ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ ПРЕПАРАТОВ БЕДАКВИЛИН, ДЕЛАМАНИД, ЛИНЕЗОЛИД В РЕЖИМАХ ХИМИОТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ С ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ
УДК 616.24-002.5:616.98:578.828HIV:615.28-085
ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ ПРЕПАРАТОВ БЕДАКВИЛИН, ДЕЛАМАНИД, ЛИНЕЗОЛИД
В РЕЖИМАХ ХИМИОТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ С ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ
Е.В. Савинцева, ассистент кафедры фтизиатрии
ФГБОУ ВО «Ижевская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ
(426056, Удмуртская Республика, г. Ижевск, улица Коммунаров, дом 281)
E-mail: dzuseov@gmail.com
М.Д. Шишкина, студент
ФГБОУ ВО «Ижевская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ
(426056, Удмуртская Республика, г. Ижевск, улица Коммунаров, дом 281)
E-mail: Shishkina_masha2000@mail.ru
О.О. Демчук, студент
ФГБОУ ВО «Ижевская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ
(426056, Удмуртская Республика, г. Ижевск, улица Коммунаров, дом 281)
E-mail: olga.olga.demchuk@mail.ru
А.М. Битнева, врач-фтизиатр
БУЗ УР «Республиканская клиническая туберкулезная больница» Министерства здравоохранения УР
(426039, Удмуртская Республика, Г. Ижевск, ш. Славянское, Д.0/1)
E-mail: abitneva@mail.ru
Аннотация. Цель: оценить безопасность препаратов бедаквилин, деламанид, линезолид в режимах химиотерапии больных туберкулезом с ВИЧ-инфекцией. Материалы и методы: Проведен анализ 62 медицинских карт стационарного больного пациентов ТБ/ВИЧ с лекарственной устойчивостью (ЛУ) МБТ, параллельно принимающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), которым в режим химиотерапии был включен бедаквилин, деламанид, линезолид. Оценивалась частота и степень выраженности нежелательных реакций. Результаты: Проведенный анализ показал у 3-х (4,8%) удлинение интервала QT, у 3-х (4,8%) – зуд, у 5-х (8%) тошнота и рвота. У 3-х пациентов, у которых были жалобы на тошноту и рвоту на режим ХТ с новыми ПТП потребовалось отменить лечение на три дня. Была назначена терапия сопровождения до исчезновения жалоб, улучшения самочувствия с восстановлением режима ХТ. В дальнейшем жалобы не проявлялись. Вывод: сочетание режима химиотерапии, включающего бедаквилин, линезолид, деламанид с ВААРТ, не сопровождалось значительным отягощением и развитием нежелательных реакций, что показывает безопасность использования новых противотуберкулезных лекарственных средств.
Ключевые слова: фтизиатрия, туберкулез, нежелательные явления, лечение, химиотерапия.
Ведение
Несмотря на снижение заболеваемости туберкулезом в России в последние годы, остается актуальной проблема лекарственно-устойчивого туберкулеза, особенно с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) и широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ) возбудителя [3]. При постоянном увеличении резистентности микобактерий туберкулеза (МБТ) к противотуберкулезным препаратам (ПТП) наблюдается снижение эффективности этиотропных лекарственных средств, что диктует необходимость усовершенствования терапии. Существенная роль в повышении эффективности химиотерапии у лиц с резистентным туберкулезом принадлежит внедрению в практику новых противотуберкулезных лекарственных средств [4, 6]. В 2019 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендовала включать в режимы химиотерапии комбинации из приоритетных препаратов с антимикобактериальной активностью: бедаквилин + линезолид + моксифлоксацин/левофлоксацин [10]. Однако, по мнению ряда авторов [2], вопросы по безопасности новых режимов ещё недостаточно изучены, что особенно актуально для больных с коморбидной инфекцией туберкулез (ТБ) + ВИЧ. Сочетание нежелательных явлений усложняет ведение пациентов и часто приводит к приостановлению и замене препаратов [1, 5]. Более того, нежелательные явления, возникающие в процессе лечения, как правило, являются основными факторами, приводящими к развитию отрывов от лечения [9].
Цель исследования
Оценить безопасность препаратов бедаквилин, деламанид, линезолид в режимах химиотерапии больных туберкулезом с ВИЧ-инфекцией.
Материалы и методы
Проанализированы результаты лечения у 62 больных ТБ/ВИЧ с лекарственной устойчивостью (ЛУ) МБТ, параллельно принимающих антиретровирусную терапию (ВААРТ), которым в режим химиотерапии был включен бедаквилин, деламанид, линезолид, находившихся на лечении в течение 6 месяцев. Безопасность применения препаратов бедаквилин, деламанид, линезолид оценивалась по наличию, частоте и степени выраженности нежелательных реакций, описанных в литературе.
Структура ЛУ МБТ: МЛУ МБТ – у 17/62 (27,4%) пациентов, ШЛУ МБТ – у 36/62 (58,1%) чел. Не выявлена лекарственная устойчивость, но подтвержден достоверный контакт у 9/62 (14,5%). Распределение больных по полу было неравномерное: мужчин было – 46/62 (74,2%) женщин – 16/62 (25,8%) чел., возраст – от 27 до 65 лет.
Результаты:
В клинической структуре туберкулеза легких преобладали клинические формы: диссеминированный туберкулез 18/62 (29%), инфильтративный 36/62 (57,6%), фиброзно-кавернозный 5/62 (8%), двухсторонняя казеозная пневмония 2/62 (3,2%) , туберкулез внутренних лимфатических узлов 1/62 (1,6%).
|
Клинические формы туберкулеза легких |
|
3% 2%
8% |
|
Диссименированный туберкулез 29% Инфильтративный фиброзно-кавернозный |
|
58% |
|
Двухсторонняя кавернозная пневмония ТВЛУ |
Рис. 1. Клинические формы туберкулеза легких
Отмечена высокая частота сопутствующих заболеваний: (см. рис. 2)
Рис. 2. Сопутствующие заболевания
Непереносимости ХТ туберкулеза способствует сопутствующая патология. Частота нежелательных реакций в ответ на ХТ туберкулеза, по данным авторов, колеблется от 47 – 83 % (в зависимости от характеристик пациентов и режимов лечения): часто это гепато- или гастротоксические эффекты [7].
При поступлении в стационар на лечение 46/62(73,6%) пациента имели жалобы интоксикационного и/или респираторного характера: слабость, снижение массы тела, повышение температуры тела, кашель с мокротой, одышка при физической нагрузке или в покое.
Все больные получали лечение по IV (42 пациента (67,2%) и V (20 пациентов 32,8%) режимам химиотерапии (ХТ), включавшим бедаквилин, линезолид, деламанид в дозах, предусмотренных федеральными клиническими рекомендациями.
По данным литературы [8], среди нежелательных реакций применения бедаквилина часто выделяют кардиотоксические. Клинически они проявляются тахикардией, брадиаритмией, кардиалгией и удлинением интервала QT на ЭКГ.
Среди нежелательных реакций применения деламанида выделяют со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение сегмента ST, удлинение интервала QT, желудочковая экстасистолия. Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота и боли в эпигастрии. Со стороны нервной системы: головокружения, головная боль.
Среди нежелательных реакций применения линезолида выделают со стороны нервной системы: головная боль, головокружение. Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, тошнота, рвота, запор. Со стороны кожных покровов: сыпь.
Нежелательные явления у пациентов оценивали после 6 месяцев противотуберкулезной терапии. У 3-х (4,8%) отмечалось удлинение интервала QT, у 3-х (4,8%) – зуд, у 5-х (8%) тошнота и рвота. У 3-х пациентов, у которых были жалобы на тошноту и рвоту на режим ХТ с новыми ПТП потребовалось отменить лечение на три дня. Была назначена терапия сопровождения до исчезновения жалоб, улучшения самочувствия с восстановлением режима ХТ. В дальнейшем жалобы не проявлялись.
Вывод:
По данным нашего исследования сочетание схемы ХТ, включающей бедаквилин, линезолид, деламанид с ВААРТ, не сопровождалось значительным отягощением и развитием нежелательных реакций, что показывает безопасность использования новых противотуберкулезных лекарственных средств.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
- Ву, С. Нежелательные явления, связанные с лечением туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью: систематический обзор и мета- анализ // Am. J. Ther. – 2013. – № 1. – С. 88-97.
- Иванова, Д.А., Борисов, С.Е., Родина, О.В., Филиппов, А.В., Иванушкина, Т.Н., Литвинова, Н.В. Безопасность режимов лечения больных туберкулёзом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя согласно новым рекомендациям ВОЗ 2019 г. Туберкулёз и болезни лёгких. 2020; 98 (1): 5-15. doi: 10.21292/2075-1230-2020- антибиотики ихимиотерапия, 2021, 66; 11-1230 98-1-5-15. (Можокина, Г.Н., Зюзя, Ю.Р., Петрова, Л.Ю., Самойлова, А.Г., Васильева, И.А. Токсичность схем терапии лекарственно устойчивого туберкулёза. Антибиотики и Химиотерапия. – 2021;66(11-12):25-30.
- Кильдюшева, Е.И., Егоров, Е.А., Скорняков, С.Н., Медвинский, И.Д., Залетаева, Г.Е., Подгаева, В.А., Луговкина, Т.К., Охтяркина, В.В., Кравченко, М.А., Фадина, О.В., Щипунов, С.В., Гущин, А.С. Клиническая результативность новых лекарственных препаратов в схемах лечения туберкулеза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя. РМЖ. – 2017; 18:1288-1295.
- Сыздыкова, Н.С., Кумисбаева, Б.Т., Жумабаева, Ш.К., Сейтханова, Н.Р. Особенности клинического течения деструктивного туберкулеза легких у больных с лекарственной устойчивостью. Вестник Казахского Национального Медицинского Университета. – 2018. – № 2. – С. 156.
- Натансон, Е. Побочные эффекты при лечении туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью: результаты инициативы DOTS- плюс // Int. J. Tuberc. LungDis. – 2004. – № 8. – С. 1382-1384.
- Ракишева, Ж.К., Баласанянц, Г.С., Соловьева, Н.С. Лечение больных туберкулезом легких с устойчивостью к изониазиду с использованием адъювантой терапии. Пульмонология. – 2019; 29(4): 443-447.
- Романова, М.А., Мордык, А.В., Мерко, Е.А., Леонтьева, Е.С. Изучение связи сопутствующих заболеваний с переносимостью химиотеоапии у детей с активным туберкулезом: результаты ретроспективного когортного исследования. Педиатрическая фармакология. – 2016; 13 (2): 95-100. doi: 10.15690/pf.v1312.1549)
- Русских, О.Е., Савинцева, Е.В., Кудлай, Д.А., Кривошеева, Ж.И. Эффективность и безопасность применения препарата бедаквилин в режимах лечения у больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, в Удмуртской Республике. Туберкулез и болезни легких. 2023;101(2):80-86.
- Санчес-Падильяе. Причины неудачного исхода при лечении туберкулеза с лекарственной устойчивостью в Армении: количественное и качественное исследование // Int. J. Tuberc. LungDis. – 2014. – № 18. – С. 160-167.
- World Health Organization. WHO consolidated guidelines on drug- resistant tuberculosis treatment. WHO/CDS/TB/2019.3. – Geneva, World Health Organization,2019. [Электронный ресурс] URL: https://www.who.int/tb/publications/2019/consolidated-guidelines-drug-resistant-TB-treatment/en/. [World Health Organization. WHO consolidated guidelines on drug-resistant tuberculosis treatment. WHO/CDS/TB/2019.3. – Geneva, World Health Organization, 2019. [Elek- tronnyjresurs] URL: https://www.who.int/tb/publications/2019/con- solidated-guidelines-drug-resistant-TB-treatment/en/].
REFERENCES
1. Vu S. Nezhelatel'nye yavleniya, svyazannye s lecheniem tuberkuleza s mnozhestvennoj lekarstvennoj ustojchivost'yu: sistematicheskij obzor i meta- analiz pediatrii [Adverse events associated with the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: a systematic review and meta-analysis]. Am. J. Ther. 2013. No. 1. Pp. 88-97.
2. Ivanova D.A., Borisov S.E., Rodina O.V., Filippov A.V., Ivanushkina T.N., Litvinova N.V. Bezopasnost' rezhimov lecheniya bol'nyh tuberkulyozom s mnozhestvennoj lekarstvennoj ustojchivost'yu vozbuditelya soglasno novym rekomendaciyam VOZ 2019 g. Tuberkulyoz i bolezni lyogkihpediatrii [Safety of treatment regimens for patients with multidrug-resistant tuberculosis according to new WHO recommendations 2019 Tuberculosis and lung diseases]. 2020; 98 (1): 5-15. doi: 10.21292.2075-1230-2020- antibiotiki ihimioterapiya, 2021, 66; 11-1230 98-1-5-15. (Mozhokina, G.N., Zyuzya, YU.R., Petrova, L.YU., Samojlova, A.G., Vasil'eva, I.A. Toksichnost' skhem terapii lekarstvenno ustojchivogo tuberkulyoza [Toxicity of drug-resistant tuberculosis therapy regimens. Antibiotics and Chemotherapy.]. Antibiotiki i Himioterapiyapediatrii [Antibiotics and Chemotherapy]. 2021;66(11-12):25-30.
3. Kil'dyusheva E.I., Egorov E.A., Skornyakov S.N., Medvinskij I.D., Zaletaeva G.E., Podgaeva V.A., Lugovkina T.K., Ohtyarkina V.V., Kravchenko M.A., Fadina O.V., SHCHipunov S.V., Gushchin A.S. Klinicheskaya rezul'tativnost' novyh lekarstvennyh preparatov v skhemah lecheniya tuberkuleza s mnozhestvennoj i shirokoj lekarstvennoj ustojchivost'yu vozbuditelyapediatrii [The clinical effectiveness of new drugs in the treatment regimens of tuberculosis with multiple and broad drug resistance of the pathogen]. RMZH. 2017; 18:1288-1295.
4. Syzdykova N.S., Kumisbaeva B.T., ZHumabaeva SH.K., Sejthanova N.R. Osobennosti klinicheskogo techeniya destruktivnogo tuberkuleza legkih u bol'nyh s lekarstvennoj ustojchivost'yu. [Features of the clinical course of destructive pulmonary tuberculosis in drug-resistant patients]. Vestnik Kazahskogo Nacional'nogo Medicinskogo Universiteta. [Bulletin of the Kazakh National Medical University. 2018]. 2018; No. 2. P. 156.
5. Natanson E. Pobochnye effekty pri lechenii tuberkuleza s mnozhestvennoj lekarstvennoj ustojchivost'yu: rezul'taty iniciativy DOTS- plyus [Side effects in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: the results of the DOTS-plus initiative]. Int. J. Tuberc. LungDis. 2004. No. 8. Pp. 1382-1384.
6. Rakisheva ZH.K., Balasanyanc G.S., Solov'eva N.S. Lechenie bol'nyh tuberkulezom legkih s ustojchivost'yu k izoniazidu s ispol'zovaniem ad"yuvantoj terapii [Treatment of patients with pulmonary tuberculosis with isoniazid resistance using adjuvant therapy]. Pul'monologiya [Pulmonology]. 2019; 29(4): 443-447.
7. Romanova M.A., Mordyk A.V., Merko E.A., Leont'eva E.S. Izuchenie svyazi soputstvuyushchih zabolevanij s perenosimost'yu himioteoapii u detej s aktivnym tuberkulezom: rezul'taty retrospektivnogo kogortnogo issledovaniya [The study of the association of concomitant diseases with the tolerability of chemotherapy in children with active tuberculosis: the results of a retrospective cohort study]. Pediatricheskaya farmakologiya [Pediatric Pharmacology]. 2016; 13 (2): 95-100. doi: 10.15690.pf.v1312.1549)
8. Russkih O.E., Savinceva E.V., Kudlaj D.A., Krivosheeva ZH.I. Effektivnost' i bezopasnost' primeneniya preparata bedakvilin v rezhimah lecheniya u bol'nyh tuberkulezom, sochetannym s VICH-infekciej, v Udmurtskoj Respublike [The effectiveness and safety of the use of the drug bedaquilin in treatment regimens in patients with tuberculosis combined with HIV infection in the Udmurt Republic. Tuberculosis and lung diseases.]. Tuberkulez i bolezni legkih [Tuberculosis and lung diseases]. 2023;101(2):80-86.
9. Sanches-Padil'yae. Prichiny neudachnogo iskhoda pri lechenii tuberkuleza s lekarstvennoj ustojchivost'yu v Armenii: kolichestvennoe i kachestvennoe issledovanie [Причины неудачного исхода при лечении туберкулеза с лекарственной устойчивостью в Армении: количественное и качественное исследование]. Int. J. Tuberc. LungDis. 2014. No. 18. Pp. 160-167.10.
10. World Health Organization. WHO consolidated guidelines on drug- resistant tuberculosis treatment. WHO.CDS.TB.2019.3. – Geneva, World Health Organization,2019. [Электронный ресурс] URL: https: www.who.inttbpublications2019consolidated-guidelines-drug-resistant-TB-treatmenten. [World Health Organization. WHO consolidated guidelines on drug-resistant tuberculosis treatment. WHO.CDS.TB.2019.3. – Geneva, World Health Organization, 2019. [Elek- tronnyjresurs] URL: https:www.who.int.tb.publications.2019con-solidated-guidelines-drug-resistant-TB-treatment.en.].
Материал поступил в редакцию 09.02.24
EVALUATION OF SAFETY OF BEDAQUILINE, DELAMANID, LINEZOLID IN CHEMOTHERAPY REGIMENS OF TB PATIENTS WITH HIV INFECTION
E.V. Savintseva, Assistant of the Department of Phthisiology
Izhevsk State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation
(426056, Udmurt Republic, Izhevsk, 281 Kommunarov Street)
E-mail: dzuseov@gmail.com
M.D. Shishkina, Student
Izhevsk State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation
(426056, Udmurt Republic, Izhevsk, 281 Kommunarov Street)
E-mail: Shishkina_masha2000@mail.ru
O.O. Demchuk, Student
Izhevsk State Medical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation
(426056, Udmurt Republic, Izhevsk, 281 Kommunarov Street)
E-mail: olga.olga.demchuk@mail.ru
A.M. Sbitneva, Phthisiologist
BUZ UR "Republican Clinical Tuberculosis Hospital" of the Ministry of Health of the UR
(426039, Udmurt Republic, Izhevsk, Slavyanskoe sh., 0/1)
E-mail: abitneva@mail.ru
Abstract. Objective: to evaluate the safety of the drugs bedaquiline, delamanide, linezolid in chemotherapy regimens of tuberculosis patients with HIV infection. Materials and methods: The analysis of 62 medical records of an inpatient patient of TB/HIV drug-resistant MBT patients taking highly active antiretroviral therapy (HAART) in parallel, who received bedaquiline, delamanide, linezolid in the chemotherapy regimen. The frequency and severity of adverse reactions were assessed. Results: The analysis showed an elongation of the QT interval in 3 (4.8%), itching in 3 (4.8%), nausea and vomiting in 5 (8%). In 3 patients who had complaints of nausea and vomiting on the HT regimen with new PTP, it was necessary to cancel treatment for three days. Maintenance therapy was prescribed until the disappearance of complaints, improvement of well-being with the restoration of the CT regime. There were no further complaints. Conclusion: the combination of a chemotherapy regimen including bedaquiline, linezolid, delamanide with ARV was not accompanied by significant aggravation and the development of adverse reactions, which shows the safety of using new anti-tuberculosis drugs.
Keywords: phthisiology, tuberculosis, adverse events, treatment, chemotherapy.