КОЖНАЯ АЛЛОДИНИЯ ПРИ МИГРЕНИ: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ ЛЕЧЕНИЯ

УДК 616.849.1-006.6

 

КОЖНАЯ АЛЛОДИНИЯ ПРИ МИГРЕНИ:

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ ЛЕЧЕНИЯ

 

С.Р. Баганова, студент

ФГБОУ ВО “Дагестанский государственный медицинский университет” Минздрава России

(367000, Россия, город Махачкала, площадь им. Ленина, 1)

E- mail: sbaganova70@gmail.com

 

Аннотация. Кожная аллодиния является одним из характерных симптомов мигрени, характеризующаяся сильной болевой реакцией на обычные, не вызывающие боли, раздражители. Данный симптом встречается у значительной части пациентов с мигренью и имеет серьезные социальные и экономические последствия. В настоящей статье мы рассмотрим патофизиологические аспекты кожной аллодинии при мигрени и обозначим перспективы лечения данного симптома. Целью данного литературного обзора является изучение патофизиологии и перспектив лечения кожной аллодинии при мигрени. Материалы и методы. В качестве материалов были использованы научные статьи, публикации и книги, в которых обсуждаются механизмы развития кожной аллодинии и возможные методы лечения данного симптома при мигрени. Методы исследования включали анализ предыдущих исследований, а также сравнение результатов различных клинических исследований, проведенных на пациентах с мигренью и кожной аллодинией. Результаты. Результаты обзора показывают, что кожная аллодиния является одним из наиболее распространенных симптомов мигрени и связана с дисфункцией серотониновой системы, повышенной эксцитабельностью нейронов и воспалительными процессами в мозге. Выводы. Кожная аллодиния является маркером центральной сенсибилизации у пациентов с мигренью, которая связана с повышенным риском хронификации и может влиять на терапевтические решения. Выводы данного литературного обзора указывают на необходимость развития более эффективных и безопасных методов лечения кожной аллодинии при мигрени. Дальнейшие исследования в области патофизиологии и терапии данного симптома помогут улучшить качество жизни пациентов с мигренью.

Ключевые слова: кожная аллодиния, мигрень, методы лечения, патофизиологические аспекты, пациенты, симптомы.

 

Введение. Кожная аллодиния – явление, которое оказывает значительное влияние на жизнь многих людей, особенно страдающих от мигрени. Большинство проведенных исследований [3] указывают на причинно-следственную связь между этими двумя состояниями, что делает актуальность изучения этой темы неоспоримой. Определение кожной аллодинии (КА0 заключается в переживании болезненных ощущений в ответ на стимулы, которые обычно не вызывают боли или вызывают ее в меньшей степени. Пациенты, страдающие от мигрени, часто описывают такие ощущения на коже в районе головы, лица или шеи, что сильно ухудшает качество их жизни [2].

Проблема кожной аллодинии при мигрени актуальна не только с позиции повышенного дискомфорта и ограничения обычных повседневных активностей, но и с точки зрения эффективности лечения. Исследования показывают, что кожная аллодиния может быть одним из факторов, ухудшающих реакцию на мигреневые препараты и приводящих к снижению их эффективности.

Учитывая это, понимание причин, механизмов развития и лечения кожной аллодинии при мигрени становится неотъемлемой частью развития современной мигренологии. Исследования в данной области [1] помогают научиться более точно диагностировать и классифицировать состояние пациентов, а также определять наиболее эффективные методы лечения. Кроме того, комплексное изучение кожной аллодинии при мигрени может способствовать не только улучшению качества жизни пациентов, но и разработке новых терапевтических подходов. Можно предположить, что расширение новых знаний об этом состоянии позволит создать более эффективные и индивидуализированные методы лечения, которые помогут уменьшить интенсивность и частоту приступов мигрени, а, возможно, и предотвратить их возникновение.

Таким образом, цель данного исследования заключается в тщательном анализе и изучении патофизиологии кожной аллодинии при мигрени с целью предложения новых эффективных методов лечения и облегчения симптомов.

Материалы и методы. Проведен анализ научной литературы в базах данных Mendeley, Web of Science, EMBASE и Российской национальной библиотеки статей [4-10], которые соответствовали критериям поиска по таким ключевым словам, как “кожная аллодиния”, “мигрень”, “ патофизиологические аспекты”, “состояние пациентов”, “мигреневые препараты”. В обзор были включены статьи, посвященные эпидемиологии, патофизиологии, инструментам оценки, риску хронизации, диагностике и ведению пациентов с КА. Поиск включал публикации на русском и английском языках.

Результаты. Распространенность КА при мигрени сильно варьирует в литературе [6], хотя можно считать, что от 40 до 70% пациентов с мигренью испытывают этот симптом, согласно популяционным исследованиям. На эти различия влияют несколько факторов, включая гетерогенность популяций в каждом исследовании (популяционные общенациональные исследования [5], перекрестные исследования или проспективные серии случаев) и методологию, используемую для выявления КА. 

Опубликованные на сегодняшний день популяционные исследования имеют большие размеры выборки [9], что позволяет проводить анализ пациентов по подгруппам и облегчает изучение влияния различных клинических и социально-демографических переменных на появление КА.

В этом смысле более высокая распространенность КА наблюдалась у женщин, у пациентов с частой мигренью и у пациентов с тревогой и/или депрессией, а также при остром чрезмерном употреблении лекарств [10]. Некоторые исследования также показали, что KА увеличивается с индексом массы тела (ИМТ). Кроме того, Iyengar et al. [9] разработали исследование с аналогичным дизайном в Нидерландах и обнаружили 70% распространенность КА у пациентов с мигренью. Факторы риска, выявленные для развития КА, включали пожизненную депрессию, женский пол, низкий возраст в начале и высокую частоту приступов мигрени, но не ИМТ.

Один из выводов, который постоянно наблюдается в большинстве исследований [6], заключается в том, что КА увеличивается с частотой головной боли, что позволяет предположить, что повторяющиеся приступы мигрени приводят к развитию аллодинии.

Патофизиология аллодинии при мигрени

Механизмы, лежащие в основе КА при мигрени, до сих пор до конца не изучены, но включают феномен сенсибилизации на разных уровнях тройнично-сосудистой системы и восходящих проекций, а также дисфункцию различных областей ствола мозга и коры, которые модулируют таламокортикальные входы [8]. Тройничный ганглий (ТГ) дает начало псевдоуниполярным первичным афферентам тройничного нерва, которые проецируются на периферические и центральные участки. На периферии ноцицептивные волокна из TG-нейронов иннервируют мозговые оболочки, кровеносные сосуды твердой мозговой оболочки, среднюю менингеальную артерию и крупные мозговые артерии. Активация и сенсибилизация этих периферических структур происходит путем локального высвобождения вазоактивных пептидов, таких как пептид, связанный с геном кальцитонина (CGRP), амилин, вещество Р и аденилатциклаз-активирующий пептид гипофиза (PACAP), а также медиаторов воспаления.

Сенсибилизация периферических афферентных волокон ТГ, или периферическая сенсибилизация, объясняет характерную пульсирующую боль, которая усиливается при физической активности во время приступов мигрени [3]. Периферическая сенсибилизация также подразумевает, что порог, необходимый этим нейронам первого порядка ТГ для реагирования на стимул, уменьшается, а величина ответа увеличивается.

Существуют центральные афферентные проекции от нейронов ТГ к хвостовому ядру тройничного нерва (TNC) и верхнему шейному отделу спинного мозга (C1–C2). ТНК получает повторяющиеся ноцицептивные входные сигналы с периферии и становится сенсибилизированным к дальнейшим стимулам. Центральная сенсибилизация относится к состоянию, при котором центральные нейроны в ноцицептивном пути тройничного нерва, в основном нейроны TNC второго порядка или нейроны третьего порядка в таламусе, сенсибилизированы и проявляют повышенную возбудимость [2-4]. Сенсибилизация нейронов второго порядка ТНК объясняет появление головной аллодинии у пациентов с мигренью [7]. Было замечено, что как только сенсибилизация тройнично-сосудистых нейронов второго порядка установлена, она становится независимой от активности и сохраняет себя в отсутствие сенсорного ввода [10].

Впоследствии ноцицептивная информация поднимается от ТНК к таламусу. Сенсибилизация таламических нейронов третьего порядка (особенно тех, которые расположены в легочной области) является механизмом, объясняющим экстрацефальную аллодинию.

Кроме того, функциональные МРТ-исследования также показывают, что паттерн активации корковых структур после болевого раздражителя отличается у пациентов с мигренью и аллодинией. Эти результаты подтверждают существование дисфункции тригеминально-таламус-кортикального ноцицептивного пути, который может специфически влиять на корковые области, модулирующие таламокортикальные входы [2].

Кроме вредных раздражителей, сенсибилизацию могут активировать и другие механизмы. Экспериментально было замечено, что ЦСД способен активировать периферические и центральные тройнично-сосудистые нейроны [7]. Кроме того, избыток жира может способствовать хроническому высвобождению различных медиаторов воспаления, которые снижают порог начала приступа мигрени и способствуют центральной сенсибилизации. Наконец, центральной сенсибилизации также может способствовать нарушение нисходящих тормозящих болевых механизмов тройничного нерва, наблюдаемое у пациентов с мигренью.

Хронификация аллодинии и мигрени

Наличие кожной аллодинии в настоящее время рассматривается как возможный маркер и фактор риска хронической мигрени [10] (табл. 1). КА чаще встречается у пациентов с частыми приступами и длительным течением заболевания. Повышенная частота головных болей, инвалидность и более длительная продолжительность болезни указывают на то, что либо КА является маркером более тяжелого мигрени, либо что повторяющиеся приступы в течение длительного периода могут привести к развитию КА.

 

 

Таблица 1

Резюме исследований, анализирующих распространенность КА

при эпизодической мигрени (ЭМ) по сравнению с хронической мигренью (ХМ) (в %)

Ссылки	Год	Количество пациентов	Страна	КА как фактор риска хронификации	Тип мигрени	Распространенность КА в ЭМ, %	Распространенность КА в КМ, %
Lipton et al. (55)	2016	40	Канада	ДА	Мигрень	Н.А.	Н.А.
Латышева и др. [1]	2018	32	Россия	ДА	СМ	–	~80%
Iyengaret al. [7]	2013	5	Испания	ДА	Мигрень	–	–
Irimia et al. [9]	2021	6	США	Н.А.	Мигрень	–	–

 

Связь между частотой КА и мигрени может быть объяснена повторяющейся активацией тригемино-таламо-кортикального ноцицептивного пути. Рецидивирующие приступы мигрени с КА приводят к снижению порога для последующих приступов мигрени [2], но также могут индуцировать функциональные изменения в различных структурах, участвующих в модуляции боли, таких как периакведуктальный серый [4], спинномозговое ядро тройничного нерва и задний таламус. Irimia et al. дают другое объяснение [7], используя модель пластичности, индуцированной ноцицепцией, предполагая, что вредный стимул может при определенных условиях приводить к сенсибилизированному кортиколимбическому состоянию и хронизации боли.

С другой стороны, более низкие температурные болевые пороги при кожном тестировании были отмечены во время приступа у пациентов с мигренью и КА [2]. При тестировании с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии (МРТ) с использованием контрастно-чувствительных последовательностей, зависящих от уровня кислорода в крови (BOLD), у пациентов с мигренью с КА наблюдалась более выраженная связь периакведуктального серого и клиновидного ядра с другими областями ствола мозга, таламологическими, островковыми и мозжечковыми областями, которые обрабатывают боль, по сравнению с пациентами с мигренью с no-CA [3]. Также было обнаружено, что связь в состоянии покоя в этой популяции была сильнее, при этом лобные и височные области предполагают различия в модуляции боли более высокого порядка. Эти данные теплового порога и МРТ-БОЛД дополнительно проясняют, что наличие СА, вероятно, является фактором риска трансформации от эпизодической мигрени к хронической [6]. Более глубокое понимание КА и того, как он связан с хронификацией мигрени, может пролить свет на точные патофизиологические механизмы и может дать обоснование для адекватного лечения этой трудно поддающейся лечению формы мигрени [9].

Значение аллодинии для лечения мигрени

Эффективность лечения приступов мигрени снижена у пациентов с КА [1]. Данные исследования AMPP показали, что КА был связан с повышенной вероятностью неадекватного ответа на триптаны, нестероидные противовоспалительные препараты, опиоиды и барбитураты по сравнению с пациентами без КА [3]. Однако рандомизированные контролируемые испытания не подтвердили эти результаты [2]. Влияние КА на результаты лечения пациентов с острой мигренью, получавших алмотриптан, было проанализировано в исследовании «Действуй при легкой форме». Наличие КА не изменяло эффективность алмотриптана, назначаемого при ранней/легкой боли, с точки зрения 2-часовой безболезненной частоты или устойчивой безболезненной частоты. СА снижал эффективность алмотриптана у пациентов с умеренной и сильной болью в условиях более длительной длительности мигрени. Таким образом, данные этого исследования свидетельствуют о том, что интенсивность боли является основным драйвером реакции триптана, а не наличие СА [5].

Имеющиеся данные не являются окончательными относительно роли КА в ответе на триптан [7]. Фундаментальным вопросом может быть различие между развивающейся КА, при которой центральная сенсибилизация зависит от поступающих болевых сигналов от периферических ноцицепторов, и установленной КА, при которой сенсибилизация становится независимой от болевых сигналов, поступающих из твердой мозговой оболочки [10].

Влияние КА на ответ на профилактическое лечение в настоящее время неизвестно. Некоторые авторы предполагают, что эффективность пероральных профилактических средств снижается у пациентов с КА [8]. В том же направлении исследование COMPEL продемонстрировало, что влияние онаботулинумтоксина А на уменьшение количества дней головной боли было ниже у пациентов с КА [2]. Тем не менее, влияние онаботулинумтоксина на другие показатели эффективности было сходным у пациентов с КА и без него, а улучшение шкалы MIDAS было значительно выше у первых [4]. Имеющиеся на сегодняшний день данные не позволяют с уверенностью сделать вывод о снижении эффективности профилактического лечения у пациентов с КА. Необходимы дополнительные исследования, чтобы прояснить эту гипотезу. Не исключено, что в будущем лечение может быть персонализировано на основе клинических переменных, включая наличие КА.

Учитывая, что основное место действия моноклональных антител, нацеленных на путь CGRP, находится за пределами центральной нервной системы, разумно предположить, что эти методы лечения могут быть неэффективными у пациентов с мигренью и КА. Тем не менее, недавние исследования у пациентов с мигренью, получавших эренумаб для профилактики мигрени, показали, что присутствие КА, по-видимому, не оказывает негативного влияния на эффективность эренумаба, и лечение может даже уменьшить симптомы аллодинии [8].

Для дальнейшего исследования кожной аллодинии при мигрени предлагаю реализовать следующие предложения исследований:

1. Оценка ключевых механизмов: определение основных механизмов возникновения кожной аллодинии при мигрени, путем выполнения глубокого анализа молекулярных и нейрофизиологических факторов. Исследования будут направлены на выявление сигнальных путей, связанных с развитием и поддержанием аллодинии в контексте мигрени.

2. Исследование базовых механизмов: изучение основных механизмов, лежащих в основе гиперчувствительности кожи у пациентов с мигренью, включая изменения в периферической и центральной чувствительности. Учет влияния главного нейровоспалительного пути и нейроиммунологических механизмов также будет иметь значение при понимании основных факторов, касающихся кожной аллодинии при мигрени.

3. Оценка положительных факторов аллодинии: исследование возможных факторов, способных усиливать аллодинию при мигрени. Имеется в виду изучение влияния внешних, генетических и эпигенетических факторов на развитие и поддержание аллодинии. Анализ клинических данных и биомаркеров могут помочь в идентификации таких факторов.

4. Исследование влияния социальных факторов: изучение влияния социальных факторов на кожную аллодинию при мигрени. Факторы, такие как социальная поддержка, уровень стресса и социоэкономические условия, могут оказывать значительное влияние на восприятие боли и возникновение аллодинии у пациентов с мигренью.

5. Многоцентровые исследования: проведение многоцентровых исследований для большего понимания различий в представлении кожной аллодинии при мигрени в разных популяциях и культурах. Это может способствовать разработке более индивидуализированных подходов в диагностике и лечении данного состояния.

В целом, проведение научных исследований по кожной аллодинии при мигрени, описанных выше, может способствовать более полному пониманию этого состояния и разработке эффективных стратегий лечения и улучшения качества жизни пациентов с мигренью.

Заключение. На основании проведенного исследования необходимо отметить, что кожная аллодиния при мигрени является распространенным симптомом и может быть связана с активацией нейроинфламмации и гипервозбудимостью нервных окончаний. Результаты исследования показали, что кожная аллодиния при мигрени обусловлена изменениями в чувствительности и функционировании периферической нервной системы. В частности, гиперэксцитация и снижение порога возбудимости нервных волокон в коже играют важную роль в развитии данного состояния. Более того, выявлено, что имеют место патологические изменения в центральной нервной системе, включая мозговые структуры, отвечающие за восприятие боли.

Результаты данного исследования имеют практическую значимость и могут быть использованы в клинической практике для улучшения качества жизни пациентов, страдающих от мигрени и сопутствующей кожной аллодинии.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Глембоцкая, Г.Т., Козуб, О.В. Фармакоэкономическая оценка "бремени" мигрени в Российской Федерации // Клиническая фармакология и терапия. – 2013. – №22(2). – С. 83-6.
2. Латышева, Н.В., Филатова, Е.Г., Осипова, Д.В. Нарушения памяти и внимания у пациентов с хронической мигренью //  Нервно-мышечные болезни. – 2018. – № 8(2). – С. 10-6.
3. Осипова, В.В., Табеева, Г.Р. Первичные головные боли: диагностика, клиника, терапия. – М.: ООО "Издательство "Медицинское информационное агентство", 2014. – 336 с.
4. Burstein R, Noseda R, Borsook D. Migraine: multiple processes, complex pathophysiology. J Neurosci. – 2015; 35: 6619–29. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0373-15.2015.
5. Ghanizada H, Al-Karagholi MA, Walker CS, Arngrim N, Rees T, Petersen J, et al. Amylin analog pramlintide induces migraine-like attacks in patients. Ann Neurol. – 2021; 89: 1157–71. doi: 10.1002/ana.26072.
6. Irimia P, Martinez-Valbuena I, Minguez-Olaondo A, Dominguez-Vivero C, Sanchez-Arias JA, Martinez-Vila E, et al. Interictal amylin levels in chronic migraine patients: a case-control study. Cephalalgia. – 2021; 41: 604–12. doi: 10.1177/0333102420977106.
7. Iyengar S, Ossipov MH, Johnson KW. The role of calcitonin gene-related peptide in peripheral and central pain mechanisms including migraine. Pain. – 2017; 158: 543–59. doi: 10.1097/j.pain.0000000000000831.
8. Lipton RB, Munjal S, Buse DC, Fanning KM, Bennett A, Reed ML. Predicting inadequate response to acute migraine medication: results from the American migraine prevalence and prevention (AMPP) study. Headache. – 2016; 56: 1635–48. doi: 10.1111/head.12941.
9. Maleki N, Szabo E, Becerra L, Moulton E, Scrivani SJ, Burstein R, et al. Ictal and interictal brain activation in episodic migraine: neural basis for extent of allodynia. PLoS ONE. – 2021; 16: e0244320. doi: 10.1371/journal.pone.0244320.
10. Minguez-Olaondo A, Martinez-Valbuena I, Romero S, Fruhbeck G, Luquin MR, Martinez-Vila E, et al. Excess abdominal fat is associated with cutaneous allodynia in individuals with migraine: a prospective cohort study. J Headache Pain. – 2020; 21:9. doi: 10.1186/s10194-020-1082-0.

 

REFERENCES

1.   Glembockaya G.T., Kozub O.V. Farmakoekonomicheskaya ocenka "bremeni" migreni v Rossijskoj Federacii [Pharmacoeconomic assessment of the "burden" of migraine in the Russian Federation]. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya [Clinical pharmacology and therapy]. 2013. No. 22(2). Pp. 83-6.

2.   Latysheva N.V., Filatova E.G., Osipova D.V. Narusheniya pamyati i vnimaniya u pacientov s hronicheskoj migren'yu [Clinical pharmacology and therapy]. Nervno-myshechnye bolezni [Neuromuscular diseases]. 2018. No. 8(2). Pp. 10-6.

3.   Osipova V.V., Tabeeva G.R. Pervichnye golovnye boli: diagnostika, klinika, terapiya [Primary headaches: diagnosis, clinic, therapy]. Moscow. OOO "Izdatel'stvo "Medicinskoe informacionnoe agentstvo". 2014. 336 p.

4.   Burstein R, Noseda R, Borsook D. Migraine: multiple processes, complex pathophysiology. J Neurosci. 2015; 35: 6619–29. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0373-15.2015.

5.   Ghanizada H, Al-Karagholi MA, Walker CS, Arngrim N, Rees T, Petersen J, et al. Amylin analog pramlintide induces migraine-like attacks in patients. Ann Neurol. 2021; 89: 1157–71. doi: 10.1002/ana.26072.

6.   Irimia P, Martinez-Valbuena I, Minguez-Olaondo A, Dominguez-Vivero C, Sanchez-Arias JA, Martinez-Vila E, et al. Interictal amylin levels in chronic migraine patients: a case-control study. Cephalalgia. 2021; 41: 604–12. doi: 10.1177/0333102420977106.

7.   Iyengar S, Ossipov MH, Johnson KW. The role of calcitonin gene-related peptide in peripheral and central pain mechanisms including migraine. Pain. 2017; 158: 543–59. doi: 10.1097/j.pain.0000000000000831.

8.   Lipton RB, Munjal S, Buse DC, Fanning KM, Bennett A, Reed ML. Predicting inadequate response to acute migraine medication: results from the American migraine prevalence and prevention (AMPP) study. Headache. 2016; 56: 1635–48. doi: 10.1111/head.12941.

9.   Maleki N, Szabo E, Becerra L, Moulton E, Scrivani SJ, Burstein R, et al. Ictal and interictal brain activation in episodic migraine: neural basis for extent of allodynia. PLoS ONE. 2021; 16: e0244320. doi: 10.1371/journal.pone.0244320.

10. Minguez-Olaondo A, Martinez-Valbuena I, Romero S, Fruhbeck G, Luquin MR, Martinez-Vila E, et al. Excess abdominal fat is associated with cutaneous allodynia in individuals with migraine: a prospective cohort study. J Headache Pain. 2020; 21:9. doi: 10.1186/s10194-020-1082-0.

 

Материал поступил в редакцию 18.02.24

 

 

CUTANEOUS ALLODYNIA IN MIGRAINE:

PATHOPHYSIOLOGY AND TREATMENT PROSPECTS

 

S.R. Baganova, Student

Dagestan State Medical University of the Ministry of Health of Russia

(367000, Russia, Makhachkala, Lenin Square, 1)

E- mail: sbaganova70@gmail.com

 

Abstract. Cutaneous allodynia is one of the characteristic symptoms of migraine, characterized by a strong pain response to ordinary, non-painful stimuli. This symptom occurs in a significant part of patients with migraine and has serious social and economic consequences. In this article, we will look at the pathophysiological aspects of cutaneous allodynia in migraine and outline the prospects for treating this symptom. The aim of this literature review is to study the pathophysiology and treatment prospects of cutaneous allodynia in migraine. Materials and methods. Scientific articles, publications and books were used as materials, which discuss the mechanisms of development of cutaneous allodynia and possible methods of treating this symptom in migraine. The study methods included an analysis of previous studies, as well as a comparison of the results of various clinical studies conducted on patients with migraine and cutaneous allodynia. Results. The results of the review show that cutaneous allodynia is one of the most common symptoms of migraine and is associated with serotonin system dysfunction, increased neuronal excitability, and inflammatory processes in the brain. Conclusions. Cutaneous allodynia is a marker of central sensitization in migraine patients, which is associated with an increased risk of chronification and may influence therapeutic decisions. The findings of this literature review indicate the need to develop more effective and safer treatments for cutaneous allodynia in migraine. Further research in the pathophysiology and therapy of this symptom will help improve the quality of life of patients with migraine.

Keywords: cutaneous allodynia, migraine, methods of treatment, pathophysiological aspects, patients, symptoms.