СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О СИНДРОМЕ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ (СПКЯ)

УДК 618.11

 

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О СИНДРОМЕ

ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ (СПКЯ)

 

М.А. Дусилаева, студент

Казанский (Приволжский) федеральный университет

(420008, Россия, РТ, г. Казань, ул. Кремлевская, д. 18)

E-mail: mdusilaeva@gmail.com

 

Ф.Н. Кулдошева, студент 
Казанский (Приволжский) федеральный университет 
(420008, Россия, РТ, г.Казань, ул. Кремлевская, д. 18) 
E-mail: kuldashevafarangiz@icloud.com

 

Аннотация. Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) представляет собой высоко гетерогенное эндокринное и метаболическое расстройство, затрагивающее значительную долю женщин репродуктивного возраста. Классическая патофизиология, основанная на гиперандрогении и инсулинорезистентности, не исчерпывает сложность синдрома, что подчеркивает необходимость интеграции молекулярных механизмов в диагностические и терапевтические подходы. Данный обзор посвящен современным представлениям об эпигенетической основе СПКЯ как ключевом посреднике между генетической предрасположенностью и влиянием окружающей среды, определяющим фенотипическую вариабельность и долгосрочные метаболические риски. Основное внимание уделяется механизмам ДНК-метилирования, модификациям гистонов и дисрегуляции некодирующих РНК.

Ключевые слова: синдром поликистозных яичников, СПКЯ, эпигенетика, патогенез, метаболизм, гормональные нарушения, лечение, образ жизни, факторы окружающей среды, персонализированная медицина.

 

Введение

Синдром поликистозных яичников является одним из наиболее распространенных эндокринных нарушений у женщин, поражая, по оценкам, от 6% до 20% женского населения во всем мире [4]. Диагностика СПКЯ традиционно основывается на принятых критериях (например, Роттердамские критерии), которые требуют наличия как минимум двух из трех признаков: гиперандрогении (клинической и/или биохимической), олиго-/ановуляции и поликистозной морфологии яичников, выявленной при ультразвуковом исследовании. Клиническая картина отличается значительной фенотипической гетерогенностью, что затрудняет как унифицированное понимание патогенеза, так и выбор оптимальной терапевтической тактики.

От Клинического Синдрома к Молекулярной Патофизиологии

СПКЯ традиционно рассматривается через призму классической триады: гиперандрогения, хроническая ановуляция и поликистозная морфология яичников. Тем не менее, растущее число доказательств демонстрирует, что это не просто функциональное гормональное расстройство, а системное заболевание с выраженной метаболической и воспалительной компонентой [10]. Критическая оценка существующей литературы показывает, что объяснение патогенеза только на уровне гормональных циклов является недостаточным [1].

Современные представления фокусируются на интеграции генетических вариантов и, что наиболее важно, эпигенетических модификаций. Исследования последних лет убедительно доказывают, что СПКЯ имеет сильный генетический и эпигенетический фон [1]. Эти молекулярные изменения формируют предрасположенность к прогрессированию заболевания, что приводит к развитию хронических осложнений, таких как инсулинорезистентность, сахарный диабет 2 типа и сердечно-сосудистые заболевания.

Эпигенетика, определяющая изменения в экспрессии генов без изменения самой последовательности ДНК, играет центральную роль в патогенезе СПКЯ, выступая мостом между генетической предрасположенностью и влиянием окружающей среды. Основными механизмами являются ДНК-метилирование, модификация гистонов и дисрегуляция некодирующих РНК [3].

ДНК-метилирование, представляющее собой ковалентное присоединение метильной группы к 5' позиции цитозина в CpG-островках, является наиболее детально изученным эпигенетическим процессом в контексте СПКЯ [3].

Измененные профили метилирования были обнаружены не только в тканях яичников, но и системно – в периферической крови, сыворотке, жировой ткани, а также в гранулезных и тека-клетках. Эти системные эпигенетические изменения коррелируют с общим функциональным нарушением, характеризующимся хроническим низкоуровневым воспалением, гипергидрогенизмом и инсулинорезистентностью [5].

В яичниках наблюдаются специфические нарушения. Интегрированный анализ транскриптома, метилирования ДНК и микроРНК в гранулезных клетках (ГК) выявил общее снижение уровня метилирования ДНК (гипометилирование), причем эти изменения преимущественно локализовались в первых интронах [10]. Эта дисрегуляция затрагивает ключевые кандидатные гены патогенеза СПКЯ, включая BMP4, ETS1 и, что особенно важно, IRS1 (субстрат инсулинового рецептора 1) [10]. Нарушение метилирования IRS1 в ГК может служить молекулярной основой для локальной резистентности к инсулину в яичнике, что, в свою очередь, ведет к нарушению фолликулогенеза и хронической ановуляции.

Эпигенетические механизмы при СПКЯ включают метилирование промоторов генов, участвующих в воспалительных сигнальных путях, таких как TGF-β1 (трансформирующий ростовой фактор бета 1) и TLR4/NF- kB/NLRP3 [1]. ДНК-метилирование в генах, связанных с воспалением, указывает на то, что эпигенетически запрограммированное хроническое низкоуровневое воспаление может выступать центральным патофизиологическим звеном, объединяющим репродуктивные и метаболические проявления синдрома. Эта концепция требует смещения терапевтического фокуса с чисто гормональной коррекции на интегративную противовоспалительную и антиоксидантную терапию [8].

Наиболее значимые результаты были получены в исследованиях, касающихся репродуктивного тракта и раннего эмбрионального развития. Были обнаружены нарушения метильных меток гистонов – H3K27me3, H3K4me3 и H3K9me3 – в ооцитах и эмбрионах, что свидетельствует о влиянии СПКЯ на программу раннего развития [7]. Гистонная метка H3K27me3, которая обычно служит репрессивной меткой, была аномально изменена в эмбрионах на 3-й день развития. Критическим открытием стало то, что примерно половина выявленных аномальных сигнатур H3K27me3 в эмбрионах уже присутствовала в ооците до имплантации [7].

Это открытие подтверждает гипотезу о материнской передаче эпигенетической восприимчивости к СПКЯ через так называемую «эпигенетическую память» и подчеркивает роль фетального программирования в этиологии синдрома.

Роль Некодирующих РНК (нРНК) в Овариальной Дисфункции

Некодирующие РНК (нРНК) – включая микроРНК (miRNA), длинные некодирующие РНК (lncRNA) и циркулярные РНК (circRNA) – представляют собой важный класс эпигенетических регуляторов, активно вовлеченных в патогенез СПКЯ [1].

Было показано, что lncRNA и circRNA влияют на функцию гранулезных клеток и рецептивность эндометрия [1]. МикроРНК, как малые молекулы, регулирующие экспрессию генов посттранскрипционно, демонстрируют измененные профили экспрессии в гранулезных клетках. Например, miR-27a-3p и miR-15a-5p были ассоциированы с дисфункцией гранулезных клеток и плохим овариальным ответом [2]. Интегрированные исследования подтверждают существование корегулируемой сети, в которой изменения в профилях miRNA и ДНК-метилировании совместно влияют на экспрессию ключевых генов [10].

Клинический интерес к нРНК обусловлен тем, что они циркулируют и могут быть измерены в периферической крови. Это делает их привлекательными в качестве неинвазивных и специфичных диагностических или прогностических биомаркеров, которые могут дополнить или даже заменить текущие, часто неточные, биохимические оценки андрогенов [6].

Эпигенетическая Регуляция Инсулинорезистентности (ИР)

Инсулинорезистентность является центральным патогенетическим звеном СПКЯ, обнаруживаясь у 65-95% женщин с синдромом, независимо от их индекса массы тела [4]. ИР не только нарушает метаболическое здоровье, но и непосредственно способствует репродуктивным нарушениям, поскольку высокие уровни инсулина стимулируют выработку андрогенов, усугубляя гипертестостеронемию [4].

Ключевой особенностью СПКЯ является селективная инсулинорезистентность: метаболические ткани-мишени (скелетные мышцы, печень и жировая ткань) становятся резистентными к инсулину, в то время как яичники и надпочечники сохраняют высокую чувствительность, что приводит к избыточной продукции гормонов [4]. На молекулярном уровне это нарушение связано с дефектами клеточной сигнализации. В частности, наблюдается повышенное сериновое фосфорилирование белков, таких как инсулиновый рецептор и IRS-1, что ингибирует тирозиновое фосфорилирование, необходимое для нормального каскада передачи инсулинового сигнала [4].

Нарушение сигнализации не ограничивается периферическими тканями. Исследования показали дисфункцию PI3K-сигнального пути (фосфатидилинозитол-3-киназы) в гипоталамусе, поджелудочной железе, эндометрии и гранулезных клетках яичников, что является фундаментальным вкладом в развитие ИР, а также процессов аутофагии и апоптоза [9]. Кроме того, анализ метаболитов в подкожной жировой ткани женщин с СПКЯ выявил обогащение путей, связанных с хроническим воспалением и митохондриальной бета-окислением, а также снижение уровней некоторых аминокислот, таких как изолейцин [9]. Эти находки подчеркивают, что СПКЯ – это глубоко укорененное метаболическое заболевание, в котором эпигенетические изменения влияют на ключевые регуляторные пути.

Эпигенетические Предпосылки Кардиометаболического Риска

Долгосрочная заболеваемость СПКЯ включает значительно повышенный риск сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний [10]. Метааналитические данные указывают на 21.5-кратное увеличение относительного риска развития ишемической болезни сердца и инсульта у женщин с СПКЯ, даже после поправки на индекс массы тела [11].

Высокий кардиометаболический риск коррелирует с уровнями андрогенов. Повышенные уровни андростендиона, а также высокое соотношение тестостерона к дигидротестостерону, ассоциированы с худшими показателями инсулинорезистентности, дислипидемии и неблагоприятными параметрами печени [11]. Эпигенетическая модуляция андрогенной активности, происходящая в ответ на воспалительные сигналы и окислительный стресс, может способствовать закреплению этого риска [8].

Особенно тревожным является тот факт, что прогрессирование атеросклероза у пациенток с СПКЯ не замедляется после менопаузы [11]. Кардиометаболические биомаркеры, включая артериальную гипертензию и ИР, часто ухудшаются в пери- и постменопаузальном периоде, несмотря на естественное снижение гормональной активности [10]. Наблюдение, что метаболический дефект сохраняется и даже усугубляется после прекращения активной репродуктивной функции, убедительно доказывает, что СПКЯ не является исключительно функциональным расстройством яичников

Перспективы Диагностики и Таргетной Терапии

Диагностика СПКЯ по-прежнему сталкивается с проблемами, связанными с фенотипической гетерогенностью и техническими трудностями, такими как недостаточная калибровка лабораторных тестов на андрогены для женского диапазона [6].

Идентификация специфических молекулярных сигнатур, таких как профили некодирующих РНК и изменения в ДНК-метилировании, открывает путь для разработки персонализированной диагностики [1]. Поскольку нРНК циркулируют и отражают функциональное состояние гранулезных клеток [2], их можно использовать в качестве менее инвазивных и более специфичных прогностических маркеров. Например, профилирование циркулирующих miRNA может помочь в прогнозировании эффективности вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) и улучшении протоколов стимуляции, основанных на индивидуальном эпигенетическом статусе [2].

Открытие аномальной гистоновой метки H3K27me3 в ооцитах [7] привело к предположению о возможности терапевтического вмешательства. В лабораторных условиях аномальные уровни H3K27me3 могут быть снижены с использованием ингибиторов PRC2, таких как EED226 или валеметостат, что открывает путь для таргетной коррекции «эпигенетической памяти» в эмбрионах in vitro [7]. Фармакологическое воздействие на гистоновые метки, например, использование ингибиторов гистондеацетилазы (HDAC), потенциально может улучшить ооцитарную компетенцию и овариальный резерв [2].

Выявленные метаболические дефекты, такие как низкий уровень изолейцина, могут быть использованы для разработки новых терапевтических агентов. Восполнение изолейцина в культурах гранулезных клеток показало способность восстанавливать митохондриальную функцию и пролиферацию, указывая на потенциал метаболической коррекции как терапевтической стратегии [9]. В то же время, персонализированная нутриционная эпигенетика, включающая протоколы с низким гликемическим индексом и высокоантиоксидантные диеты, может использоваться для модуляции постнатально приобретенных эпигенетических изменений, связанных с ИР и воспалением.

Заключение

Синдром поликистозных яичников в свете современных научных данных должен рассматриваться как сложное системное расстройство, в основе которого лежит глубокое молекулярное программирование. Эпигенетические модификации – ДНК-метилирование, модификации гистонов и дисрегуляция некодирующих РНК – выступают ключевыми механизмами, интегрирующими генетическую предрасположенность с воздействием неблагоприятных факторов окружающей среды (например, эндокринных деструкторов) и образа жизни.

Критически важными находками являются выявление эпигенетически запрограммированного хронического воспаления (через пути TLR4/NF- kB/NLRP3) и наличие «эпигенетической памяти» в ооцитах (нарушение H3K27me3), что подтверждает роль фетального программирования в формировании системного метаболического риска, который сохраняется даже в постменопаузе [1].

Перспективные направления исследований включают крупномасштабное геномное и эпигенетическое профилирование для функциональной валидации маркеров. Наибольший клинический потенциал сосредоточен в применении некодирующих РНК в качестве неинвазивных диагностических биомаркеров и в разработке таргетных терапевтических агентов (ингибиторов PRC2, метаболических корректоров), которые могут обеспечить эпигенетическую реконфигурацию, устраняя первопричинные молекулярные дефекты СПКЯ.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Chaker, W.M.-M. et al. Epigenetic Modification, Gene Expression, Precision Medicine, and Precision Nutrition in Polycystic Ovary Syndrome // Journal of Nutrition and Metabolism. – 2025. – Vol. 12, №6. – Pp. 101-120. URL: https://doi.org/10.1002/jnm.10080.

2. Di, et al. Impaired PI3K signalling in the hypothalamus, pancreas, endometrium, and ovarian granulosa cells in PCOS // Biomedicines. – 2023. – Vol. 11, №9. – Pp. 2520.

3. Gonzalez, J. et al. Epigenetic biomarkers in ART effectiveness // Front. Endocrinol. (Lausanne). – 2024. – Vol. 15, №2. – Pp. 154-160. 

4. Lambertini, L. et al. Epigenetic Alterations in PCOS: Biomarkers for Diagnosis and Treatment // Diagnostics (Basel). – 2020. – Vol. 10, №6. – Pp. 1305. URL: https://www.mdpi.com/2075-4426/10/6/388. 

5. Mu, L. et al. Non-coding RNAs in polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis // Reprod. Biol. Endocrinol. – 2021. – Vol. 19. – Pp. 10.

6. Palumbo, M. et al. PCOS and the Genome: Is the Genetic Puzzle Still Worth Solving? // Biomedicines. – 2025. – Vol. 13, №8. – Pp. 1912. URL: https://doi.org/10.3390/biomedicines13081912.

7. Pateguana, N.B. Molecular Mechanisms of Insulin Resistance in PCOS // Intensive Dietary Management Program. – 2023. – Pp. 1-8.

8. Soni, A. et al. Pathophysiology, diagnostics and promising therapies of polycystic ovary syndrome: A systematic review of scientific literature // ResearchGate. – 2025.

9. Vanni, M. et al. The role of endocrine-disrupting chemicals and the environment in reproductive health // Endocrine Metabolism. – 2023. – Vol. 15, №4. – Pp. 118.

10. Zhu, Q. et al. Epigenetic clues in PCOS embryos reveal new pathways for diagnosis // ESHRE. – 2023. – Vol. 41, №1. – Pp. 110-115.

11. Zuo, W. et al. Bisphenol A in Polycystic Ovary Syndrome: The Role of Xenoestrogens // Int. J. Mol. Sci. – 2024. – Vol. 25, №1. – Pp. 0041.

 

REFERENCES

1. Chaker W.M.-M. et al. Epigenetic Modification, Gene Expression, Precision Medicine, and Precision Nutrition in Polycystic Ovary Syndrome. Journal of Nutrition and Metabolism. 2025. Vol. 12, no.6. Pp. 101-120. URL: https://doi.org/10.1002/jnm.10080.

2. Di et al. Impaired PI3K signalling in the hypothalamus, pancreas, endometrium, and ovarian granulosa cells in PCOS. Biomedicines. 2023. Vol. 11, no.9. Pp. 2520.

3. Gonzalez J. et al. Epigenetic biomarkers in ART effectiveness. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2024. Vol. 15, no.2. Pp. 154-160.

4. Lambertini L. et al. Epigenetic Alterations in PCOS: Biomarkers for Diagnosis and Treatment. Diagnostics (Basel). 2020. Vol. 10, no.6. Pp. 1305. URL: https://www.mdpi.com/2075-4426/10/6/388.

5. Mu L. et al. Non-coding RNAs in polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Reprod. Biol. Endocrinol. 2021. Vol. 19. Pp. 10.

6. Palumbo M. et al. PCOS and the Genome: Is the Genetic Puzzle Still Worth Solving? Biomedicines. 2025. Vol. 13, no.8. Pp. 1912. URL: https://doi.org/10.3390/biomedicines13081912.

7. Pateguana N.B. Molecular Mechanisms of Insulin Resistance in PCOS. Intensive Dietary Management Program. 2023. Pp. 1-8.

8. Soni A. et al. Pathophysiology, diagnostics and promising therapies of polycystic ovary syndrome: A systematic review of scientific literature. ResearchGate. 2025.

9. Vanni M. et al. The role of endocrine-disrupting chemicals and the environment in reproductive health. Endocrine Metabolism. 2023. Vol. 15, no.4. Pp. 118.

10. Zhu Q. et al. Epigenetic clues in PCOS embryos reveal new pathways for diagnosis. ESHRE. 2023. Vol. 41, no.1. Pp. 110-115.

11. Zuo W. et al. Bisphenol A in Polycystic Ovary Syndrome: The Role of Xenoestrogens. Int. J. Mol. Sci. 2024. Vol. 25, №1. Pp. 0041.

 

Материал поступил в редакцию 14.01.26

 

 

CURRENT UNDERSTANDING OF POLYCYSTIC OVARY SYNDROME (PCOS)

 

M.A. Dusilaeva, Student

Kazan (Volga) Federal University

(420008, Russia, RT, Kazan, Kremlin St., 18)

E-mail: mdusilaeva@gmail.com

 

F.N. Kuldosheva, Student

Kazan (Volga) Federal University

(420008, Russia, RT, Kazan, Kremlin str., 18)

E-mail: kuldashevafarangiz@icloud.com

 

Abstract. Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a highly heterogeneous endocrine and metabolic disorder affecting a large proportion of women of reproductive age. Classical pathophysiology based on hyperandrogenism and insulin resistance does not exhaust the complexity of the syndrome, highlighting the need to integrate molecular mechanisms into diagnostic and therapeutic approaches. This review focuses on current perceptions of the epigenetic basis of PCOS as a key mediator between genetic predisposition and environmental influences determining phenotypic variability and long-term metabolic risks. The focus is on DNA methylation mechanisms, histone modifications, and dysregulation of non-coding RNAs.

Keywords: polycystic ovary syndrome, PCOS, epigenetics, pathogenesis, metabolism, hormonal disorders, treatment, lifestyle, environmental factors, personalized medicine.