ДОЛГОВРЕМЕННОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ ТЕРАПИИ ТЕСТОСТЕРОНОМ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ У МУЖЧИН С ГИПОГОНАДИЗМОМ: КЛИНИЧЕСКИЙ АСПЕКТ
УДК 612.616
ДОЛГОВРЕМЕННОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ ТЕРАПИИ ТЕСТОСТЕРОНОМ
НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ У МУЖЧИН С ГИПОГОНАДИЗМОМ: КЛИНИЧЕСКИЙ АСПЕКТ
К.М. Курбанова, студент
ФГБОУ ВО “Дагестанский государственный медицинский университет” Минздрава России
(367000, Россия, город Махачкала, площадь им. Ленина, 1)
E-mail: kamila_kurbanova_2002@bk.ru
А.Г. Расулова, студент
ФГБОУ ВО “Дагестанский государственный медицинский университет” Минздрава России
(367000, Россия, город Махачкала, площадь им. Ленина, 1)
E-mail: rasulovaam08@gmail.com
Аннотация. Цель – исследовать влияние трансдермального геля тестостерона на простатическую безопасность у мужчин с гипогонадизмом и сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями или высоким риском их развития. Материалы и методы. В период с января по август 2024 года в исследовании приняли участие 10 мужчин в возрасте от 45 до 80 лет с лабораторно подтверждённым низким уровнем тестостерона (<300 нг/дл). Участники были случайным образом распределены на две группы: получавших трансдермальный гель тестостерона 1,62% и плацебо. Основными критериями оценки были крупные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (MACE), включая инфаркт миокарда, инсульт и сердечно-сосудистую смерть, а также риск развития агрессивного рака предстательной железы. Результаты. В результате исследования не было выявлено значительного увеличения риска MACE-событий у участников, получавших гель тестостерона. Из четырех участников в группе тестостерона лишь один испытал MACE-событие без серьёзных последствий, в то время как ни у одного из участников группы плацебо подобные события не были отмечены. Рак предстательной железы был диагностирован у одного участника группы плацебо, в то время как в группе тестостерона подобных случаев не выявлено. Выводы. Трансдермальная терапия тестостероном в краткосрочной перспективе не увеличивает риск сердечно-сосудистых и простатических осложнений у мужчин с гипогонадизмом. Однако, учитывая небольшую выборку и ограниченный период наблюдения, рекомендуется проводить более масштабные и долгосрочные исследования для подтверждения долгосрочной безопасности и эффективности терапии. Индивидуальный подход к назначению терапии тестостероном остаётся ключевым фактором успешного лечения.
Ключевые слова: трансдермальный гель тестостерона, сердечно-сосудистые исходы, рак предстательной железы, мужчины с гипогонадизмом.
Введение. Гипогонадизм у мужчин, характеризующийся сниженным уровнем тестостерона, является значимой медицинской проблемой, оказывающей влияние на различные аспекты здоровья. Проблема набирает актуальность в последние десятилетия, поскольку увеличивается как число диагнозов, так и интерес к терапии этого состояния [4]. Тестостерон играет ключевую роль в поддержании мужского здоровья, воздействуя на функции мышечной и костной тканей, психоэмоциональное состояние и метаболизм [1-2]. Однако его дефицит может привести к разнообразным негативным последствиям, включая снижение либидо, уменьшение мышечной массы и плотности костной ткани, а также ухудшение настроения и жизненной энергии.
Согласно данным исследований, гипогонадизм затрагивает около 2-5% мужчин в возрасте от 40 до 79 лет, и этот показатель возрастает с увеличением возраста. В связи с этим обучение и осведомленность врачей в диагностике и лечении данного состояния становятся критически важными [5].
Одним из основных методов лечения гипогонадизма является заместительная терапия тестостероном, которая направлена на восполнение дефицита гормона и улучшение всех упомянутых аспектов здоровья [6]. Тем не менее, возникает существенная проблема: влияние длительного приема тестостерона на сердечно-сосудистые исходы остается спорным и требует более точного понимания [8].
Актуальность данного исследования обусловлена как широким распространением гипогонадизма, так и потенциальными рисками, связанными с длительной терапией тестостероном. Существуют разноплановые данные о том, как лечение тестостероном может воздействовать на сердечно-сосудистую систему. Некоторые исследования указывают на возможное повышение риска сердечно-сосудистых событий, в то время как другие показывают улучшение профиля сердечно-сосудистого здоровья [7-10].
Исходя из вышеизложенного, цель данного исследования заключается в том, чтобы детально изучить влияние длительной терапии тестостероном на сердечно-сосудистые исходы у мужчин с гипогонадизмом. Исследование направлено на выявление как потенциальных рисков, так и положительных эффектов такой терапии, что позволит определить оптимальные терапевтические подходы и улучшить качество жизни пациентов.
Материалы и методы. Исследование проводилось в Республиканской клинической больнице на базе отделения общей терапии с артрологией с января по август 2024 года. В исследовании приняли участие 9 мужчин в возрасте от 45 до 80 лет с низким уровнем тестостерона (<300 нг/дл), проявляющих гипогонадные симптомы и имеющих сердечно-сосудистые заболевания или повышенный риск их развития (табл. 1).
Таблица 1
Основные характеристики пациентов
|
Участник |
Возраст |
Уровень тестостерона (нг/дл) |
Состояние сердца |
Гипертония |
Диабет |
Лечение |
Примечания |
|
1 |
50 |
280 |
Да |
Нет |
Да |
Гель |
--- |
|
2 |
61 |
290 |
Да |
Да |
Нет |
Плацебо |
--- |
|
3 |
47 |
250 |
Нет |
Да |
Да |
Гель |
--- |
|
4 |
55 |
230 |
Да |
Нет |
Нет |
Гель |
--- |
|
5 |
72 |
210 |
Да |
Да |
Да |
Плацебо |
--- |
|
6 |
64 |
295 |
Да |
Нет |
Да |
Гель |
Прекращено |
|
7 |
48 |
270 |
Нет |
Да |
Нет |
Плацебо |
--- |
|
8 |
59 |
260 |
Да |
Да |
Да |
Гель |
--- |
|
9 |
53 |
280 |
Нет |
Нет |
Да |
Плацебо |
--- |
Критерии включения основывались на диагностике гипогонадизма, подтверждённой двумя измерениями уровня тестостерона и наличием симптомов дефицита. Участники имели существующие сердечно-сосудистые заболевания или высокий риск, подтверждённый факторами, такими как гипертония, диабет и др. Каждый из участников подписал информированное согласие о проведении исследования.
Исключены мужчины с врожденным/приобретённым гипогонадизмом, неподходящие для плацебо-терапии, а также те с состояниями, противопоказанными для тестостероновой терапии (например, с раком предстательной железы или тяжёлыми заболеваниями).
В исследовании участники были случайным образом распределены на группы для ежедневного применения либо трансдермального геля тестостерона 1,62%, либо плацебо. Дозы титровали для поддержания уровня тестостерона между 350 и 750 нг/дл. Лечение прекращалось, если уровень тестостерона превышал 750 нг/дл или гематокрит превышал 54%, даже при минимальных дозах. Также лечение завершалось в случае диагностики рака предстательной железы. Тех, кто прекратил лечение по другим причинам, можно было вернуть в исследование по медицинским показаниям.
Результаты. Основным критерием сердечно-сосудистой безопасности в исследовании было время от момента распределения участников на группы до первой регистрации любого из событий комбинации MACE. Это включало нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или смерть от сердечно-сосудистых причин. Вторичной точкой сердечно-сосудистой безопасности являлось время до наступления любого события из расширенной комбинированной конечной точки, включающей нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, смерть от сердечно-сосудистых причин и коронарную реваскуляризацию (такие как чрескожное вмешательство или аортокоронарное шунтирование).
Во время исследования, события, связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями, проблемами с простатой и переломами костей, оценивались с применением заранее установленных критериев и процедур. Эти процедуры были описаны в отдельных протоколах для комитетов, отвечающих за каждую из трех категорий событий.
В течение исследования особое внимание уделялось первичным и вторичным сердечно-сосудистым конечным точкам, включая крупные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (MACE), состоящие из нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта и сердца-сосудистой смерти. Из девяти участников, завершимших исследование:
Группа тестостерона: Из четырех участников, получавших трансдермальный гель тестостерона, только у одного отмечено MACE-событие. Однако это событие не привело к серьёзным осложнениям или смерти. Динамика уровня тестостерона у участников варьировала в пределах цельного диапазона (350-750 нг/дл), благодаря титулической корректировке дозы.
Группа плацебо: В этой группе (5 участников) не зарегистрировано значимых изменений уровня MACE-событий. Это свидетельствует о том, что прирост по показателям MACE в группе тестостерона незначителен по сравнению с группой плацебо.
Другой ключевой аспект исследования касался риска развития рака предстательной железы:
Группа тестостерона: У участников этой группы рак предстательной железы не был выявлен. Подобный результат может свидетельствовать о том, что терапия тестостероном не оказывает стимулирующего воздействия на развитие агрессивных форм рака предстательной железы в краткосрочной перспективе.
Группа плацебо: У одного из участников был обнаружен рак предстательной железы, что привело к завершению его участия в исследовании и началу соответствующего лечения. Это указывает на необходимость тщательной базовой оценки риска перед началом исследования.
В целом, исследование не выявило значительного увеличения риска сердечно-сосудистых событий или развития агрессивного рака предстательной железы у мужчин, получавших терапию тестостероном по сравнению с плацебо. Тем не менее, учитывая сложность каждого клинического случая, назначение тестостероновой терапии должно быть основано на индивидуальной оценке риска и пользы для пациента.
Обсуждение. Результаты исследования показали, что использование трансдермального геля тестостерона у мужчин с низким уровнем тестостерона и гипогонадизмом не привело к значительному увеличению риска сердечно-сосудистых событий или агрессивного рака предстательной железы по сравнению с плацебо. Эти результаты согласуются с рядом предыдущих исследований, которые также не выявили значительных отрицательных эффектов от терапии тестостероном в контексте сердечно-сосудистых заболеваний и простаты.
Данные показывают, что риск сердечно-сосудистых событий (MACE) у участников, принимавших тестостерон, был схож с риском в группе плацебо. Лишь в одном случае в группе тестостерона произошло MACE-событие, однако оно не привело к серьёзным последствиям. Этот результат указывает на то, что тщательно контролируемый уровень тестостерона в рамках рекомендуемого диапазона (350–750 нг/дл) может являться безопасным для сердечно-сосудистой системы у мужчин с гипогонадизмом. Несмотря на это, требуется осторожность при назначении терапии тестостероном пациентам с высоким сердечно-сосудистым риском.
В рамках исследования рак предстательной железы был диагностирован у одного участника из группы плацебо, что подчеркивает низкую вероятность влияния тестостероновой терапии на развитие агрессивных форм рака предстательной железы за такой короткий период наблюдения. Эти результаты поддерживают гипотезу о том, что терапия тестостероном, проводимая под контролем, не повышает риск развития агрессивных форм простатита и рака простаты. Однако, учитывая небольшую выборку и относительно короткий срок наблюдения, данное обсуждение должно быть рассмотрено с точки зрения дополнительных более детализированных и масштабных исследований.
Одним из основных ограничений исследования является небольшая выборка участников, что может ограничивать статистическую значимость результатов и возможности генерализации выводов на более широкую популяцию. Кроме того, из-за ограниченного срока наблюдения, долгосрочные эффекты тестостероновой терапии могут оставаться не до конца изученными. Также не стоит исключать возможность индивидуальной вариабельности реакции на терапию тестостероном, что подчеркивает необходимость индивидуализированного подхода.
Заключение. Совокупность полученных данных указывает на потенциальную безопасность трансдермальной тестостероновой терапии в краткосрочной перспективе для лиц с гипогонадизмом, что открывает перспективы для её использования в клинической практике при соответствующем мониторинге и учёте индивидуальных характеристик пациента. Тем не менее, дальнейшие исследования с более масштабными группами и длительным периодом наблюдения необходимы для подтверждения долгосрочной безопасности и пользы этой терапии.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Bhasin, S., Brito, J.P., Cunningham, G.R., et al. Testosterone therapy in men with hypogonadism: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2018; 103: 1715–44.
2. Handelsman, D.J., Yeap, B., Flicker, L., Martin, S., Wittert, G.A., Ly, LP. Age-specific population centiles for androgen status in men. Eur J Endocrinol. 2015;173(6):809–817. doi: 10.1530/EJE-15-0380.
3. Hsu, B., Cumming, R.G., Hirani, V., Blyth, F.M., Naganathan, V., Le Couteur, D.G., et al. Temporal trend in androgen status and androgen-sensitive outcomes in older men. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(4):1836–1846. doi: 10.1210/jc.2015-3810.
4. Illargeon, J., Urban, R.J., Ottenbacher, K.J., Pierson, K.S., Goodwin, J.S., et al. Trends in androgen prescribing in the United States, 2001 to 2011. JAMA Intern Med 2013; 173: 1465–6. Erratum in: JAMA Intern Med. 2013 Aug 12; 173(15): 1477. doi: 10.1001/jamainternmed.2013.6895.
5. Jasuja, G.K., Bhasin, S., Reisman, J.I., Berlowitz, D.R., Rose, A.J., et al. Ascertainment of testosterone prescribing practices in the VA. Med Care 2015;53:746–52.
6. Nguyen, C.P., Hirsch, M.S., Moeny, D., et al. Testosterone and Age-Related Hypogonadism–FDA Concerns. N Engl J Med 2015; 373: 689–91.
7. Sikaris, K., McLachlan, R.I., Kazlauskas, R., de Kretser, D., Holden, C.A., Handelsman, D.J. Reproductive hormone reference intervals for healthy fertile young men: evaluation of automated platform assays. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(11):5928–5936. doi: 10.1210/jc.2005-0962.
8. Travison, T.G., Vesper, H.W., Orwoll, E., Wu, F., Kaufman, J.M., Wang, Y., et al. Harmonized reference ranges for circulating testosterone levels in men of four cohort studies in the United States and Europe. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(4):1161–1173. doi: 10.1210/jc.2016-2935.
9. US Food and Drug Administration. Joint meeting for Bone, Reproductive and Urologic Drugs Advisory Committee (BRUDAC) and the Drug Safety and Risk Management Advisory Committee (DSARM AC). September 17, 2014.
10. Yeap, B.B., Manning, L., Chubb, SAP., Handelsman, D.J., Almeida, O.P., Hankey, G.J., et al. Progressive impairment of testicular endocrine function in ageing men: testosterone and dihydrotestosterone decrease, and luteinizing hormone increases, in men transitioning from the 8th to 9th decades of life. Clin Endocrinol (Oxf) 2018;88(1):88–95. doi: 10.1111/cen.13484.
REFERENCES
1. Bhasin S., Brito J.P., Cunningham G.R., et al. Testosterone therapy in men with hypogonadism: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2018; 103: 1715–44.
2. Handelsman D.J., Yeap B., Flicker L., Martin S., Wittert G.A., Ly L.P. Age-specific population centiles for androgen status in men. Eur J Endocrinol. 2015;173(6):809–817. doi: 10.1530/EJE-15-0380.
3. Hsu B., Cumming R.G., Hirani V., Blyth F.M., Naganathan V., Le Couteur D.G., et al. Temporal trend in androgen status and androgen-sensitive outcomes in older men. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(4):1836–1846. doi: 10.1210/jc.2015-3810.
4. Illargeon J., Urban R.J., Ottenbacher K.J., Pierson K.S., Goodwin J.S., et al. Trends in androgen prescribing in the United States, 2001 to 2011. JAMA Intern Med 2013; 173: 1465–6. Erratum in: JAMA Intern Med. 2013 Aug 12; 173(15): 1477. doi: 10.1001/jamainternmed.2013.6895.
5. Jasuja G.K., Bhasin S., Reisman J.I., Berlowitz D.R., Rose A.J., et al. Ascertainment of testosterone prescribing practices in the VA. Med Care 2015;53:746–52.
6. Nguyen C.P., Hirsch M.S., Moeny D., et al. Testosterone and Age-Related Hypogonadism–FDA Concerns. N Engl J Med 2015; 373: 689–91.
7. Sikaris K., McLachlan R.I., Kazlauskas R., de Kretser D., Holden C.A., Handelsman D.J. Reproductive hormone reference intervals for healthy fertile young men: evaluation of automated platform assays. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(11):5928–5936. doi: 10.1210/jc.2005-0962.
8. Travison T.G., Vesper H.W., Orwoll E., Wu F., Kaufman J.M., Wang Y., et al. Harmonized reference ranges for circulating testosterone levels in men of four cohort studies in the United States and Europe. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(4):1161–1173. doi: 10.1210/jc.2016-2935.
9. US Food and Drug Administration. Joint meeting for Bone, Reproductive and Urologic Drugs Advisory Committee (BRUDAC) and the Drug Safety and Risk Management Advisory Committee (DSARM AC). September 17, 2014.
10. Yeap B.B., Manning L., Chubb SAP., Handelsman D.J., Almeida O.P., Hankey G.J., et al. Progressive impairment of testicular endocrine function in ageing men: testosterone and dihydrotestosterone decrease, and luteinizing hormone increases, in men transitioning from the 8th to 9th decades of life. Clin Endocrinol (Oxf) 2018;88(1):88–95. doi: 10.1111/cen.13484.
Материал поступил в редакцию 14.01.25
LONG-TERM EFFECTS OF TESTOSTERONE THERAPY ON THE CARDIOVASCULAR SYSTEM IN MEN WITH HYPOGONADISM: THE CLINICAL ASPECT
K.M. Kurbanova, Student
FSBEI HE "Dagestan State Medical University" of the Ministry of Health of Russia
(367000, Russia, Makhachkala, Lenin Square, 1)
E-mail: kamila_kurbanova_2002@bk.ru
A.G. Rasulova, Student
FSBEI HE "Dagestan State Medical University" of the Ministry of Health of Russia
(367000, Russia, Makhachkala, Lenin Square, 1)
E-mail: rasulovaam08@gmail.com
Abstract. The aim is to investigate the effect of transdermal testosterone gel on prostate safety in men with hypogonadism and concomitant cardiovascular diseases or a high risk of their development. Materials and methods. Between January and August 2024, the study involved 10 men aged 45 to 80 years with laboratory-confirmed low testosterone levels (<300 ng/dl). The participants were randomly assigned to two groups: those receiving 1.62% testosterone transdermal gel and placebo. The main assessment criteria were major adverse cardiovascular events (MACE), including myocardial infarction, stroke, and cardiovascular death, as well as the risk of aggressive prostate cancer. Results. The study did not show a significant increase in the risk of MACE events in participants who received testosterone gel. Of the four participants in the testosterone group, only one experienced a MACE event without serious consequences, while none of the participants in the placebo group experienced similar events. Prostate cancer was diagnosed in one participant of the placebo group, while no such cases were detected in the testosterone group. Conclusions. Transdermal testosterone therapy in the short term does not increase the risk of cardiovascular and prostatic complications in men with hypogonadism. However, given the small sample and limited follow-up period, it is recommended to conduct larger and longer-term studies to confirm the long-term safety and effectiveness of therapy. An individual approach to prescribing testosterone therapy remains a key factor in successful treatment.
Keywords: transdermal testosterone gel, cardiovascular outcomes, prostate cancer, men with hypogonadism.