Телефон: 8(962) 7600-119

Главная / Архив / 2024 год / MEDICUS № 3 (57), March / ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДЕТЕРМИНАНТЫ МОЗГОВОГО ИНСУЛЬТА

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДЕТЕРМИНАНТЫ МОЗГОВОГО ИНСУЛЬТА

Дата публикации: 08.03.2024

УДК 616.831-005

 

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДЕТЕРМИНАНТЫ МОЗГОВОГО ИНСУЛЬТА

 

Е.М. Вишнева, доктор медицинских наук

доцент кафедры факультетской терапии, эндокринологии, аллергологии и иммунологии

ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава РФ

(620028, Россия, г. Екатеринбург, ул. Репина, 3)

E-mail: e.m.vishneva@mail.ru

 

Н.С. Веснина, врач-невролог

ГАУЗ СО «Городская клиническая больница №14»

(620039, Россия, г. Екатеринбург, 22 Партсъезда, 15а)

E-mail: vesninans@mail.ru

 

Н.А. Подлесный, студент 4 курса лечебно-профилактического факультета

ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава РФ

(620028, Россия, г. Екатеринбург, ул. Репина, 3)

Е-mail: nik.abx96@gmail.com

 

К.А. Вишнева, студент 4 курса лечебно-профилактического факультета

ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава РФ

(620028, Россия, г. Екатеринбург, ул. Репина, 3)

E-mail: e.m.vishneva@mail.ru

 

С.Е. Казанцев, студент 5 курса лечебно-профилактического факультета

ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава РФ

(620028, Россия, г. Екатеринбург, ул. Репина, 3)

E-mail: kazantsevstepan@icloud.com

 

М.Д. Медведева, студент 5 курса лечебно-профилактического факультета

ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава РФ

(620028, Россия, г. Екатеринбург, ул. Репина, 3)

E-mail: mariaorlova21874@gmail.com

 

М.В. Левашова, зав. отделением кардиологии

ГАУЗ СО «Городская клиническая больница №14»

(620039, Россия, г. Екатеринбург, 22 Партсъезда, 15а)

E-mail: m.levashova@bk.ru

 

Аннотация. Мозговой инсульт (МИ) является одной из ведущих причин смертности и инвалидизации пациентов. Помимо модифицируемых факторов, риски МИ определяют генетические аномалии, приводящие к формирований васкулопатий, метаболических нарушений, артериовезоных мальформаций, предрасположенности к тромботическим пораженям сосудов головного мозга. Так, МИ может явиться осложнением таких наследственных заболеваний, как синдромы CADASIL и CARASIL, болезнь Фабри, MELAS-синдром, синдромы COL4A1 и COL4A2, ангиопатия сетчатки с церебральной лейкоэнцефалопатией и системными проявлениями, серповидноклеточная анемия, сосудистый синдром Элерса-Данлоса, гомоцистинурия, синдром артериальной извитости, синдром Марфана и эластическая псевдоксантома. Риск развития МИ увеличивается при наличии сочетаний полиморфных вариантов нескольких генов, то есть может быть обусловлен наличием полигенной предрасположенности. В ходе метаанализа GWAS установлено 89 локусов риска развития МИ и его подтипов, которые условно можно поделить по принципу основного фенотипического проявления на гены предрасположенности: к любым МИ (AS), к ишемическим МИ (AIS), к МИ, связанным с крупными артериями (LAS) - с атеросклерозом и воспалением, к кардиоэмболическим МИ (CES), к МИ, связанным с мелкими сосудами (SVS). Выявление детерминирующих генетических факторов представляет собой важный этап диагностики для определения группы риска пациента, выбора тактики ведения, своевременной профилактики и улучшения прогноза.

Ключевые слова: инсульт, гены, генетическая предрасположенность, факторы риска, полиморфизм.

Цель исследования: определить роль генетических факторов в формировании МИ.

Материалы и методы. Для выполнения литературного анализа был осуществлен поиск публикаций в поисковых системах PubMed, Cyberleninka, eLibrary. Критериями включения в подборку являлись релевантность источника, актуальность тезисов и результатов исследований, соответствие темы публикаций теме обзора, а также давность статей преимущественно не более 5 лет.  Критерии исключения: давность более 10 лет, нерепрезентативные группы при проведении клинического исследования.

Введение. Мозговой инсульт (МИ) – одно из наиболее разрушительных ассоциированных клинических состояний, которое часто приводит к сочетанию физических, поведенческих, когнитивных и психологических нарушений. МИ значительно влияет на уровень и качество жизни людей, являясь причиной снижения прогнозируемых сроков дожития пациентов, ухудшения качества жизни больных. Каждый год прогнозируется развитие 9,6 млн МИ, при этом 85% из них - ишемические, 10-15% - геморрагические. В последние десятилетия во всем мире частота МИ существенно возросла, что связано со старением населения и увеличением распространенности многих модифицируемых факторов риска [12]. Ряд осложнений, вызванных МИ, не только приносит боль пациентам, но и увеличивает нагрузку на семью и общество. Патофизиологические механизмы МИ сложны и многокомпанентны: воспаление, окислительное повреждение, ионный дисбаланс, апоптоз, ангиогенез и нейропротекцию [54].

В последние годы все больше внимания уделяется влиянию генетических факторов на формирование МИ. Однако, несмотря на все достижения в изучении генетической предрасположенности, понимание механизмов и точной роли генетических факторов в патогенезе острых нарушений мозгового кровообращения остается неполным. В данной статье обобщены существующие знания о влиянии генетических факторов на формирование МИ, которые могут улучшить понимание механизмов реализации измененных генотипов, а также дадут понимание об актуальности внедрения способов генетической диагностики подверженности к сердечно-сосудистым заболеваниям.

Моногенные расстройства

Моногенные МИ обусловлены наследственными мутациями, которые влияют на функционирование сосудов, состояние сосудистой стенки и кровообращение в мозге. На их долю приходится около 1-5 % всех случаев инсульта. Более редкие генетические полиморфизмы могут стать причиной МИ из-за нарушения обмена аминокислот (гомоцистеин, метионин), либо патологии соединительной ткани (например, эластическая псевдоксантома). Одногенными заболеваниями, ассоциированными с риском МИ, являются церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CADASIL), церебральная аутосомно-рецессивная артериопатия с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CARASIL), митохондриальная энцефаломиопатия с лактат-ацидозом и инсультоподобными эпизодами (MELAS), серповидноклеточная анемия, а также множество редких генетических патологий, таких как синдромы дисфункции коллагена IV типа α1 и α2, ангиопатия сетчатки с церебральной лейкоэнцефалопатией и системными проявлениями (RVCL-S), болезнь Фабри [12].

CADASIL

Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией – наследственное заболевание мелких сосудов головного мозга, обусловленное мутациями в NOTCH3, – характеризуется повторными инсультами без сосудистых факторов риска, нарушениями настроения и деменцией [35].

CARASIL

Церебральная аутосомно-рецессивная артериопатия с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией клинически характеризуется ранним развитием деменции, инсульта, деформирующего спондилеза и алопеции. Причиной CARASIL является гомозиготная мутация в сериновой протеазе A1 (HTRA1) [48].

MELAS

Митохондриальная энцефаломиопатия с лактат-ацидозом и инсультоподобными эпизодами (MELAS) – это митохондриальное заболевание, поражающее в первую очередь нервную систему и мышцы. Заболевание обусловлено мутациями в митохондриальной ДНК и наследуется по материнской линии. Клинические проявления включают инсультоподобные эпизоды в возрасте до 40 лет, энцефалопатия с судорогами или деменцией, молочнокислый ацидоз в крови [37].

Серповидноклеточная анемия

Серповидноклеточная анемия – мультиорганное заболевание с острыми и хроническими осложнениями, причиной которого является мутация в гене, кодирующем субъединицу гемоглобина β (HBB) [20; 29]. Церебральный инфаркт при этом является распространенным осложнением и может проявляться в виде явного инсульта или когнитивных нарушений, связанных с "немым" церебральным инфарктом (НЦИ) на магнитно-резонансной томографии (МРТ) [27].

Ишемический МИ является классическим осложнением сосудистого синдрома Элерса-Данлоса IV типа (vEDS-IV), гомоцистинурии, синдроме артериальной извитости, иногда может наблюдаться при синдроме Марфана и псевдоксантоме эластикум с различными механизмами, лежащими в основе каждого заболевания [16].

vEDS-IV

Сосудистый синдром Элерса-Данлоса – аутосомно-доминантное заболевание, обусловленное аберрациями в COL3A1, кодирующем коллаген III типа [26]. Синдром также может привести к расслоению шейной артерии (с ишемическим инсультом или без него), каротидно-кавернозной фистуле, внутричерепным расслоениям и аневризмам, потенциально вызывающим субарахноидальное или внутримозговое кровоизлияние и разрыв артерии [1].

Синдром артериальной извитости

Синдром артериальной извитости (САИ) является наследственным заболеванием соединительной ткани, передается по аутосомно-рецессивному типу и обусловлен мутациями в SLC2A10 гене (20q13.12), кодирующем активацию транспортера глюкозы 10 (GLUT10) [41].

Синдром Марфана

Синдром Марфана – аутосомно-доминантное заболевание, обусловленное поражением соединительной ткани. Дефект находится в гене FBN1 на хромосоме 15, который продуцирует фибриллин [19]. САИ является одним из многих заболеваний, связанных с извитостью артерий, включая синдром Марфана [42]. Так, китайские ученые в своем исследование определили, что у пациентов с острым ишемическим инсультом был значительно увеличен индекс извитости артерий по сравнению с контрольной группой [3].

Генетичесские исследования в практике клинициста.

В рутинной клинической практике уже нашло применение исследование генетических полиморфизмов. В первую очередь, детерминанты свертывания крови:  F2, F5, F7, F13A1. Полиморфизмы F2 20210G>A (rs1799963), F5 1691G>A (rs6025), F7: 10976G>A (rs6046), F13A1: 103G>T (rs5985), а также гипофибринолитический PAI-1 -675 5G>4G (rs1799889) ассоциированы с риском развития наследственной тромбофилии, а следовательно, и с риском возникновения ССЗ [22; 32].  FGB кодирует белок, который является бета-компонентом фибриногена. Результаты исследований показывают, что полиморфизм FGB: -455G>A (rs1800790) достоверно связан с риском МИ [39].  Интегрины ITGA2 и ITGB3 являются молекулами адгезии, которые способствуют агрегации тромбоцитов. Полиморфизмы этих генов связаны с тромботической и атеросклеротической болезнью артерий. Так, полиморфизм ITGA2: 807C>T (rs1126643) ассоциирован с ишемическим инсультом, причем аллель T выступает в качестве аллеля восприимчивости, который, по-видимому, обусловливает повышенный уровень холестерина [40]. MTHFR, MTR и MTRR - гены, участвующие в обмене гомоцистеина. Нарушения кодируемых ими ферментов приводят к избыточному накоплению гомоцистеина в плазме крови. Гипергомоцистеинемия признана фактором риска развития МИ: изменяет функционирование эндотелиальных клеток, активирует гомоцистеинилирование и тиолирование ферментов и белков плазмы [30]. В диагностике используются следующие полиморфизмы: MTR 2756A>G (rs1805087), MTRR 66A>G (rs1801394) и два MTHFR: 677C>T (rs1801133) и 1298A>C (rs1801131).

NOS3 кодирует эндотелиальную синтазу оксида азота (eNOS). NO является газообразной сигнальной молекулой, поддерживающей гомеостаз эндотелия и ССС [18]. Полиморфизмы гена оксида азота могут изменять стабильность гемодинамики, приводя к медуллярной ишемии [4]. В исследовании китайских ученых генетический анализа показал аллельную и генотипическую ассоциацию между NOS3 и ишемическим инсультом у мужчин [34].

Гены-регуляторы РААС не менее значимы. AGT, AGTR1 и AGTR2 - гены, кодирующие ангиотензиноген и рецепторы 1-го и 2-го типа к ангиотензину II соответственно. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система, РААС, является наиболее важной системой регуляции солевого обмена и контроля артериального давления (АД). AGT: 803T>C (rs699) и 521C>T (rs4762), AGTR1 1166A>C (rs5186) и AGTR2 1675G>A (rs1403543) могут играть важную роль в регуляции артериальной гипертензии [44]. В регуляции АД также принимают участие гены ADD1, CYP11B2 и GNB3, полиморфизмы которых ADD1 1378G>T (rs4961), CYP11B2 -344C>T (rs1799998) и GNB3 825C>T (rs5443) тесно связаны с предрасположенностью к эссенциальной гипертензии [9].

Полногеномное исследование ассоциаций

В результате недавно проведенного метаанализа GWAS (полногеномное исследование ассоциаций), включавшего 110 182 пациента с инсультом и 1 503 898 контрольных участников пяти различных родов (33% пациентов с инсультом были неевропейцами), было выявлено 89 (61 новый) локусов риска развития инсульта и его подтипов (60 – в результате первичного IVW и 29 – в результате вторичных MR-MEGA и MTAG анализов), из которых 69 были связаны с любым инсультом (AS), 45 – с любым ишемическим инсультом (AIS), 15 – с инсультом, связанным с крупными артериями (LAS), 13 – с кардиоэмболическим инсультом (CES) и 10 – с инсультом, связанным с мелкими сосудами (SVS) [57].

Гены предрасположенности к любым фенотипам МИ (AS)

LAMC1 (cубъединица гамма-1 ламинина) может повышать риск инсульта за счет влияния на уровни липидов. Этот эффект не проявляется в ассоциации варианта с диабетом 2 типа или ишемической болезнью сердца [43].

ATP2B1 кодирует АТФ-зависимый кальциевый канал, специализирующийся на экспорте ионов кальция из цитоплазмы во внеклеточное пространство. ATP2B1 является хорошо изученным локусом гипертонии и артериального давления. У мышей, лишенных Atp2b1 именно в VSMC, наблюдается гипертония, повышенный уровень внутриклеточного кальция и повышенная чувствительность к никардипину, блокатору кальциевых каналов [21].

ATP1B1 кодирует повсеместно экспрессируемую β-субъединицу Na,K-АТФазы – собственного олигомерного белка, необходимого для поддержания электрохимических градиентов Na+ и K+ через плазматическую мембрану. Этот транспортер участвует во многих физиологических процессах, регулирующих АД: реабсорбции натрия в почках, регуляции тонуса сосудистой гладкой мускулатуры и сокращении сердечной мышцы. Снижение активности Na,K-АТФазы предшествует развитию гипертонии на животных моделях.45 Хотя α-субъединица обладает каталитической активностью фермента, β-субъединица необходима для правильного расположения фермента в клетке и его стабильности [8].

Гены предрасположенности к любым МИ (AIS)

CASZ1 кодирует транскрипционный фактор с цинковым пальцем. CASZ1 необходим для прямой регуляции EGFL7/RhoA-опосредованного пути, способствующего развитию сосудов позвоночных, и играет ключевую роль в сердечном гомеостазе и дилатационной кардиомиопатии.  Уровень метилирования cg12760995 в CASZ1 был связан с систолическим АД (PSMR = 1,74 × 10-12) и диастолическим АД (PSMR = 2,48 × 10-10) [36].

KCNK3 кодирует один из двупоровых калиевых каналов, подавление KCNK3 играет ведущую роль в патогенезе легочной артериальной гипертензии, сопровождающейся усилением пролиферации и воспаления. Muhammad et al. обнаружили, что нокаут KCNK3 в мозге крыс может увеличивать объем инфаркта, приводя к обширному повреждению мозга, и тем самым влиять на микроархитектуру кровеносных сосудов и скорость кровотока [53].

NBEAL1 представляет собой ассоциированный с Гольджи белок, который влияет на клеточный метаболизм холестерина и поглощение ЛПНП путем модуляции активности и процессинга SREBP2 в первичных эндотелиальных клетках и клетках HEK-293T, экспрессирующих NBEAL1. Таким образом, низкая экспрессия NBEAL1 может влиять на поглощение ЛПНП и, соответственно, на уровень ЛПНП [6].

FGF5 кодирует белок, который является членом семейства факторов роста фибробластов. В исследовании было обнаружено, что содержание белков, включая FGF5, было снижено у пациентов с инсультом по сравнению с контрольной группой по сердечно-сосудистым заболеваниям [24].

В исследовании Хаджара Амини и др. образцы периферической крови пациентов с ИБС, участвовавших в исследовании CLEAR, на сроках ≤ 3, 5 и 24 часа после инсульта сравнивались с контрольными группами, соответствующими по факторам риска сосудистых заболеваний. В итоге были обнаружены и дифференцированы в зависимости от исхода гены, которые, согласно результатам GWAS, ассоциированы с инсультом, включая GRK5, SH3PXD2A, CENPQ, HOXC4, BNC2, PTPN11, PIK3CG и CDK6 [25].

ABO – основной ген, определяющий группу крови у человека. Имеется хорошо задокументированная связь между группой крови ABO и риском развития сосудистых заболеваний. Представители групп крови, не относящихся к группе О, имеют повышенный риск развития МИ, заболеваний периферических сосудов и инфаркта миокарда [2]. SWAP70 (SWAP-переключатель B-клеточного комплекса, субъединица 70) – ген, кодирующий белок. Полученные результаты указывают на SWAP70 как на вероятный ген-кандидат, поскольку апостериорная вероятность наличия общего причинного варианта составляет >80% по отношению к результатам ассоциации с ишемическим инсультом. Были обнаружены значимые ассоциации между между ведущим вариантом SWAP70 и уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности [51].

PDE3A кодирует белок фосфодиэстеразу 3А. Предположение влияния заключается в том, что ассоциированный генетический локус влияет на экспрессию PDE3A в артериальных тканях, что приводит к изменению функции эндотелия за счет участия в NO/цГМФ-пути (один из важнейших регуляторов сокращения гладкой мускулатуры сосудов и активации тромбоцитов) и последующему риску развития ишемического инсульта [45].

LDLR (cемейство генов рецепторов липопротеинов низкой плотности). Члены семейства LDLR представляют собой класс близкородственных многофункциональных трансмембранных рецепторов, выполняющих различные функции – от эмбрионального развития до онкологии, липидного обмена и сердечно-сосудистого гомеостаза [46]. Мутация гена рецептора липопротеинов низкой плотности (LDLR) является наиболее частой причиной семейной гиперхолестеринемии – одного из наиболее распространенных наследственных метаболических заболеваний, характеризующееся повышенным уровнем холестерина липидов низкой плотности (ЛПНП), что приводит к развитию ИБС и цереброваскулярных заболеваний [7].

PROCR кодирует рецептор протеина С. Активированный протеин С способствует фибринолизу, препятствует тромбообразованию, инактивируя факторы свертывания Va и VIIIa, и уменьшает воспаление, снижая активацию лейкоцитов и ядерного фактора каппа-В [56].

CDH13 кодирует Т-кадгерин, который является основным рецептором адипонектина в сосудистой системе. Генетические полиморфизмы CDH13 могут влиять на риск ишемического инсульта через воздействие на уровень адипонектина – гормона, вырабатываемого адипоцитами, обладающего антиатерогенными и противовоспалительными свойствами [14].

Гены предрасположенности к VB, связанным с крупными артериями (LAS)

LPA. Липопротеин (а) [Lp(a)] – атерогенный липопротеин с сильной генетической регуляцией. До 90% его концентрации объясняется одним геном – LPA [10]. Его основные патофизиологические механизмы включают атерогенез, стимуляцию воспаления и тромбоза [31]. Концентрация Lp(а) в плазме крови выше 30 мг/дл связана с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, включая инсульт [49].

HDAC9 входит в большое семейство генов, кодирующих белки, отвечающие за деацетилирование гистонов и, следовательно, за регуляцию структуры хроматина и транскрипции генов. Специфическая связь с инсультом крупных сосудов согласуется с тем, что ассоциация действует через ускорение развития атеросклероза. Он может повышать риск, изменяя ишемические реакции мозга и, следовательно, влиять на выживаемость нейронов. Было показано, что этот белок защищает нейроны от апоптоза, как путем ингибирования фосфорилирования JUN под действием MAPK10, так и путем подавления транскрипции JUN [28].

MMP12 относится к семейству матриксных металлопротеиназ (MMP), способных разрушать белки внеклеточного матрикса и играющих важную роль в развитии атеросклероза. Считается, что они способствуют инвазии макрофагов, способствуют ангиогенезу и проявляют повышенную активность в атероматозных бляшках . Делеции MMP12 ассоциируются с более мелкими и стабильными поражениями в брахиоцефальной артерии кроликов и снижением деградации эластина в дуге аорты, что указывает на возможную роль MMP12 в дестабилизации бляшек, что повышает риск формирования ишемического инсульта [47].

IL6R кодирует субъединицу комплекса рецепторов интерлейкина 6 (ИЛ-6). ИЛ-6 выполняет различные биологические функции как цитокин, является эффективным регулятором реакции острой фазы [33]. Путь ИЛ-6 привлек к себе большое внимание в связи с появлением новых доказательств его значимости в развитии атеросклероза. Во-первых, фармакологическое ингибирование рецептора ИЛ-6 (ИЛ-6R) приводит к снижению образования атеросклеротических поражений в мышиных моделях атеросклероза. Во-вторых, проспективные когортные исследования показали, что циркулирующий уровень ИЛ-6 ассоциируется с проявлениями атеросклеротической болезни, включая ИБС и МИ. В-третьих, генетические исследования показали, что полиморфизмы в гене, кодирующем ИЛ-6R, приводящие к снижению сигнальной активности, ассоциируются с более низким риском развития ИБС, атеросклеротического МИ и заболеваний периферических артерий [38].

EDNRA кодирует ET-1 рецептор A, играющий важную роль в эффективной и длительной вазоконстрикции и широко распространенный в сердечно-сосудистой и центральной нервной системе. ET-1, кодируемый EDN1, является мощным вазоконстриктором, экспрессирующимся в различных тканях, включая эндотелиальные клетки и кардиомиоциты. ET-1 тесно связан с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями, а при гипертонии, атеросклерозе, диабете, гиперлипидемии и цереброваскулярном спазме наблюдается дисфункция эндотелия, сопровождающаяся повышенным высвобождением ET-1 [50].

JCAD кодирует белок соединения эндотелиальных клеток, который способствует развитию эндотелиальной дисфункции и атеросклероза. Протеин JCAD активирует YAP/TAZ/TEAD путем взаимодействия с TRIOBP, благодаря чему стабилизируется стрессовое волокно F-актина. Таким образом, JCAD запускает экспрессию генов воспаления в эндотелиальных клетках, стимулируя воспалительный процесс через рекрутирование моноцитов и приводя к формированию атеросклеротических бляшек [52].

Гены предрасположенности к кардиоэмболическим МИ (CES)

PRRX1 кодирует белок, который является членом парного семейства белков, локализованных в ядре. Этот ДНК-ассоциированный белок активно экспрессируется в развивающейся сердечно-сосудистой системе на протяжении всего эмбриогенеза, преимущественно в мезенхимальных тканях, охватывая сердце, крупные артерии и легочные вены, провоцирующих фибрилляцию предсердий (ФП) у большинства пациентов. Кроме того, у мышей с нулевым PRRX1 наблюдались сосудистые пороки, что указывает на ключевую роль гена в развитии сосудистого и периваскулярного матрикса [23].

PITX2 кодирует белок, действующий как фактор транскрипции. Нарушение функции PITX2 может лежать в основе сердечных аритмий, включая ФП. Отчасти это связано с очень сложной сетью регуляции генов, управляемой PITX2 и вовлеченной в проаритмогенные события. Многочисленные доказательства свидетельствуют о том, что PITX2 играет ключевую роль в регуляции экспрессии различных ионных каналов, межклеточной связи и бета-адренергической стимуляции. Большинство из этих путей модулируются микроРНК, которые находятся под контролем действия PITX2. Связь между PITX2 и ФП строится с электрическим ремоделированием, структурным ремоделированием и нарушениями в работе с кальцием [5].

FGA кодирует альфа-субъединицу фактора свертывания фибриногена, который является компонентом тромба. F11 кодирует фактор свертывания крови XI каскада свертывания крови. Генетически обусловленное ингибирование альфа-цепей фибриногена и фактора XI было связано со снижением риска венозной тромбоэмболии (P<0,001) и снижением риска любого ишемического инсульта и кардиоэмболического инсульта (P≤0,002) [55].

Гены предрасположенности к МИ, связанным с мелкими сосудами (SVS)

PRDM16 входит в семейство PR-домен-содержащих (PRDM) и кодирует цинковый палец TF 16. Мутации гена PRDM16 ассоциированы с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая повышение АД, МИ и дилатационную кардиомиопатию [17]. Выявленные в результате скрининга зависимые от PRDM16 функции и ассоциированные гены, сошлись на широкой роли PRDM16 в процессах, ранее связанных со многими аспектами дисфункции эндотелиальных клеток, включая регуляцию eNOS, окислительно-восстановительный гомеостаз Ca2+ и обработку жирных кислот [15].

PMF1 кодирующий полиамин-модулированный фактор 1, который участвует в выравнивании и сегрегации хромосом во время митоза, также регулирует метаболизм полиаминов, которые неоднократно связывали с цереброваскулярными заболеваниями через разрушение гематоэнцефалического барьера и регуляцию NMDA-рецепторов [13; 11]

Заключение. МИ – это мультифакторное клинически ассоциированное состояние, в развитии которого важную роль играет генетическая предрасположенность. Риск развития цереброваскулярной патологии детерминирован взаимодействием моно- и полигенной предрасположенности с различными внешними факторами и сопутствующими заболеваниями. Помимо ряда генов, контролирующих развитие АГ, атеросклероза, коагулопатий, выявлены полиморфизмы, которые детерминируют формирование у пациента того или иного фенотипического варианта МИ. Также важно помнить о наследственных расстройствах, таких как  синдромы CADASIL и CARASIL, болезнь Фабри, MELAS-синдром, синдромы COL4A1 и COL4A2 и другие, при которых моногенные мутации могут влиять на функционирование сосудов и мозговое кровообращение.

Ввиду высокого риска инвалидизации и летальности пациентов, перенесших МИ, разумно сделать вывод об актуальности внедрения системы обследования и мониторинга пациентов, находящихся в группе высокого риска. Выявление наследуемых генетических модификаций, в том числе не включенных в перечень стандартных генотипов для выявления предрасположенности к ССЗ, на этапе ранней диагностики может способствовать принятию своевременных мер профилактики реализации различных фенотипических вариантов МИ. Выявление генетических маркеров, указывающих на риск развития острых сердечно-сосудистых событий, поспособствует выработке индивидуального подхода к пациенту, облегчит выбор тактики его ведения и позволить улучшить прогноз выживаемости больных.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1. Белозеров, Ю.М. Наследственный синдром извилистых артерий // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2013. – Том. 58. – №. 4. – С. 20-23.
  2. Amini H, Knepp B, Rodriguez F, et al. Early peripheral blood gene expression associated with good and poor 90-day ischemic stroke outcomes. J Neuroinflammation. 2023 Jan 23;20(1):13
  3. Ašić A, Salazar R, Storm N, Doğan S, Höppner W, Marjanović D, Primorac D. Population study of thrombophilic markers and pharmacogenetic markers of warfarin prevalence in Bosnia and Herzegovina. Croat Med J. 2019 Jun 13;60(3):212-220
  4. Azimi-Nezhad M, Teymoori A, Ebrahimzadeh-Vesal R. Association of CYP11B2 gene polymorphism with preeclampsia in north east of Iran (Khorasan province). Gene. 2020 Apr 5;733:144358
  5. Bai J, Lu Y, Zhu Y, et al. Understanding PITX2-Dependent Atrial Fibrillation Mechanisms through Computational Models. Int J Mol Sci. 2021 Jul 19;22(14):7681
  6. Bindesbøll C, Aas A, Ogmundsdottir MH, et al. NBEAL1 controls SREBP2 processing and cholesterol metabolism and is a susceptibility locus for coronary artery disease. Sci Rep. 2020 Mar 11;10(1):4528
  7. Calvier L, Herz J, Hansmann G. Interplay of Low-Density Lipoprotein Receptors, LRPs, and Lipoproteins in Pulmonary Hypertension. JACC Basic Transl Sci. 2022 Feb 28;7(2):164-180
  8. Chang YP, Liu X, Kim JD, et al. Multiple genes for essential-hypertension susceptibility on chromosome 1q. Am J Hum Genet. 2007 Feb;80(2):253-64
  9. Chatterjee N, Perrimon N. Thermogenesis by THADA. Dev Cell. 2017 Apr 10;41(1):1-2
  10. Chen L, Sun KX, Juan J, et al. CDH13 Genetic Polymorphisms, Adiponectin and Ischemic Stroke: a Chinese Family-based Sib-pair Study. Biomed Environ Sci. 2017 Jan;30(1):35-43
  11. Chen YC, Chang KH, Chen CM. Genetic Polymorphisms Associated with Spontaneous Intracerebral Hemorrhage. Int J Mol Sci. 2018 Dec 4;19(12):3879
  12. Chojdak-Łukasiewicz J, Dziadkowiak E, Budrewicz S. Monogenic Causes of Strokes. Genes (Basel). 2021 Nov 23;12(12):1855
  13. Chung J, Marini S, Pera J, et al. Genome-wide association study of cerebral small vessel disease reveals established and novel loci. Brain. 2019 Oct 1;142(10):3176-3189
  14. Cole JW, Xu H, Ryan K, et al. Genetics of the thrombomodulin-endothelial cell protein C receptor system and the risk of early-onset ischemic stroke. PLoS One. 2018 Nov 1;13(11):e0206554
  15. Craps S, Van Wauwe J, De Moudt S, et al. Prdm16 Supports Arterial Flow Recovery by Maintaining Endothelial Function. Circ Res. 2021 Jun 25;129(1):63-77
  16. Debette S, Germain DP. Neurologic manifestations of inherited disorders of connective tissue. Handb Clin Neurol. 2014;119:565-76
  17. Dong K, He X, Hu G, Yao Y, Zhou J. Coronary Artery Disease Risk Gene PRDM16 is Preferentially Expressed in Vascular Smooth Muscle Cells and a Potential Novel Regulator of Smooth Muscle Homeostasis. bioRxiv [Preprint]. 2023 Apr 4:2023.04.03.535461
  18. Du D, Gao P, Hu L, Yang Y, Wang F, Ye L, Zhang X, Chang M, Zhao J, Wu J, Megson IL, Wei J. A genetic study of the NOS3 gene for ischemic stroke in a Chinese population. Int J Gen Med. 2008 Nov 30;1:65-8
  19. Ekhator C, Devi M, Barker C, Safdar S, Irfan R, Malineni J, Hussain I, Bisharat P, Ramadhan A, Abdelaziz AM, Bellegarde SB, Saddique MN. Arterial Tortuosity Syndrome: Unraveling a Rare Vascular Disorder. Cureus. 2023 Sep 8;15(9):e44906
  20. Farooq S, Testai FD. Neurologic Complications of Sickle Cell Disease. Curr Neurol Neurosci Rep. 2019 Feb 28;19(4):17 7  
  21. Georges A, Yang ML, Berrandou TE, et al. Genetic investigation of fibromuscular dysplasia identifies risk loci and shared genetics with common cardiovascular diseases. Nat Commun. 2021 Oct 15;12(1):603
  22. Gu L, Wu G, Su L, Yan Y, Long J, Tan J, Liang B, Guo X, Huang G. Genetic polymorphism of β-fibrinogen gene-455G/A can contribute to the risk of ischemic stroke. Neurol Sci. 2014 Feb;35(2):151-61
  23. Guo XJ, Qiu XB, Wang J, et al. PRRX1 Loss-of-Function Mutations Underlying Familial Atrial Fibrillation. J Am Heart Assoc. 2021 Dec 7;10(23):e023517
  24. Hazelwood HS, Frank JA, Maglinger B, et al. Plasma protein alterations during human large vessel stroke: A controlled comparison study. Neurochem Int. 2022 Nov;160:105421
  25. He W, Kang Y, Zhu W, et al. FOXF2 acts as a crucial molecule in tumours and embryonic development. Cell Death Dis. 2020 Jun 5;11(6):424
  26. Heo WY, Jang SY, Park TK, et al. Identification of two novel COL3A1 variants in patients with vascular Ehlers-Danlos syndrome. Mol Genet Genomic Med. 2023 Sep;11(9):e2240
  27. Hirtz D, Kirkham FJ. Sickle Cell Disease and Stroke. Pediatr Neurol. 2019 Jun;95:34-41
  28. International Stroke Genetics Consortium (ISGC); Wellcome Trust Case Control Consortium 2 (WTCCC2), Bellenguez C, et al. Genome-wide association study identifies a variant in HDAC9 associated with large vessel ischemic stroke. Nat Genet. 2012 Feb 5;44(3):328-33
  29. Khamees I, Ata F, Choudry H, Soliman AT, De Sanctis V, Yassin MA. Manifestations of HbSE sickle cell disease: a systematic review. J Transl Med. 2021 Jun 16;19(1):262
  30. Kılıç İ, Palabıyık O, Kurultak İ, Sipahi T, Üstündağ S. The role of eNOS gene polymorphisms on contrast induced nephropathy development in chronic kidney disease patients. Ther Apher Dial. 2023 Apr;27(2):240-245
  31. Kronenberg F. Lipoprotein(a). Handb Exp Pharmacol. 2022;270:201-232
  32. Lu JX, Lu ZQ, Zhang SL, Zhi J, Chen ZP, Wang WX. Polymorphism in Integrin ITGA2 is Associated with Ischemic Stroke and Altered Serum Cholesterol in Chinese Individuals. Balkan Med J. 2014 Mar;31(1):55-9
  33. Ma Z, Chu L, Liu CF, Liu W, Wei J. Construction of a Joint Prediction Model for the Occurrence of Ischemic Stroke and Acute Myocardial Infarction Based on Bioinformatic Analysis. Dis Markers. 2022 Apr 4;2022:5967131  
  34. Mishra A, Malik R, Hachiya T, et al. Stroke genetics informs drug discovery and risk prediction across ancestries. Nature. 2022 Nov;611(7934):115-123
  35. Mizuno T, Mizuta I, Watanabe-Hosomi A, Mukai M, Koizumi T. Clinical and Genetic Aspects of CADASIL. Front Aging Neurosci. 2020 May 7;12:91
  36. Mo XB, Zhang H, Wang AL, Xu T, Zhang YH. Integrative analysis identifies the association between CASZ1 methylation and ischemic stroke. Neurol Genet. 2020 Sep 1;6(5):e509
  37. Pia S, Lui F. Melas Syndrome. 2024 Jan 25. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan 6
  38. Prapiadou S, Živković L, Thorand B, et al. Proteogenomic integration reveals CXCL10 as a potentially downstream causal mediator for IL-6 signaling on atherosclerosis. medRxiv [Preprint]. 2023 Mar 28:2023.03.24.23287543
  39. Rabelo NN, Telles JPM, Pipek LZ, Farias Vidigal Nascimento R, Gusmão RC, Teixeira MJ, Figueiredo EG. Homocysteine is associated with higher risks of ischemic stroke: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2022 Oct 13;17(10):e0276087
  40. Reina-Torres E, De Ieso ML, Pasquale LR, Madekurozwa M, van Batenburg-Sherwood J, Overby DR, Stamer WD. The vital role for nitric oxide in intraocular pressure homeostasis. Prog Retin Eye Res. 2021 Jul;83:100922
  41. Salik I, Rawla P. Marfan Syndrome. 2023 Jan 23. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan
  42. Shang K, Chen X, Cheng C, Luo X, Xu S, Wang W, Liu C. Arterial Tortuosity and Its Correlation with White Matter Hyperintensities in Acute Ischemic Stroke. Neural Plast. 2022 Mar 24;2022:4280410                                                                                                                                                                                                      
  43. Sung YJ, Winkler TW, de Las Fuentes L, et al. A Large-Scale Multi-ancestry Genome-wide Study Accounting for Smoking Behavior Identifies Multiple Significant Loci for Blood Pressure. Am J Hum Genet. 2018 Mar 1;102(3):375-400
  44. Surakka I, Wu KH, Hornsby W, et al. Multi-ancestry meta-analysis identifies 5 novel loci for ischemic stroke and reveals heterogeneity of effects between sexes and ancestries. Cell Genom. 2023 Jun 19;3(8):100345
  45. Surakka I, Wu KH, Hornsby W, et al. Multi-ancestry meta-analysis identifies 5 novel loci for ischemic stroke and reveals heterogeneity of effects between sexes and ancestries. Cell Genom. 2023 Jun 19;3(8):100345
  46. Traylor M, Amin Al Olama A, Lyytikäinen LP, et al. Influence of Genetic Variation in PDE3A on Endothelial Function and Stroke. Hypertension. 2020 Feb;75(2):365-371
  47. Traylor M, Mäkelä KM, Kilarski LL, et al. A novel MMP12 locus is associated with large artery atherosclerotic stroke using a genome-wide age-at-onset informed approach. PLoS Genet. 2014 Jul 31;10(7):e1004469
  48. Uemura M, Nozaki H, Kato T, et al. HTRA1-Related Cerebral Small Vessel Disease: A Review of the Literature. Front Neurol. 2020 Jul 3;11:545
  49. Wang S, Zha L, Chen J, et al. The relationship between lipoprotein(a) and risk of cardiovascular disease: a Mendelian randomization analysis. Eur J Med Res. 2022 Oct 27;27(1):211
  50. Wei W, Xuan X, Zhu J, et al. EDNRA Gene rs1878406 Polymorphism is Associated With Susceptibility to Large Artery Atherosclerotic Stroke. Front Genet. 2022 Jan 3;12:783074
  51. Williams FM, Carter AM, Hysi PG, et al. Ischemic stroke is associated with the ABO locus: the EuroCLOT study [published correction appears in Ann Neurol. 2014 Jan;75(1):166-7]. Ann Neurol. 2013 Jan;73(1):16-31  
  52. Xu S, Xu Y, Liu P, et al. The novel coronary artery disease risk gene JCAD/KIAA1462 promotes endothelial dysfunction and atherosclerosis. Eur Heart J. 2019 Aug 1;40(29):2398-2408
  53. Yang C, Ding M, Shao G, et al. Kcnk3, Ggta1, and Gpr84 are involved in hyperbaric oxygenation preconditioning protection on cerebral ischemia-reperfusion injury. Exp Brain Res. 2021 Dec;239(12):3601-3613
  54. Yang X, Wang P, Yan S, Wang G. Study on potential differentially expressed genes in stroke by bioinformatics analysis. Neurol Sci. 2022 Feb;43(2):1155-1166
  55. Yuan S, Burgess S, Laffan M, et al. Genetically Proxied Inhibition of Coagulation Factors and Risk of Cardiovascular Disease: A Mendelian Randomization Study. J Am Heart Assoc. 2021 Apr 20;10(8):e019644  
  56. Yuan Y, Zhao X, Teng X, Zhang Y. Identifying familial hypercholesterolemia in an early onset ischemic cerebrovascular disease patient and the cascade screening in the pedigree: a case report. Ann Transl Med. 2021 Jan;9(2):180
  57. Zhang Y, Han S, Liu C, et al. THADA inhibition in mice protects against type 2 diabetes mellitus by improving pancreatic β-cell function and preserving β-cell mass. Nat Commun. 2023 Feb 23;14(1):1020

 

REFERENCES

1.   Belozerov YU. M. Nasledstvennyj sindrom izvilistyh arterij [Hereditary Tortuous Artery Syndrome]. Rossijskij vestnik perinatologii i pediatrii [Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics]. 2013. Vol. 58, No. 4. Pp. 20-23.

2.   Amini H, Knepp B, Rodriguez F, et al. Early peripheral blood gene expression associated with good and poor 90-day ischemic stroke outcomes. J Neuroinflammation. 2023 Jan 23;20(1):13

3.   Ašić A, Salazar R, Storm N, Doğan S, Höppner W, Marjanović D, Primorac D. Population study of thrombophilic markers and pharmacogenetic markers of warfarin prevalence in Bosnia and Herzegovina. Croat Med J. 2019 Jun 13;60(3):212-220

4.   Azimi-Nezhad M, Teymoori A, Ebrahimzadeh-Vesal R. Association of CYP11B2 gene polymorphism with preeclampsia in north east of Iran (Khorasan province). Gene. 2020 Apr 5;733:144358

5.   Bai J, Lu Y, Zhu Y, et al. Understanding PITX2-Dependent Atrial Fibrillation Mechanisms through Computational Models. Int J Mol Sci. 2021 Jul 19;22(14):7681

6.   Bindesbøll C, Aas A, Ogmundsdottir MH, et al. NBEAL1 controls SREBP2 processing and cholesterol metabolism and is a susceptibility locus for coronary artery disease. Sci Rep. 2020 Mar 11;10(1):4528

7.   Calvier L, Herz J, Hansmann G. Interplay of Low-Density Lipoprotein Receptors, LRPs, and Lipoproteins in Pulmonary Hypertension. JACC Basic Transl Sci. 2022 Feb 28;7(2):164-180

8.   Chang YP, Liu X, Kim JD, et al. Multiple genes for essential-hypertension susceptibility on chromosome 1q. Am J Hum Genet. 2007 Feb;80(2):253-64

9.   Chatterjee N, Perrimon N. Thermogenesis by THADA. Dev Cell. 2017 Apr 10;41(1):1-2

10. Chen L, Sun KX, Juan J, et al. CDH13 Genetic Polymorphisms, Adiponectin and Ischemic Stroke: a Chinese Family-based Sib-pair Study. Biomed Environ Sci. 2017 Jan;30(1):35-43

11. Chen YC, Chang KH, Chen CM. Genetic Polymorphisms Associated with Spontaneous Intracerebral Hemorrhage. Int J Mol Sci. 2018 Dec 4;19(12):3879

12. Chojdak-Łukasiewicz J, Dziadkowiak E, Budrewicz S. Monogenic Causes of Strokes. Genes (Basel). 2021 Nov 23;12(12):1855

13. Chung J, Marini S, Pera J, et al. Genome-wide association study of cerebral small vessel disease reveals established and novel loci. Brain. 2019 Oct 1;142(10):3176-3189

14. Cole JW, Xu H, Ryan K, et al. Genetics of the thrombomodulin-endothelial cell protein C receptor system and the risk of early-onset ischemic stroke. PLoS One. 2018 Nov 1;13(11):e0206554

15. Craps S, Van Wauwe J, De Moudt S, et al. Prdm16 Supports Arterial Flow Recovery by Maintaining Endothelial Function. Circ Res. 2021 Jun 25;129(1):63-77

16. Debette S, Germain DP. Neurologic manifestations of inherited disorders of connective tissue. Handb Clin Neurol. 2014;119:565-76

17. Dong K, He X, Hu G, Yao Y, Zhou J. Coronary Artery Disease Risk Gene PRDM16 is Preferentially Expressed in Vascular Smooth Muscle Cells and a Potential Novel Regulator of Smooth Muscle Homeostasis. bioRxiv [Preprint]. 2023 Apr 4:2023.04.03.535461

18. Du D, Gao P, Hu L, Yang Y, Wang F, Ye L, Zhang X, Chang M, Zhao J, Wu J, Megson IL, Wei J. A genetic study of the NOS3 gene for ischemic stroke in a Chinese population. Int J Gen Med. 2008 Nov 30;1:65-8

19. Ekhator C, Devi M, Barker C, Safdar S, Irfan R, Malineni J, Hussain I, Bisharat P, Ramadhan A, Abdelaziz AM, Bellegarde SB, Saddique MN. Arterial Tortuosity Syndrome: Unraveling a Rare Vascular Disorder. Cureus. 2023 Sep 8;15(9):e44906

20. Farooq S, Testai FD. Neurologic Complications of Sickle Cell Disease. Curr Neurol Neurosci Rep. 2019 Feb 28;19(4):17 7 

21. Georges A, Yang ML, Berrandou TE, et al. Genetic investigation of fibromuscular dysplasia identifies risk loci and shared genetics with common cardiovascular diseases. Nat Commun. 2021 Oct 15;12(1):603

22. Gu L, Wu G, Su L, Yan Y, Long J, Tan J, Liang B, Guo X, Huang G. Genetic polymorphism of β-fibrinogen gene-455G/A can contribute to the risk of ischemic stroke. Neurol Sci. 2014 Feb;35(2):151-61

23. Guo XJ, Qiu XB, Wang J, et al. PRRX1 Loss-of-Function Mutations Underlying Familial Atrial Fibrillation. J Am Heart Assoc. 2021 Dec 7;10(23):e023517

24. Hazelwood HS, Frank JA, Maglinger B, et al. Plasma protein alterations during human large vessel stroke: A controlled comparison study. Neurochem Int. 2022 Nov;160:105421

25. He W, Kang Y, Zhu W, et al. FOXF2 acts as a crucial molecule in tumours and embryonic development. Cell Death Dis. 2020 Jun 5;11(6):424

26. Heo WY, Jang SY, Park TK, et al. Identification of two novel COL3A1 variants in patients with vascular Ehlers-Danlos syndrome. Mol Genet Genomic Med. 2023 Sep;11(9):e2240

27. Hirtz D, Kirkham FJ. Sickle Cell Disease and Stroke. Pediatr Neurol. 2019 Jun;95:34-41

28. International Stroke Genetics Consortium (ISGC); Wellcome Trust Case Control Consortium 2 (WTCCC2), Bellenguez C, et al. Genome-wide association study identifies a variant in HDAC9 associated with large vessel ischemic stroke. Nat Genet. 2012 Feb 5;44(3):328-33

29. Khamees I, Ata F, Choudry H, Soliman AT, De Sanctis V, Yassin MA. Manifestations of HbSE sickle cell disease: a systematic review. J Transl Med. 2021 Jun 16;19(1):262

30. Kılıç İ, Palabıyık O, Kurultak İ, Sipahi T, Üstündağ S. The role of eNOS gene polymorphisms on contrast induced nephropathy development in chronic kidney disease patients. Ther Apher Dial. 2023 Apr;27(2):240-245

31. Kronenberg F. Lipoprotein(a). Handb Exp Pharmacol. 2022;270:201-232

32. Lu JX, Lu ZQ, Zhang SL, Zhi J, Chen ZP, Wang WX. Polymorphism in Integrin ITGA2 is Associated with Ischemic Stroke and Altered Serum Cholesterol in Chinese Individuals. Balkan Med J. 2014 Mar;31(1):55-9

33. Ma Z, Chu L, Liu CF, Liu W, Wei J. Construction of a Joint Prediction Model for the Occurrence of Ischemic Stroke and Acute Myocardial Infarction Based on Bioinformatic Analysis. Dis Markers. 2022 Apr 4;2022:5967131 

34. Mishra A, Malik R, Hachiya T, et al. Stroke genetics informs drug discovery and risk prediction across ancestries. Nature. 2022 Nov;611(7934):115-123

35. Mizuno T, Mizuta I, Watanabe-Hosomi A, Mukai M, Koizumi T. Clinical and Genetic Aspects of CADASIL. Front Aging Neurosci. 2020 May 7;12:91

36. Mo XB, Zhang H, Wang AL, Xu T, Zhang YH. Integrative analysis identifies the association between CASZ1 methylation and ischemic stroke. Neurol Genet. 2020 Sep 1;6(5):e509

37. Pia S, Lui F. Melas Syndrome. 2024 Jan 25. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan 6

38. Prapiadou S, Živković L, Thorand B, et al. Proteogenomic integration reveals CXCL10 as a potentially downstream causal mediator for IL-6 signaling on atherosclerosis. medRxiv [Preprint]. 2023 Mar 28:2023.03.24.23287543

39. Rabelo NN, Telles JPM, Pipek LZ, Farias Vidigal Nascimento R, Gusmão RC, Teixeira MJ, Figueiredo EG. Homocysteine is associated with higher risks of ischemic stroke: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2022 Oct 13;17(10):e0276087

40. Reina-Torres E, De Ieso ML, Pasquale LR, Madekurozwa M, van Batenburg-Sherwood J, Overby DR, Stamer WD. The vital role for nitric oxide in intraocular pressure homeostasis. Prog Retin Eye Res. 2021 Jul;83:100922

41. Salik I, Rawla P. Marfan Syndrome. 2023 Jan 23. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan

42. Shang K, Chen X, Cheng C, Luo X, Xu S, Wang W, Liu C. Arterial Tortuosity and Its Correlation with White Matter Hyperintensities in Acute Ischemic Stroke. Neural Plast. 2022 Mar 24;2022:4280410                                                                                                                                                                                                       

43. Sung YJ, Winkler TW, de Las Fuentes L, et al. A Large-Scale Multi-ancestry Genome-wide Study Accounting for Smoking Behavior Identifies Multiple Significant Loci for Blood Pressure. Am J Hum Genet. 2018 Mar 1;102(3):375-400

44. Surakka I, Wu KH, Hornsby W, et al. Multi-ancestry meta-analysis identifies 5 novel loci for ischemic stroke and reveals heterogeneity of effects between sexes and ancestries. Cell Genom. 2023 Jun 19;3(8):100345

45. Surakka I, Wu KH, Hornsby W, et al. Multi-ancestry meta-analysis identifies 5 novel loci for ischemic stroke and reveals heterogeneity of effects between sexes and ancestries. Cell Genom. 2023 Jun 19;3(8):100345

46. Traylor M, Amin Al Olama A, Lyytikäinen LP, et al. Influence of Genetic Variation in PDE3A on Endothelial Function and Stroke. Hypertension. 2020 Feb;75(2):365-371

47. Traylor M, Mäkelä KM, Kilarski LL, et al. A novel MMP12 locus is associated with large artery atherosclerotic stroke using a genome-wide age-at-onset informed approach. PLoS Genet. 2014 Jul 31;10(7):e1004469

48. Uemura M, Nozaki H, Kato T, et al. HTRA1-Related Cerebral Small Vessel Disease: A Review of the Literature. Front Neurol. 2020 Jul 3;11:545

49. Wang S, Zha L, Chen J, et al. The relationship between lipoprotein(a) and risk of cardiovascular disease: a Mendelian randomization analysis. Eur J Med Res. 2022 Oct 27;27(1):211

50. Wei W, Xuan X, Zhu J, et al. EDNRA Gene rs1878406 Polymorphism is Associated With Susceptibility to Large Artery Atherosclerotic Stroke. Front Genet. 2022 Jan 3;12:783074

51. Williams FM, Carter AM, Hysi PG, et al. Ischemic stroke is associated with the ABO locus: the EuroCLOT study [published correction appears in Ann Neurol. 2014 Jan;75(1):166-7]. Ann Neurol. 2013 Jan;73(1):16-31 

52. Xu S, Xu Y, Liu P, et al. The novel coronary artery disease risk gene JCAD/KIAA1462 promotes endothelial dysfunction and atherosclerosis. Eur Heart J. 2019 Aug 1;40(29):2398-2408

53. Yang C, Ding M, Shao G, et al. Kcnk3, Ggta1, and Gpr84 are involved in hyperbaric oxygenation preconditioning protection on cerebral ischemia-reperfusion injury. Exp Brain Res. 2021 Dec;239(12):3601-3613

54. Yang X, Wang P, Yan S, Wang G. Study on potential differentially expressed genes in stroke by bioinformatics analysis. Neurol Sci. 2022 Feb;43(2):1155-1166

55. Yuan S, Burgess S, Laffan M, et al. Genetically Proxied Inhibition of Coagulation Factors and Risk of Cardiovascular Disease: A Mendelian Randomization Study. J Am Heart Assoc. 2021 Apr 20;10(8):e019644 

56. Yuan Y, Zhao X, Teng X, Zhang Y. Identifying familial hypercholesterolemia in an early onset ischemic cerebrovascular disease patient and the cascade screening in the pedigree: a case report. Ann Transl Med. 2021 Jan;9(2):180

57. Zhang Y, Han S, Liu C, et al. THADA inhibition in mice protects against type 2 diabetes mellitus by improving pancreatic β-cell function and preserving β-cell mass. Nat Commun. 2023 Feb 23;14(1):1020

 

Материал поступил в редакцию 28.02.24

 

 

GENETIC DETERMINANTS OF CEREBRAL STROKE

 

E.M. Vishneva, Doctor of Medical Sciences,

Associate Professor of the Department of Faculty Therapy, Endocrinology, Allergology and Immunology

Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Professional Education "Ural State Medical University"

of the Ministry of Health of the Russian Federation

(620028, Russia, Ekaterinburg, 3 Repina St)

E-mail: e.m.vishneva@mail.ru

 

N.S. Vesnina, Neurologist

City Clinical Hospital No. 14

(620039, Russia, Ekaterinburg, 22 Partsezd, 15a)

E-mail: vesninans@mail.ru

 

N.A. Podlesny, 4th year student of the Faculty of Medicine and Preventive Medicine

Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Professional Education "Ural State Medical University"

of the Ministry of Health of the Russian Federation

(620028, Russia, Ekaterinburg, 3 Repina St)

E-mail: nik.abx96@gmail.com

 

K.A. Vishneva, 4th year student of the medical and prophylactic faculty

Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Professional Education "Ural State Medical University"

of the Ministry of Health of the Russian Federation

(620028, Russia, Ekaterinburg, 3 Repina St)

E-mail: e.m.vishneva@mail.ru

 

S.E. Kazantsev, 5th year student of the Faculty of Medicine and Preventive Medicine

Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Professional Education "Ural State Medical University"

of the Ministry of Health of the Russian Federation

(620028, Russia, Ekaterinburg, 3 Repina St)

E-mail: kazantsevstepan@icloud.com

 

M.D. Medvedeva, 5th year student of the Faculty of Medicine and Prevention Medicine

Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Professional Education "Ural State Medical University"

of the Ministry of Health of the Russian Federation

(620028, Russia, Ekaterinburg, 3 Repina St)

E-mail: mariaorlova21874@gmail.com

 

M.V. Levashova, Head of the Department of Cardiology

City Clinical Hospital No. 14

(620039, Russia, Ekaterinburg, 22 Partsezd, 15a)

E-mail: m.levashova@bk.ru

 

Abstract. Stroke is one of the leading causes of mortality and disability of patients. In addition to modifiable factors, the development of this condition is determined by genetic anomalies that lead to the formation of vasculopathies, metabolic disorders, arteriovascular malformations, and predisposition to thrombotic lesions of cerebral vessels. Thus, stroke may manifest as a complication of such inherited diseases as CADASIL and CARASIL syndromes, Fabry disease, MELAS syndrome, COL4A1 and COL4A2 syndromes, retinal angiopathy with cerebral leukoencephalopathy and systemic manifestations, sickle cell anemia, Ehlers-Danlos vascular syndrome, homocystinuria, arterial tortuosity syndrome, Marfan syndrome, and elastic pseudoxanthoma. The risk of stroke is increased in the presence of combinations of polymorphic variants in several genes, that is, it may be due to the presence of a polygenic predisposition. In the course of GWAS meta-analysis, 89 risk loci for stroke development and its subtypes were identified, which can be conditionally divided according to the principle of the main phenotypic manifestation into predisposition genes: to any stroke (AS), to ischemic stroke (AIS), to large artery-related stroke (LAS) - with atherosclerosis and inflammation, to cardioembolic stroke  (CES), to small vessel-related strokes (SVS). Identification of determinant genetic factors represents an important diagnostic stage for determining the patient's risk group, choosing the management tactics, timely prevention and improving the prognosis and quality of life of patients.

Keywords: stroke, genes, genetic predisposition, risk factors, polymorphism.