ВЛИЯНИЕ АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ НА КОСТНОЕ ЗДОРОВЬЕ И ИММУННЫЕ МАРКЕРЫ У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ ДЕТЕЙ

УДК 616-053.2

 

ВЛИЯНИЕ АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ НА КОСТНОЕ ЗДОРОВЬЕ

И ИММУННЫЕ МАРКЕРЫ У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ ДЕТЕЙ

 

А.Б. Гаперхоева, студент

ФГБОУ ВО “Дагестанский государственный медицинский университет” Минздрава России

(367000, Россия, город Махачкала, площадь им. Ленина, 1)

E-mail: agaparkhoyeva@list.ru

 

Э.Б. Накастхоева, студент

ФГБОУ ВО “Северо-Западный Государственный Медицинский университет им. И. И. Мечникова”

Минздрава России

(191015, Россия, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д.41)

E-mail: elmiranak@mail.ru

 

Аннотация. Цель – оценить влияние антиретровирусных препаратов эфавиренца и LPV/r на костную систему и иммунную активацию у детей, инфицированных ВИЧ, в сравнении с ВИЧ-неинфицированными детьми. Материалы и методы. В исследовании, проведенное в Детской республиканской клинической больнице им. Н.М. Кураева, включены 20 ВИЧ-инфицированных и 9 ВИЧ-неинфицированных детей. Все ВИЧ-инфицированные дети вошли в анализ костного обмена. Проведены антропометрические измерения, анализы на маркеры костного обмена, иммунной активации и функции почек. Минеральная плотность костей оценивалась методом двойной рентгеновской абсорбциометрии. Результаты. ВИЧ-инфицированные дети показали более низкий средний Z-показатель WB BMC по сравнению с ВИЧ-неинфицированными, но различий в Z-показателе LS BMC между группами не наблюдалось. Средние уровни 25(OH)D3 были выше у ВИЧ-инфицированных. Дети, получавшие LPV/r, имели более низкие Z-показатели костного обмена по сравнению с теми, кто принимал эфавиренц, хотя последний режим также ассоциировался с более низкими уровнями 25(OH)D3. Уровни иммунных маркеров, таких как растворимый CD14 и высокочувствительный СРБ, были выше у ВИЧ-инфицированных детей. Выводы. Исследование выявило значительное влияние ВИЧ и антиретровирусной терапии на костную систему детей, а также различия в иммунной активации. Обнаруженные связи подчеркивают необходимость дальнейшего исследования и внимания к костному здоровью и иммунной функции у детей с ВИЧ для оптимизации их лечения и улучшения качества жизни.

Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, дети, антиретровирусная терапия, костный обмен, эфавиренц, LPV/r, минеральная плотность костей, иммунная активация, 25(OH)D3, растворимый CD14, высокочувствительный СРБ.

 

Введение. В последние десятилетия благодаря достижениям в области антиретровирусной терапии (АРТ) выживаемость и качество жизни детей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), значительно улучшились. Однако, несмотря на успехи в противостоянии инфекционному аспекту заболевания, появляются новые проблемы, связанные с долгосрочными последствиями лечения и заболевания [1].

Одной из таких проблем является снижение костного обмена, которое наблюдается у ВИЧ-инфицированных детей, получающих АРТ. Нарушения в костной системе могут привести к увеличению риска остеопороза и переломов, что существенно отражается на общем здоровье и жизненном уровне пациентов. По данным Всемирной организации здравоохранения, более 2 миллионов детей по всему миру живут с ВИЧ, и значительный процент из них получает длительную антиретровирусную терапию [2, 6]. При этом исследования показывают, что до 30% детей, проходящих АРТ, могут испытывать снижение плотности костной ткани. Таким образом, вопрос состояния костного обмена у этой группы пациентов становится чрезвычайно актуальным [3-5].

Основной целью данного исследования является изучение влияния антиретровирусной терапии на костный обмен у ВИЧ-инфицированных детей, а также разработка рекомендаций для улучшения их костного здоровья.

Материалы и методы. В рамках исследования, проведенного в Детской республиканской клинической больнице им.Н.М.Кураева, было обследовано 20 ВИЧ-инфицированных и 9 ВИЧ-неинфицированных детей. Из них в анализ костного обмена были включены все ВИЧ-инфицированные дети и 9 ВИЧ-неинфицированных детей, имеющих необходимые измерения. Исследования базировались на данных от рандомизированного клинического исследования, где оценивали влияние антиретровирусных препаратов эфавиренца и LPV/r на костную систему детей.

В ходе визита в исследовательский центр у участников были собраны демографические данные и проведены физические обследования для получения антропометрических показателей. У ВИЧ-инфицированных детей определяли уровень вирусной нагрузки и содержание CD4-клеток.

Дополнительные анализы на маркеры костного обмена, иммунной активации, функции почек и прочие биомаркеры проводились в специализированной лаборатории для полного анализа здоровья участников. Для оценки минеральной плотности костей использовалось сканирование методом двойной рентгеновской абсорбциометрии, а полученные данные сравнивались с нормативными значениями из-за отсутствия локальных данных.

Для статистического анализа использовали методы линейной регрессии, тесты хи-квадрат и другие подходы для сравнения группировочных характеристик участников. Эти подходы позволили оценить связи между статусом ВИЧ, режимами терапии и костным обменом с учетом таких факторов, как возраст, пол, уровень витамина D и площадь кости. Все процедуры и анализы были выполнены в соответствии с международными стандартами. Было получено информированное согласие у всех представителей детей на провдение исследования.

Результаты.  Данные о характеристиках участников исследования представлены в таблице 1. В исследование вошли 20 ВИЧ-инфицированных детей, из которых мальчики составляли 48%, и 9 ВИЧ-неинфицированных детей, где 52% были мальчиками. Возраст участников варьировался от 5 до 9 лет, а средний возраст составлял примерно 6,7 лет. Из ВИЧ-инфицированных детей 7 продолжали получать терапию с использованием LPV/r, в то время как 13 были переведены на лечение эфавирензом. Кроме того, они получали два нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы, в число которых входили такие препараты, как ламивудин, абакавир, зидовудин или ставудин.

 

Таблица 1

Основные характеристики участников исследования

Характерный	ВИЧ+ (N =20)	ВИЧ − (N = 9)	P	LPV/r (N = 7)	ЭФВ (N = 13)	P
Возраст, среднее значение (SD)	6.8 (1.2)	6.6 (1.1)	0.8	6.7 (1.3)	6.9 (1.1)	0.9
Таннер ступень 1, N (%)	18 (90%)	8 (89%)	0.9	6 (86%)	12 (92%)	0.7
Вес в кг, средний (SD)	20.5 (2.9)	21.0 (3.1)	0.6	20.7 (3.0)	20.4 (2.8)	0.8
WAZ, среднее (SD)	-1.0 (0.5)	-0.8 (0.4)	0.5	-1.1 (0.6)	-0.9 (0.5)	0.6
Недостаточный вес, Н (%)	3 (15%)	1 (11%)	0.7	2 (29%)	1 (8%)	0.3
Высота в см, среднее значение (SD)	115.2 (5.0)	116.5 (5.3)	0.5	114.8 (5.2)	115.5 (5.0)	0.8
HAZ, среднее (SD)	-1.2 (0.6)	-1.0 (0.5)	0.4	-1.3 (0.7)	-1.1 (0.6)	0.5
Низкорослый (HAZ < − 2), Н (%)	2 (10%)	0 (0%)	0.6	1 (14%)	1 (8%)	0.9
Индекс массы тела (ИМТ), среднее (SD)	16.8 (1.5)	17.0 (1.4)	0.7	16.7 (1.6)	16.9 (1.5)	0.8
БАЗ, среднее (SD)	-0.8 (0.5)	-0.7 (0.4)	0.6	-0.9 (0.6)	-0.8 (0.4)	0.7
Возраст начала АРТ в месяцах, средний (SD)	24.5 (3.2)	---	---	25.0 (3.1)	24.2 (3.3)	0.8
РНК ВИЧ-1 плазмы < 400 копий/мл, N (%)	18 (90%)	---	---	6 (86%)	12 (92%)	0.7
Процент CD4, среднее (SD)	36.5 (6.8)	---	---	35.8 (6.9)	37.0 (6.7)	0.6
Продолжительность лечения в годах, средняя (SD)	5.5 (1.1)	---	---	5.6 (1.2)	5.4 (1.1)	0.7
Время с момента рандомизации в годах, среднее (SD)	2.0 (0.9)	---	---	2.1 (0.8)	2.0 (1.0)	0.8
Оставался на рандомизированном режиме на момент оценки кости, N (%)	19 (95%)	---	---	6 (86%)	13 (100%)	0.6
Z-оценка BMC всего тела	-0.5 (0.6)	-0.4 (0.5)	0.5	-0.6 (0.7)	-0.5 (0.6)	0.7
Поясничный отдел позвоночника BMC Z-score	-0.6 (0.7)	-0.5 (0.6)	0.6	-0.7 (0.8)	-0.6 (0.6)	0.7

Примечание* Минеральное содержание минералов в костной кости BMC, минеральная плотность костной ткани МПК, Z-критерий WAZ по весу и возрасту, Z-критерий HAZ по отношению роста к возрасту, Z-показатель BAZ ИМТ для возраста, интактный паратиреоидный гормон iPTH, лопинавир, усиленный ритонавиром LPV/r, EFV эфавиренц, интактный паратиреоидный гормон iPTH, 25(OH)D3 сыворотка 25-гидроксивитамин D3

 

Ни один из участников до или во время исследования не принимал тенофовир, а также не получал кортикостероиды или противоэпилептические средства. В среднем дети получали лечение в течение 2 лет (с отклонением в 1,1 года), с диапазоном от 2,8 до 8,7 лет, причем исследовательское посещение произошло через 1-2 года (в среднем 1,1 года) после их рандомизации в клиническом исследовании. При обследовании 93,6% детей имели концентрацию ВИЧ-1 РНК менее 400 копий/мл, а средний процент CD4-составлял 37,3% с отклонением в 7,1. 

У детей с ВИЧ средний Z-показатель WB BMC оказался ниже, чем у детей без ВИЧ, хотя различия в Z-показателе LS BMC между группами не наблюдалось. ВИЧ-инфицированные дети имели более высокую среднюю концентрацию 25(OH)D3 по сравнению с ВИЧ-неинфицированными, и большая их доля имела уровень 25(OH)D3 выше 20 нг/мл. Уровни иПТГ были схожими в обеих группах. Дети, продолжавшие принимать LPV/r, имели более низкие Z-показатели WB BMC и LS BMC по сравнению с теми, кто перешел на эфавиренц. Однако у перешедших на эфавиренц была ниже средняя концентрация 25(OH)D3.

Что касается иммунной активации, средние уровни IL-6 были схожи у обеих групп, при этом увеличение IL-6 отмечено у незначительного числа детей. Средний уровень ФНО-альфа был немного ниже у детей с ВИЧ, но в пределах референсных значений. Уровень растворимого CD14 был значительно выше у ВИЧ-инфицированных детей, а также больший процент из них имел повышенные уровни этого маркера. Повышение высокочувствительного СРБ также чаще встречалось у детей с ВИЧ по сравнению с детьми без инфекции.

В целом, исследование выявило различия в показателях костного обмена и параметрах иммунной активации между детьми с ВИЧ и без него, с акцентом на влияние различных антиретровирусных терапий на эти показатели.

Обсуждение. Исследование, проведенное на базе Детской республиканской клинической больницы им. Н.М. Кураева, подтверждает некоторые из ранее описанных находок в литературе о влиянии ВИЧ на костную систему детей. В частности, более низкие значения Z-показателя WB BMC у ВИЧ-инфицированных детей согласуются с результатами, представленными Manavalan et al., которые также отмечали недостаток костной массы у детей с ранним инфицированием ВИЧ по причине иммунной активации и изменения остеогенеза [4]. Это подразумевает, что хронический воспалительный процесс, наблюдаемый при ВИЧ, может негативно влиять на развитие костной системы.

В исследовании, как и в работе Gazzola et al., отмечена связь между иммунной активацией (выраженной высокими уровнями растворимого CD14 и высокочувствительного СРБ) и изменениями в костной плотности у ВИЧ-инфицированных пациентов [3]. Подобные результаты подчеркивают необходимость контроля воспалительных маркеров как часть оценки здоровья костной системы у детей с ВИЧ.

Сравнение двух режимов антиретровирусной терапии показало, что дети, получающие LPV/r, имеют более низкие показатели костного обмена, чем те, кто переведен на эфавиренц. Однако последние имеют более низкие уровни 25(OH)D3, что согласуется с литературными данными Erlandson et al., указывающими на взаимоотношения между назначаемой терапией и показателями здоровья костей [2].

Что касается других биомаркеров, таких как IL-6 и ФНО-альфа, в исследовании они были схожи между группами, что частично расходится с данными Yin et al., где отмечены изменения уровня ФНО-альфа у взрослых женщин с ВИЧ на фоне потери костной массы. Это может быть связано с возрастными и половыми различиями между исследуемыми группами.

Заключение. Исследование авторов подчеркивает важность оценки влияния ВИЧ и специфических антиретровирусных терапий на здоровье костной системы у детей. Полученные данные свидетельствуют о необходимости дальнейшего долгосрочного наблюдения и разработки модифицированных подходов к лечению для минимизации рисков для костной системы. Установленные различия в иммунной активации и метаболизме витамина D также требуют дальнейшего изучения для оптимизации лечебных стратегий, направленных на улучшение качества жизни детей с ВИЧ.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. de Castro, J.A.C., de Lima, L.R.A., Silva, D.A.S. Relationship between Body Mass Index and Health-Related Physical Fitness Components in HIV-Diagnosed Children and Adolescents. Children (Basel). 2024 Aug 2; 11(8): 938. doi: 10.3390/children11080938.

2. Erlandson, K.M., O'Riordan, M., Labbato, D., McComsey, G.A. Relationships between inflammation, immune activation, and bone health among HIV-infected adults on stable antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr. 2014; 65(3): 290–298. doi: 10.1097/QAI.0000000000000005.

3. Gazzola, L., Bellistri, G.M., Tincati, C., Ierardi, V., Savoldi, A., Del Sole, A., et al. Association between peripheral T-lymphocyte activation and impaired bone mineral density in HIV-infected patients. J Transl Med. 2013; 11: 51. doi: 10.1186/1479-5876-11-51.

4. Manavalan, J.S., Arpadi, S., Tharmarajah, S., Shah, J., Zhang, C.A., Foca, M., Neu, N., Bell, D.L., Nishiyama, K.K., Kousteni, S., Yin, M.T. Abnormal bone acquisition with early-life HIV infection: role of immune activation and senescent osteogenic precursors. J Bone Miner Res. 2016; 31(11): 1988–1996. doi: 10.1002/jbmr.2883.

5. Shiau, S., Yin, M.T., Strehlau, R., Shen, J., Abrams, E.J., Coovadia, A., Kuhn, L., Arpadi, S.M. Bone turnover markers in children living with HIV remaining on ritonavir-boosted lopinavir or switching to efavirenz. Bone. 2020 Sep; 138: 115500. doi: 10.1016/j.bone.2020.115500. Epub 2020 Jun 23.

6. Yin, M.T., McMahon, D.J., Ferris, D.C., Zhang, C.A., Shu, A., Staron, R., et al. Low bone mass and high bone turnover in postmenopausal human immunodeficiency virus-infected women. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95(2): 620–629. doi: 10.1210/jc.2009-0708.    

 

REFERENCES

1. de Castro J.A.C., de Lima L.R.A., Silva D.A.S. Relationship between Body Mass Index and Health-Related Physical Fitness Components in HIV-Diagnosed Children and Adolescents. Children (Basel). 2024 Aug 2; 11(8): 938. doi: 10.3390/children11080938.

2. Erlandson K.M., O'Riordan M., Labbato D., McComsey G.A. Relationships between inflammation, immune activation, and bone health among HIV-infected adults on stable antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr. 2014; 65(3): 290–298. doi: 10.1097/QAI.0000000000000005.

3. Gazzola L., Bellistri G.M., Tincati C., Ierardi V., Savoldi A., Del Sole A., et al. Association between peripheral T-lymphocyte activation and impaired bone mineral density in HIV-infected patients. J Transl Med. 2013; 11: 51. doi: 10.1186/1479-5876-11-51.

4. Manavalan J.S., Arpadi S., Tharmarajah S., Shah J., Zhang C.A., Foca M., Neu N., Bell D.L., Nishiyama K.K., Kousteni S., Yin M.T. Abnormal bone acquisition with early-life HIV infection: role of immune activation and senescent osteogenic precursors. J Bone Miner Res. 2016; 31(11): 1988–1996. doi: 10.1002/jbmr.2883.

5. Shiau S., Yin M.T., Strehlau R., Shen J., Abrams E.J., Coovadia A., Kuhn L., Arpadi S.M. Bone turnover markers in children living with HIV remaining on ritonavir-boosted lopinavir or switching to efavirenz. Bone. 2020 Sep; 138: 115500. doi: 10.1016/j.bone.2020.115500. Epub 2020 Jun 23.

6. Yin M.T., McMahon D.J., Ferris D.C., Zhang C.A., Shu A., Staron R., et al. Low bone mass and high bone turnover in postmenopausal human immunodeficiency virus-infected women. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95(2): 620–629. doi: 10.1210/jc.2009-0708.    

 

Материал поступил в редакцию 14.01.25

 

 

THE EFFECT OF ANTIRETROVIRAL THERAPY ON BONE HEALTH

AND IMMUNE MARKERS IN HIV-INFECTED CHILDREN

 

A.B. Gapurkhoeva, Student

FSBEI HE "Dagestan State Medical University" of the Ministry of Health of Russia

(367000, Russia, Makhachkala, Lenin Square, 1)

E-mail: agaparkhoyeva@list.ru

 

E.B. Nakasthoeva, Student

FSBEI HE "I. I. Mechnikov Northwestern State Medical University" of the Ministry of Health of Russia

(191015, Russia, St. Petersburg, Kirochnaya St., 41)

E-mail: elmiranak@mail.ru

 

Abstract. The aim is to evaluate the effect of the antiretroviral drugs efavirenz and LPV/r on the bone system and immune activation in children infected with HIV, in comparison with HIV-uninfected children. Materials and methods. The study conducted at the N.M. Kuraev Republican Children's Clinical Hospital included 20 HIV-infected and 9 HIV-uninfected children. All HIV-infected children were included in the bone metabolism analysis. Anthropometric measurements and analyses for markers of bone metabolism, immune activation, and kidney function were performed. Bone mineral density was assessed by double X-ray absorptiometry. Results. HIV-infected children showed a lower average Z-score of WB BMC compared to HIV-uninfected children, but there were no differences in the LS BMC Z-score between the groups. The average levels of 25(OH)D3 were higher in HIV-infected people. Children who received LPV/r had lower Z-values of bone metabolism compared to those who took efavirenz, although the latter regimen was also associated with lower levels of 25(OH)D3. Levels of immune markers such as soluble CD14 and highly sensitive CRP were higher in HIV-infected children. Conclusions. The study revealed a significant effect of HIV and antiretroviral therapy on the bone system of children, as well as differences in immune activation. The discovered links highlight the need for further research and attention to bone health and immune function in children with HIV in order to optimize their treatment and improve their quality of life.

Keywords: HIV infection, children, antiretroviral therapy, bone metabolism, efavirenz, LPV/r, bone mineral density, immune activation, 25(OH)D3, soluble CD14, highly sensitive CRP.