РОЛЬ НЕЙРОФИЛАМЕНТНОГО ЛЕГКОГО ЦЕПОЧНОГО БЕЛКА КАК БИОМАРКЕРА ПРОГРЕССИИ У ПАЦИЕНТОВ С РЕМИТТИРУЮЩИМ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ

УДК 616.832

 

РОЛЬ НЕЙРОФИЛАМЕНТНОГО ЛЕГКОГО ЦЕПОЧНОГО БЕЛКА КАК БИОМАРКЕРА ПРОГРЕССИИ У ПАЦИЕНТОВ С РЕМИТТИРУЮЩИМ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ

 

Ю.И. Никитина, студент

ФГБОУ ВО “Ростовский Государственный Медицинский Университет” Минздрава России

(344022, Россия, город Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 119)

E-mail: nikitinayulia_2006@mail.ru

 

Аннотация. Рассеянный склероз (РС) представляет собой хроническое заболевание центральной нервной системы, характеризующееся прогрессирующими неврологическими нарушениями. Применение биомаркеров, таких как нейрофиламентный легкий цепочный белок (sNfL), позволяет улучшить мониторинг заболевания и предсказание его прогрессии. В рамках настоящего исследования было проведено оценивание эффективности и безопасности пегинтерферона бета-1а у пациентов с ремиттирующим РС. Материалы и методы. Рандомизированное исследование было проведено в ГБУ РО Рокб центр неврологии в период с января 2023 г. по октябрь 2024 г. Пациенты с оценкой по шкале EDSS от 0 до 5 и двумя или более клиническими рецидивами были распределены в группы: плацебо или пегинтерферон бета-1а. В течение 6 месяцев пациенты из группы плацебо переводились на основное лечение. Результаты. Исходный уровень sNfL оказался значимым предиктором атрофии мозга и новых Т2 поражений через 1,5 года. Однако sNfL не был связан с изменениями по шкале EDSS. Результаты исследования подтверждают потенциал sNfL как биомаркера в оценке долгосрочной активности РС. Выводы. Уровень sNfL может служить ценным инструментом для мониторинга и индивидуализации лечения РС. Включение этого биомаркера в стандартные клинические протоколы может улучшить качество наблюдения за пациентами.

Ключевые слова: ассеянный склероз, нейрофиламентный легкий цепочный белок, sNfL, пегинтерферон бета-1а, биомаркеры, атрофия мозга, новые поражения Т2, шкала EDSS, мониторинг заболевания.

 

Введение. В последние десятилетия интерес к изучению нейродегенеративных заболеваний значительно возрос. Это связано с увеличением ожидаемой продолжительности жизни и, как следствие, ростом числа пациентов, страдающих такими заболеваниями. Нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз, оказывают значительное влияние на качество жизни пациентов и представляют собой серьезную медицинскую и социальную проблему [3, 5, 6, 10].

По данным Всемирной организации здравоохранения, болезнью Альцгеймера страдает около 50 миллионов человек по всему миру, и ожидается, что это число удвоится к 2050 году. Болезнь Паркинсона поражает более 10 миллионов человек, что делает эти патологии одними из самых распространенных нейродегенеративных заболеваний [1]. Несмотря на значительные достижения в понимании патофизиологических механизмов, лежащих в основе этих расстройств, эффективные методы ранней диагностики и лечения все еще отсутствуют [9].

Актуальность данной темы обусловлена необходимостью разработки новых подходов к раннему выявлению и лечению нейродегенеративных заболеваний, которые могли бы замедлить прогрессирование патологии и улучшить качество жизни пациентов. Исследования в этой области также имеют важное значение для развития фундаментальных знаний о работе мозга и его изменениях в условиях болезни.

Целью настоящего исследования является изучение новых биомаркеров, которые могут быть использованы для ранней диагностики и мониторинга прогрессирования нейродегенеративных заболеваний. Анализ потенциала таких маркеров может открыть новые горизонты в разработке терапевтических стратегий и улучшить прогноз для пациентов.

Материалы и методы. С января 2023 года по октябрь 2024 года в ГБУ РО Рокб центр неврологии города Ростов было проведено рандомизированное исследование, в рамках которого изучались эффективность и безопасность применения пегинтерферона бета-1а у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом (RRMS). Взрослые с RRMS, с оценкой по шкале EDSS от 0 до 5, а также с двумя или более клинически подтвержденными рецидивами за последний год, были рандомизированы на группы, получающие плацебо или пегинтерферон бета-1а в дозе 125 мкг каждые две или четыре недели в течение 6 - ти месяцев исследования. В следующем полугодии плацебо-группа была переведена на прием пегинтерферона бета-1а с той же частотой, а пациенты, уже получавшие указанный препарат, продолжали лечение в том же режиме. На протяжении исследования осуществлялся забор крови для анализа на исходном этапе и каждые три месяца в течение года. Хранение образцов проводилось при температуре -70°C. В наш анализ вошли 20 пациентов, у которых было достаточно образцов для анализа sNfL в четырех и более временных точках.

Независимый специалист проводил неврологическое обследование каждые 12 недель, а также при возникновении подозрений на рецидив. Клинические показатели включали количество и объем T2-очагов, наличие очагов с усилением гадолинием (Gd+), изменение объема мозга (PBVC), баллы по MSFC и EDSS, а также срок заболевания с момента появления симптомов. МРТ-сканирование производилось в начале исследования, через шесть месяцев.

Уровни нейрофиламентного легкого цепи (sNfL) измерялись в образцах с использованием чувствительного одномолекулярного анализа (Simoa®, Quanterix). Достоверность метода была подтверждена для оценки соответствия целевому назначению, а измерения проводились в рамках одного цикла экспериментов с применением одной партии реагентов.

Участники исследований дали согласие на участие и предоставление образцов для дальнейших исследований рассеянного склероза. Протоколы исследований были одобрены всеми участвующими учреждениями и выполнены в соответствии с международными этическими стандартами.

Для статистического анализа sNfL использовались клинические параметры и данные МРТ с применением корреляции Спирмена, дисперсионного анализа и многомерной логистической регрессии. Представленные значения были преобразованы в логарифмическую шкалу для более точного анализа.

Результаты. Уровень sNfL изначально был определен у 20 пациентов, входящих в обе группы исследования: плацебо (примерно 12 пациента) и пегинтерферон бета-1a (около 8 пациентов). Уровни sNfL измерялись через год у 12 пациентов, а также каждые ~3 месяца в течение двух лет у 8 пациентов. Начальные характеристики участников исследования были сопоставимы между различными группами лечения (табл. 1). Средний возраст пациентов составил 37,9 года (со стандартным отклонением 9,7 года), при этом 70% составляли женщины. Средний исходный балл по шкале EDSS составлял 2,0 (диапазон от 0,0 до 5,6), а среднее количество поражений с усилением гадолинием (Gd+) было 1,5 (со стандартным отклонением 4,0). Эти данные свидетельствуют о наличии группы пациентов с рассеянным склерозом с легкой и умеренной активностью заболевания.

 

Таблица 1

Демографические и исходные характеристики пациентов

с доступными уровни легкой цепи нейрофиламентов в сыворотке

Исходные характеристики	Все (N = 20)	Плацебо (n = 12)	Пегинтерферон бета-1а (n = 8)
Средний (SD) возраст (лет)	37.9 (9.8)	37.5 (9.6)	38.4 (9.9)
Мужчины/женщины (%)	30/70	30/70	31/69
Медиана (диапазон) балла по шкале EDSS	3.0 (0.0–5.6)	3.0 (0.0–5.0)	3.0 (0.0–5.6)
Среднее (SD) число поражений Gd+	1.6 (5.0)	1.7 (3.9)	1.5 (4.2)
Средний (SD) объем поражения Т2 (мм3)	10.0 (12.2)	10.4 (12.3)	9.6 (13.0)

Примечание* EDSS - расширенная шкала инвалидизации; Gd+ - поражения, вызываемые воздействием гадолиния; SD - стандартное отклонение.

 

Многофакторный анализ, выполненный с учетом соответствующих критериев, выявил, что исходный уровень sNfL является одним из наиболее значимых предикторов атрофии мозга, оцениваемой по изменению объема мозга (PBVC) в течение года (табл. 2). Используя обобщенную линейную регрессионную модель, было установлено, что увеличение sNfL в 2,6 раза соответствует уменьшению объема мозга на 0,58% через 1,5 года.

 

Таблица 2

Модели многомерной регрессии за 1,5 года (PBVC, EDSS и новый T2 поражения)

Переменная метка	Оценка коэффициента регрессии (95% ДИ); χ2 оценка/Fa
	ПБВКб,к	Новые пораженияТ2 d,e	ЭДССc,f
sNfL на исходном уровне (логарифмическое преобразование)	−0,567 (−0,761, −0,372); <0,0001; 31.21	0.731 (0.504, 0.961); <0,0001; 41.70	0.112 (–0.003, 0.231); 0.056; 3.61
Возраст на дату начала работы (лет)	−0,014 (−0,028, −0,001); 0.030; 4.72	−0,035 (−0,040, −1,023); <0,0001; 28.47	0.011 (0.004, 0.010); 0.001; 10.54
Оценка по шкале EDSS на исходном уровне	−0,117 (−0,231, −0,005); 0.035; 4.37	НС	−0,120 (–0,191, –0,065); <0,0001; 16.61
Продолжительность симптомов (лет)	0.031 (0.012, 0.054); 0.002; 10.02	−0,035 (−0,054, −0,017); 0.0002; 12.71	НС
Объем поражения Т2 на исходном уровне (логарифмически преобразованный)	−0,291 (−0,394; −0,181); <0,0001; 32.03	0.391 (0.277, 0.502); <0,0001; 43.03	0.061 (0.005, 0.119); 0.032; 4.51
Лечебная рука	НС	−0,547 (−0,771, −0,305); <0,0001; 19.46	НС
Оценка MSFC на исходном уровне	НС	0.534 (0.321, 0.730); <0,0001; 22.1	НС

Примечание*ДИ: доверительный интервал; EDSS: расширенная шкала статуса инвалидности; MSFC: функциональный композит для лечения рассеянного склероза; NA: нет в наличии; NS: не существенно; PBVC: процентное изменение объема мозга; sNfL: сыворотка свет нейрофиламентов.

 

^aКоэффициент регрессии представляет собой изменение величины исход, на единицу изменения в каждом предикоре. Более высокие оценки χ2 или F-значения указывают на более сильный предсказатель.

^cРезультаты обобщенной модели линейной регрессии.

 

Коэффициент F для изначального уровня sNfL, который является предсказателем изменения объема мозга (PBVC) в течение 1,5 лет, составил 30,11. Это значение сопоставимо с показателем для изначального объема поражений Т2 (31,05) и превосходит показатели для длительности симптомов (11,02), возраста (4,71) и начального балла EDSS (4,37). Анализы показали, что начальный уровень sNfL также является значимым предиктором появления новых поражений на Т2 через 1,5 года. Модель предсказывает, что увеличение уровня sNfL в 2,7 раза может привести к удвоению количества поражений Т2 через 1,5 года. Показатель χ² для начального уровня sNfL составил 41,70, предсказывая появление новых Т2 поражений через 1,5 года, что сравнимо с другими ковариатами: начальный объем поражений Т2 (43,0), возраст (28,6), начальный балл MSFC (23,2), продолжительность лечения (19,7) и длительность заболевания (12,8).

После корректировки на начальный уровень EDSS, возраст и изначальный объем поражений Т2 оказались наиболее сильными предикторами баллов EDSS через 1,5 года, в то время как исходный уровень sNfL не продемонстрировал значимости (см. таблицу 2). Значения F для ковариат при прогнозировании баллов EDSS через 1,5 года были следующими: начальный балл EDSS (16,7), возраст (10,8), исходный объем поражений Т2 (4,7) и начальный уровень sNfL (3,7).

Обсуждение. В настоящем исследовании выявлено, что исходные уровни нейрофиламентного легкого цепочного белка (sNfL) являются значимыми предикторами как атрофии мозга, так и появления новых поражений Т2 у пациентов с рассеянным склерозом. Эти данные согласуются с результатами предыдущих исследований [4], где sNfL также ассоциировался с активностью заболевания и структурными изменениями мозга. Наши результаты подтверждают, что sNfL может служить значимым биомаркером для прогнозирования долгосрочной прогрессии заболевания.

Сравнение с другими работами показывает схожие выводы. Например, в исследовании Kieseier и соавторов было показано, что более высокие уровни sNfL коррелируют с более быстрыми темпами атрофии мозга и повышенной вероятностью обострений заболевания. Эти наблюдения подчеркивают потенциал sNfL как ценного инструмента для мониторинга состояния пациентов и адаптации стратегий их лечения [8].

Однако, наше исследование также показало, что sNfL не был значительным предиктором изменений по шкале EDSS через 1,5 года. Это может быть связано с тем, что EDSS, как правило, более чувствительна к клиническим, нежели субклиническим изменениям, или из-за того, что данные по EDSS влияют множество факторов, не связанных напрямую с уровнем sNfL.

На основе полученных данных рекомендуем большее внимание уделять мониторингу уровней sNfL у пациентов с рассеянным склерозом, особенно в контексте прогнозирования развития структурных изменений мозга. Включение sNfL в стандартные протоколы обследования могло бы улучшить индивидуализацию подходов к лечению и наблюдению за пациентами.

Кроме того, учитывая наши результаты и данные предыдущих исследований [2,7], стоит рассмотреть необходимость дальнейших исследований для оценки пользы sNfL в клинической практике, а также для выяснения причин, по которым sNfL не всегда коррелирует с клиническими изменениями по шкале EDSS.

Заключение. В исследовании было установлено, что начальный уровень нейрофиламентного легкого цепочного белка (sNfL) является значимым показателем, связанным с атрофией мозга и появлением новых поражений Т2 у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом через 1,5 года. Эти данные соответствуют предыдущим исследованиям, подтверждая значение sNfL как биомаркера для прогнозирования активности заболевания. Несмотря на его значимость для оценки изменений объема мозга, sNfL не продемонстрировал корреляции с изменениями, измеряемыми шкалой EDSS. Это может свидетельствовать о том, что sNfL более отражает субклинические, а не клинические проявления заболевания.

Основываясь на результатах, рекомендуется уделять большее внимание мониторингу уровня sNfL у пациентов с РС. Включение данного биомаркера в плановые проверки может помочь в адаптации стратегии лечения и ведения пациентов. Для дальнейшего усиления клинической значимости sNfL, необходимо провести дополнительные исследования, изучающие его роль в клинических изменениях, зарегистрированных по шкале EDSS, и исследовать механизмы, через которые sNfL влияет на нейродегенеративные процессы.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Barro, C., Benkert, P., Disanto, G., et al. Serum neurofilament as a predictor of disease worsening and brain and spinal cord atrophy in multiple sclerosis. Brain 2018; 141(8): 2382–2391.

2. Bittner, S., Steffen, F., Uphaus, T., et al. KKNMS consortium. Clinical implications of serum neurofilament in newly diagnosed MS patients: A longitudinal multicentre cohort study. EBioMedicine. 2020 Jun; 56:102807. doi: 10.1016/j.ebiom.2020.102807.

3. Bjornevik, K., Munger, K.L., Cortese, M., et al. Serum neurofilament light chain levels in patients with presymptomatic multiple sclerosis. JAMA Neurol 2020; 77(1): 58–64.

4. Calabresi, P.A., Kieseier, B.C., Arnold, D.L., et al. Pegylated interferon beta-1a for relapsing-remitting multiple sclerosis (ADVANCE): A randomised, phase 3, double-blind study. Lancet Neurol 2014; 13(7): 657–665.

5. Disanto, G., Barro, C., Benkert, P., et al. Serum neurofilament light: A biomarker of neuronal damage in multiple sclerosis. Ann Neurol 2017; 81(6): 857–870.

6. Gaetani, L., Eusebi, P., Mancini, A., et al. Cerebrospinal fluid neurofilament light chain predicts disease activity after the first demyelinating event suggestive of multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord 2019; 35: 228–232.

7. Gill, A.J., Schorr, E.M., Gadani, S.P., et al. Emerging imaging and liquid biomarkers in multiple sclerosis. Eur J Immunol. 2023 Aug;53(8): e2250228. doi: 10.1002/eji.202250228.

8. Kieseier, B.C., Arnold, D.L., Balcer, L.J., et al. Peginterferon beta-1a in multiple sclerosis: 2-year results from ADVANCE. Mult Scler 2015; 21(8): 1025–1035.

9. Kuhle, J., Kropshofer, H., Haering, D.A., et al. Blood neurofilament light chain as a biomarker of MS disease activity and treatment response. Neurology 2019; 92(10): e1007–e1015.

10. Sormani, M.P., Haering, D.A., Kropshofer, H., et al. Blood neurofilament light as a potential endpoint in phase 2 studies in MS. Ann Clin Transl Neurol 2019; 6(6): 1081–1089.

 

REFERENCES

1. Barro C., Benkert P., Disanto G., et al. Serum neurofilament as a predictor of disease worsening and brain and spinal cord atrophy in multiple sclerosis. Brain 2018; 141(8): 2382–2391.
2. Bittner S., Steffen F., Uphaus T., et al. KKNMS consortium. Clinical implications of serum neurofilament in newly diagnosed MS patients: A longitudinal multicentre cohort study. EBioMedicine. 2020 Jun; 56:102807. doi: 10.1016/j.ebiom.2020.102807.
3. Bjornevik K., Munger K.L., Cortese M., et al. Serum neurofilament light chain levels in patients with presymptomatic multiple sclerosis. JAMA Neurol 2020; 77(1): 58–64.
4. Calabresi P.A., Kieseier B.C., Arnold D.L., et al. Pegylated interferon beta-1a for relapsing-remitting multiple sclerosis (ADVANCE): A randomised, phase 3, double-blind study. Lancet Neurol 2014; 13(7): 657–665.
5. Disanto G., Barro C., Benkert P., et al. Serum neurofilament light: A biomarker of neuronal damage in multiple sclerosis. Ann Neurol 2017; 81(6): 857–870.
6. Gaetani L., Eusebi P., Mancini A., et al. Cerebrospinal fluid neurofilament light chain predicts disease activity after the first demyelinating event suggestive of multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord 2019; 35: 228–232.
7. Gill A.J., Schorr E.M., Gadani S.P., et al. Emerging imaging and liquid biomarkers in multiple sclerosis. Eur J Immunol. 2023 Aug;53(8): e2250228. doi: 10.1002/eji.202250228.
8. Kieseier B.C., Arnold D.L., Balcer L.J., et al. Peginterferon beta-1a in multiple sclerosis: 2-year results from ADVANCE. Mult Scler 2015; 21(8): 1025–1035.
9. Kuhle J., Kropshofer H., Haering D.A., et al. Blood neurofilament light chain as a biomarker of MS disease activity and treatment response. Neurology 2019; 92(10): e1007–e1015.
10. Sormani M.P., Haering D.A., Kropshofer H., et al. Blood neurofilament light as a potential endpoint in phase 2 studies in MS. Ann Clin Transl Neurol 2019; 6(6): 1081–1089.

 

Материал поступил в редакцию 01.02.25

 

 

THE ROLE OF NEUROFILAMENT LIGHT CHAIN PROTEIN AS A BIOMARKER

OF PROGRESSION IN PATIENTS WITH REMITTING MULTIPLE SCLEROSIS

 

Yu.I. Nikitina, Student

FSBEI HE "Rostov State Medical University Ministry of Health of Russia"

(344022, Russia, Rostov-on-Don, Suvorova St., 119)

E-mail: nikitinayulia_2006@mail.ru

 

Abstract. Multiple sclerosis (MS) is a chronic disease of the central nervous system characterized by progressive neurological disorders. The use of biomarkers such as neurofilament light chain protein (sNfL) makes it possible to improve disease monitoring and prediction of its progression. The present study evaluated the efficacy and safety of peginterferon beta-1a in patients with remitting MS. Materials and methods. The randomized trial was conducted at the GBU ROKB Center for Neurology in the period from January 2023. By October 2024, patients with an EDSS score from 0 to 5 and two or more clinical relapses were divided into groups: placebo or peginterferon beta-1a. For 6 months, patients from the placebo group were transferred to the main treatment. Results. The baseline sNfL level proved to be a significant predictor of brain atrophy and new T2 lesions after 1.5 years. However, sNfL was not associated with EDSS scale changes. The results of the study confirm the potential of sNfL as a biomarker in assessing the long-term activity of MS. Conclusions. The sNfL level can serve as a valuable tool for monitoring and individualizing MS treatment. The inclusion of this biomarker in standard clinical protocols can improve the quality of patient follow-up.

Keywords: multiple sclerosis, neurofilament light chain protein, sNfL, peginterferon beta-1a, biomarkers, brain atrophy, new T2 lesions, EDSS scale, disease monitoring.