323087132.
6. Ness, J., Aronow, W.S., Beck, G. Menopausal symptoms after cessation of hormone replacement therapy. Maturitas. 2006;53:356–61. doi: 10.1016/j.maturitas.2005.06.008.
7. Position Statement. Estrogen and progestogen use in peri- and post-menopausal women: March 2007 position statement of the North American Menopause Society. Menopause. 2007;14:168–82. doi: 10.1097/gme.0b013e31803167ab.
8. Schonberg, M.A., Wee, C.C. Menopausal symptom management and prevention counseling after the Women’s Health Initiative among women seen in an internal medicine practice. J Womens Health (Larchmt) 2005;14:507–14. doi: 10.1089/jwh.2005.14.507.
9. Visvanathan, K., Fabian, C.J., Bantug, E., Brewster, A.M., Davidson, N.E., DeCensi, A.,  et al. Use of endocrine therapy for breast cancer risk reduction: ASCO clinical practice guideline update. J Clin Oncol. 2019;37(33):3152-3165. doi: 10.1200/JCO.19.01472

 

REFERENCES

1. Barnabei V.M., Cochrane B., Aragaki A., Nygaard I., Williams R.S., McGovern P.G., et al. The effects of estrogen plus progestin on menopausal symptoms and treatment effects among participants of the Women’s Health Initiative. Obstet Gynecol. 2005;105:1063–73. doi: 10.1097/01.AOG.0000158120.47542.18.
2. Chlebowski R.T., Anderson G.L., Aragaki A.K., Manson J.E., Stefanick M.L., Pan K., et al. Association of Menopausal Hormone Therapy With Breast Cancer Incidence and Mortality During Long-term Follow-up of the Women's Health Initiative Randomized Clinical Trials. JAMA. 2020 Jul 28;324(4):369-380. doi: 10.1001/jama.2020.9482.
3. Cuzick J., Sestak I., Cawthorn S., Hamed H., Holli K., Howell A., et al. IBIS-I Investigators . Tamoxifen for prevention of breast cancer: extended long-term follow-up of the IBIS-I breast cancer prevention trial. Lancet Oncol. 2015;16(1):67-75. doi: 10.1016/S1470-2045(14)71171-4
4. Fisher B., Costantino J.P., Wickerham D.L., Cecchini R.S., Cronin W.M., Robidoux A., et al. Tamoxifen for the prevention of breast cancer: current status of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 study. J Natl Cancer Inst. 2005;97(22):1652-1662. doi: 10.1093/jnci/dji372
5. Haskell, S.G. After the Women’s Health Initiative: Postmenopausal women’s experiences with discontinuing estrogen replacement therapy. J Womens Health (Larchmt) 2004;13:438–42. doi: 10.1089/154099904323087132.
6. Ness J., Aronow W.S., Beck G. Menopausal symptoms after cessation of hormone replacement therapy. Maturitas. 2006;53:356–61. doi: 10.1016/j.maturitas.2005.06.008.
7. Position Statement. Estrogen and progestogen use in peri- and post-menopausal women: March 2007 position statement of the North American Menopause Society. Menopause. 2007;14:168–82. doi: 10.1097/gme.0b013e31803167ab.
8. Schonberg M.A., Wee C.C. Menopausal symptom management and prevention counseling after the Women’s Health Initiative among women seen in an internal medicine practice. J Womens Health (Larchmt) 2005;14:507–14. doi: 10.1089/jwh.2005.14.507.
9. Visvanathan K., Fabian C.J., Bantug E., Brewster A.M., Davidson N.E., DeCensi A., et al. Use of endocrine therapy for breast cancer risk reduction: ASCO clinical practice guideline update. J Clin Oncol. 2019;37(33):3152-3165. doi: 10.1200/JCO.19.01472

 

Материал поступил в редакцию 28.02.25

 

 

INVESTIGATION OF THE EFFICACY AND SAFETY OF CONJUGATED EXOGENOUS ESTROGENS FOR THE TREATMENT OF MENOPAUSAL SYMPTOMS

IN POSTMENOPAUSAL WOMEN AFTER HYSTERECTOMY

 

D.S. Korosteleva, Student

FSAEI HE "Pirogov Russian National Research Medical University" of the Ministry of Health of Russia

(117997, Russia, Moscow, Ostrovityanova street, 1)

E-mail: korostelevadaria01@mail.ru

 

O.D. Ryazantseva, Student

FSAEI HE "Pirogov Russian National Research Medical University" of the Ministry of Health of Russia

(117997, Russia, Moscow, Ostrovityanova street, 1)

E-mail: olya.ryazantseva.2001@mail.ru

 

Abstract. Goal. To study the effect of conjugated exogenous estrogens (CES) on menopausal symptoms in postmenopausal women who underwent hysterectomy. Materials and methods. The study was conducted from October 2022 to November 2024 at the Republican Clinical Hospital in Makhachkala. The study included postmenopausal women aged 50-78 years who had previously had a hysterectomy. Participants were randomly assigned to receive 0.625 mg of premarin or a placebo. Vasomotor symptoms, vaginal dryness, breast tenderness, and other complaints were assessed before and after treatment. Results: CEE therapy significantly reduced the frequency of hot flashes and night sweats compared with placebo (p <0.001). The incidence of breast tenderness was higher in the CEE group, but it remained a rare symptom. There were no age-related differences in response to treatment. Conclusions. CES are effective in reducing vasomotor symptoms in postmenopausal women after hysterectomy. Despite the increased risk of breast tenderness, therapy may be beneficial for women with severe vasomotor symptoms. An individual approach to therapy remains important.

Keywords: conjugated exogenous estrogens, postmenopause, hysterectomy, vasomotor symptoms, hormone therapy.