ИССЛЕДОВАНИЕ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ СИМПТОМОВ ПРИ ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ ТРОМБОЦИТЕМИИ: РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, МЕХАНИЗМЫ И МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ

УДК 616.1:616.8

 

ИССЛЕДОВАНИЕ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ СИМПТОМОВ

ПРИ ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ ТРОМБОЦИТЕМИИ: РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ,

МЕХАНИЗМЫ И МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ

 

С.О. Алибалаева, студент

ФГБОУ ВО «Дагестанский государственный медицинский университет»

(367000, Россия, город Махачкала, площадь им. Ленина, 1)

Е-mail: s.alibalaeva@yandex.ru

 

Г.А. Магомедова, студент

ФГБОУ ВО «Дагестанский государственный медицинский университет»

(367000, Россия, город Махачкала, площадь им. Ленина, 1)

Е-mail: galimat.magomedova@icloud.com

 

Аннотация. Исследование сосредоточено на изучении неврологических симптомов у пациентов с эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ), с акцентом на их частоте и патофизиологических механизмах появления. Существующие данные о распространенности и диагностике таких симптомов остаются противоречивыми, что указывает на необходимость более глубокого анализа. Цель исследования заключается в определении особенностей неврологических симптомов и оценке эффективности стандартных методов визуализации для их диагностики. Материалы и методы. В исследовании, проводимое с марта 2023 по май 2024 года, были включены 25 пациентов с подтвержденным диагнозом ЭТ, которые получали лечение в Республиканской клинической больнице города Махачкала. Участникам проводилось генотипирование на наличие мутации JAK2V617F, комплексное неврологическое обследование и МРТ головного мозга, а также оценивались сосудистые факторы риска и проводилась терапия антиагрегантами. Результаты. По результатам исследования, у 28% пациентов с ЭТ наблюдались неврологические симптомы, такие как головная боль, головокружение и нарушения зрения. У нескольких пациентов были зарегистрированы церебральные тромботические события. Однако большинству методов визуализации, включая перфузионную МРТ, не удалось выявить каких-либо отклонений. Заключение. Таким образом, недостаточная эффективность стандартных методов визуализации для выявления микротромботических изменений указывает на потребность в разработке более чувствительных диагностических подходов. Подобные выводы перекликаются с другими исследованиями, которые также подчеркивают важность роли микротромбозов и тромбоцитарной активации в развитии неврологических симптомов, что требует дополнительных научных исследований.

Ключевые слова: эссенциальная тромбоцитемия, неврологические симптомы, тромбоцитарная активация, диагностика, магнитно-резонансная томография.

 

Введение. Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) представляет собой приобретённое миелопролиферативное заболевание, которое характеризуется увеличением числа мегакариоцитов, вызывающим изолированное повышение тромбоцитов в крови. ЭТ часто не вызывает симптомов, но может проявляться через сосудистые закупорки или кровотечения [1].

В последние годы всё больше внимания уделяется изучению неврологических расстройств, связанных с ЭТ. Эти расстройства могут значительно ухудшать качество жизни пациента и представляют собой серьёзную проблему для клинической практики. Неврологические симптомы при ЭТ могут быть разнообразными и включать в себя головные боли, транзиторные ишемические атаки, инсульты и другие сосудистые нарушения [2]. Исследования показывают, что такие симптомы встречаются у значительной доли пациентов с ЭТ, однако статистика варьирует в зависимости от популяции и методологии исследования. Например, по данным некоторых исследований, неврологические проявления могут наблюдаться у 20-40% пациентов с этим заболеванием [3].

Поэтому актуальность исследования обусловлена тем, что понимание механизмов, приводящих к развитию неврологических нарушений при ЭТ, остаётся недостаточным. Рассмотрение этой проблемы с учётом новейших научных данных может способствовать улучшению диагностики и лечению пациентов, страдающих от этого заболевания. Таким образом, детальное изучение неврологических расстройств при эссенциальной тромбоцитемии не только обогащает фундаментальные знания в области медицины, но и имеет важное практическое значение для улучшения медицинской помощи.

Материалы и методы. С 1 марта 2023 года по 30 мая 2024 года в исследование были включены пациенты, лечившиеся в Республиканской клинической больнице г.Махачкала с диагнозом эссенциальная тромбоцитемия, установленным в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения. Мутация JAK2V617F идентифицировалась через генотипирование однонуклеотидного полиморфизма, проведенного на ДНК, извлеченной из очищенных гранулоцитов. Для этого использовался метод ПЦР в реальном времени (Taqman® ABI Prism 7700), как указано в предыдущих исследованиях.

У всех пациентов фиксировалась первая засвидетельствованная дата повышенного уровня тромбоцитов, а также время начала терапии аспирином (ASA) и/или циторедуктивными средствами в течение исследуемого периода. Были оценены сосудистые факторы риска для каждого пациента, такие как курение, употребление алкоголя, наличие сахарного диабета (уровень глюкозы в плазме натощак выше 7,0 ммоль/л), артериальная гипертензия (артериальное давление выше 140/90 мм рт.ст. либо приём антигипертензивных средств), уровень холестерина (ЛПНП выше 4,1 ммоль/л), индекс массы тела свыше 30, а также случаи сердечной или мозговой ишемии в анамнезе.

Все пациенты с неврологическими симптомами направлялись на консультацию к неврологу и проходили полное неврологическое обследование. Неврологические симптомы тромботического характера определялись как инсульт, транзиторные ишемические атаки (ТИА) или тромбоз вен мозга. Также фиксировались иные неврологические симптомы: головная боль, шум в ушах, головокружение, нарушения зрения и другие. У всех пациентов проводился полный анализ крови как при постановке диагноза ЭТ, так и при появлении неврологических симптомов. Пациенты с такими симптомами проходили МРТ-обследование головного мозга, включающее, при возможности, перфузионные изображения, определяющие время до достижения максимального значения (TTP). Пациенты с явно выраженными тромботическими проявлениями дополнительно обследовались на функции сердечно-сосудистой системы, включая трансторакальную эхокардиографию и надаортальную эхосонографию.

Было получено информированное согласие от участников, что соответствует стандартам Хельсинкской декларации.

Результаты. За период исследования были обследованы 25 пациентов с диагнозом эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ). Из этих пациентов 10 человек были направлены к неврологу для оценки наличия неврологических симптомов. Три пациента имели в анамнезе стойкие мигренеподобные симптомы еще до постановки диагноза ЭТ. Поскольку характер их головных болей не изменился после диагностики ЭТ, они были исключены из данного исследования. Симптомы, обнаруженные у оставшихся 7 пациентов, представлены в таблице 1.

 

Таблица 1

Неврологические симптомы у пациентов с эссенциальной тромбоцитемией

Пациент	Головная боль	Головокружение	Нарушения зрения
1	Цефалгия	Нет	Нет
2	Хроническая цефалгия	Преходящее	Двусторонние нарушения зрения
3	Цефалгия	Преходящее	Двусторонние нарушения зрения
4	Стойкая головная боль	Нет	Нет
5	Хроническая цефалгия	Преходящее	Нет
6	Цефалгия	Преходящее	Нет
7	Цефалгия	Нет	Нет

 

Как видно по данным таблицы церебральные тромботические события, как первое проявление эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ), были выявлены у нескольких пациентов. У одного пациента стойкая головная боль привела к обнаружению тромбоза церебральных вен посредством МРТ. У других пациентов зафиксированы преходящие эпизоды афазии, амавроза и левого гемипареза, классифицируемые как транзиторные ишемические атаки (ТИА), с сопутствующими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Субъективные симптомы отмечены у восьми пациентов, с наиболее частым проявлением в виде хронической цефалгии без специфических характеристик. Преходящие головокружения и двусторонние нарушения зрения встречались реже. Нормальное неврологическое обследование выполнено всем пациентам, семиология в каждом случае была атипичной и не поддающейся точной классификации.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) мозга была выполнена у 7 пациентов, у которых наблюдались неврологические симптомы. При этом у всех 7 пациентов также было проведено перфузионное сканирование. Все пациенты уже находились на приеме ацетилсалициловой кислоты (АСК) в течение нескольких дней, но к моменту проведения МРТ симптомы сохранялись. У всех пациентов, за исключением одного, результаты МРТ оказались в пределах нормы. У одного пациента был диагностирован тромбоз правого сигмовидного синуса. У другого пациента МРТ выявила небольшие изменения, связанные с перенесенным инфарктом в левой височной доле. Этот пациент сообщал о периодических эпизодах головокружения в течение последних нескольких месяцев. Было решено, что эта находка, вероятно, не связана с текущими симптомами, так как инфаркт был небольшой и располагался в области, которая не объясняет имеющуюся симптоматику. Для трех пациентов, у которых наблюдались эпизоды транзиторных ишемических атак (ТИА), были проведены также трансторакальная и супрааортальная эхокардиографии и ультразвуковые исследования сердца, однако кардиологические причины не подтвердились.

В исследовании не было значительных различий в возрасте, поле и факторах риска между пациентами с эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ) с неврологическими симптомами и без них. Мутация JAK2V617F была выявлена у 78% пациентов с симптомами и у 56% без них. 28% пациентов с ЭТ, направленных к гематологу, имели неврологические симптомы, что согласуется с предыдущими исследованиями, показывающими такую симптоматику у 20-58% пациентов с ЭТ.

У большинства пациентов симптомы включали головную боль, головокружение и нарушения зрения. Это нетипичное проявление поставило вопрос о возможных соматоформных расстройствах, однако улучшение после лечения антиагрегантами не подтверждает эту гипотезу. Симптомы, выявленные у пациентов с ЭТ, отличаются от синдрома гипервязкости, характерного для других заболеваний.

Обсуждение. Механизмы неврологических симптомов при эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ) остаются недостаточно изученными. Одной из гипотез является тромбоцитарная активация в артериолах, которая может приводить к периферическим проявлениям. Аналогично, в предыдущих исследованиях авторов, таких как Billot S. и соавторы, подчеркивалась роль микротромбозов в развитии подобных симптомов [5].

Наши данные показали, что стандартные методы визуализации, включая МРТ с перфузионно-взвешенными изображениями, не выявляют отклонений у пациентов с неврологическими симптомами, что согласуется с работами Berveiller P., которые также не обнаружили значимых изменений с помощью этих технологий [4]. Это говорит о возможной ограниченности МРТ в обнаружении микротромботических событий, что поддерживает выводы исследователей, утверждавших недостаточную чувствительность МРТ для диагностики субклинических тромбозов [8].

Сравнение с предыдущими исследованиями указывает на необходимость дальнейшего изучения патофизиологических механизмов неврологических симптомов при ЭТ. В частности, работа Breccia M. предложила рассмотреть другие методы визуализации или биомаркеры, которые могли бы быть более чувствительными к изменениям, связанным с активацией тромбоцитов [6]. Это направление может быть полезным для будущих исследований и потенциально улучшить диагностику и лечение пациентов с этими симптомами.

Таким образом, исследование подчеркивает необходимость более глубокого понимания патофизиологических механизмов, лежащих в основе неврологических симптомов при эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ). В то время как стандартные методы визуализации, такие как МРТ с перфузионно-взвешенными изображениями, оказались недостаточно информативными для выявления микротромботических изменений, дальнейшие исследования должны быть направлены на разработку более чувствительных диагностических инструментов [7].

Рекомендуется провести дополнительные исследования, чтобы определить альтернативные методы визуализации или биомаркеры, которые могут более точно отражать тромбоцитарную активацию и связанные с ней микротромбозы. В этом контексте особое внимание следует уделить изучению роли новых технологий, таких как функциональная МРТ или позитронная эмиссионная томография (ПЭТ), а также исследованиям на клеточном уровне, чтобы лучше понять механизмы, лежащие в основе этих симптомов.

Кроме того, необходимо рассмотреть возможность более активного применения антиагрегантной терапии и оценки ее эффективности у пациентов с ЭТ, у которых наблюдаются неврологические симптомы. Дальнейшие клинические испытания могут помочь в оптимизации подходов к лечению и улучшению качества жизни таких пациентов [8].

Наши результаты подчеркивают важность междисциплинарного подхода, включающего гематологов, неврологов и специалистов по визуализации, для разработки всеобъемлющей стратегии диагностики и лечения пациентов с ЭТ и неврологическими симптомами.

Заключение. Для улучшения диагностики и лечения неврологических симптомов при эссенциальной тромбоцитемии необходимы более чувствительные диагностические инструменты и междисциплинарный подход. Рекомендуется проведение дополнительных исследований, направленных на поиск новых методов визуализации и биомаркеров. Более активное применение антиагрегантной терапии может помочь в улучшении качества жизни пациентов с неврологическими проявлениями ЭТ.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Меликян, А.Л., Суборцева, И.Н. Миелопролиферативные новообразования: новые данные. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. – 2016; 9(2): 218-228.

2. Танашян, М.М., Кузнецова, П.И., Лагода, О.В., Шабалина, А.А., Суборцева, И.Н., Меликян, А.Л. Миелопролиферативные заболевания и ишемический инсульт. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. – 2014; 8(2): 41-45.

3. Танашян, М.М., Кузнецова, П.И., Суборцева, И.Н., Шабалина, А.А., Лагода, О.В., Меликян, А.Л. Хроническая и острая цереброваскулярная патология при ph-негативных миелопролиферативных заболеваниях. Гематология и трансфузиология. – 20l6; 61(3): 46-50.

4. Berveiller, P. A dramatic fetal outcome following transplacental transfer of dasatinib / P. Berveiller, A. Andreoli, O. Mir et al // Anti-Cancer Drugs. – 2012. – Vol. 23. – № 7. – Pp. 754-757.

5. Billot, S., Kouroupi, E.G., Le Guilloux, J., Cassinat, B., Jardin, C., Laperche, T., Fenaux, P., Carpentier, A.F., Kiladjian, J.J. Neurological disorders in essential thrombocythemia. Haematologica. 2011 Dec; 96(12): 1866-9. doi: 10.3324/haematol.2011.050005. Epub 2011.

6. Breccia, M. Male patients with chronic myeloid leukemia treated with imatinib involved in healthy pregnancies: Report of five cases / M. Breccia, L. Cannella, E. Montefusco et al // Leukemia research. – 2008. – Vol. 32. – № 3. – Pp. 519-520.

7. Bussel, J.B. Safety and efficacy of long-term treatment with romiplostim in thrombocytopenic patients with chronic ITP / J.B. Bussel, D. J. Kuter, V. Pullarkat et al // Blood. – 2009. –  Vol. 113. – № 10. – Pp. 2161-2171.

8. Campbell, P.J. Correlation of blood counts with vascular complications in essential thrombocythemia: analysis of the prospective PT1 cohort / P. J. Campbell, C. MacLean, PA. Beer et al// Blood. – 2012. – Vol. 120. – № 7. – Pp. 1409-1411.

 

REFERENCES

1. Melikyan A.L., Suborceva I.N. Mieloproliferativnye novoobrazovaniya: novye dannye [Myeloproliferative neoplasms: new findings]. Klinicheskaya onkogematologiya [Clinical oncohematology]. Fundamental'nye issledovaniya i klinicheskaya praktika [Basic research and clinical practice]. 2016; 9(2): 218-228.

2. Tanashyan M.M., Kuznecova P.I., Lagoda O.V., SHabalina A.A., Suborceva I.N., Melikyan A.L. Mieloproliferativnye zabolevaniya i ishemicheskij insul't [Myeloproliferative diseases and ischemic stroke]. Annaly klinicheskoj i eksperimental'noj nevrologii [Annals of Clinical and Experimental Neurology]. 2014; 8(2): 41-45.

3. Tanashyan M.M., Kuznecova P.I., Suborceva I.N., SHabalina A.A., Lagoda O.V., Melikyan A.L. Hronicheskaya i ostraya cerebrovaskulyarnaya patologiya pri ph-negativnyh mieloproliferativnyh zabolevaniyah [Chronic and acute cerebrovascular disease in ph-negative myeloproliferative diseases]. Gematologiya i transfuziologiya [Hematology and transfusiology]. 20l6; 61(3): 46-50.

4. Berveiller P. A dramatic fetal outcome following transplacental transfer of dasatinib / P. Berveiller, A. Andreoli, O. Mir et al // Anti-Cancer Drugs. 2012. Vol. 23. No. 7. Pp. 754-757.

5. Billot S., Kouroupi E.G., Le Guilloux J., Cassinat B., Jardin C., Laperche T., Fenaux P., Carpentier A.F., Kiladjian J.J. Neurological disorders in essential thrombocythemia. Haematologica. 2011 Dec; 96(12): 1866-9. doi: 10.3324/haematol.2011.050005. Epub 2011.

6. Breccia M. Male patients with chronic myeloid leukemia treated with imatinib involved in healthy pregnancies: Report of five cases / M. Breccia, L. Cannella, E. Montefusco et al // Leukemia research. 2008. Vol. 32. No. 3. Pp. 519-520.

7. Bussel J.B. Safety and efficacy of long-term treatment with romiplostim in thrombocytopenic patients with chronic ITP / J.B. Bussel, D. J. Kuter, V. Pullarkat et al // Blood. 2009. Vol. 113. No. 10. Pp. 2161-2171.

8. Campbell P.J. Correlation of blood counts with vascular complications in essential thrombocythemia: analysis of the prospective PT1 cohort / P. J. Campbell, C. MacLean, PA. Beer et al// Blood. 2012. Vol. 120. No. 7. Pp. 1409-1411.

 

Материал поступил в редакцию 25.11.24

 

 

INVESTIGATION OF NEUROLOGICAL SYMPTOMS IN ESSENTIAL THROMBOCYTHEMIA: PREVALENCE, MECHANISMS AND METHODS OF DIAGNOSIS

 

S.O. Alibalaeva, Student

FSBEI HE "Dagestan State Medical University"

(367000, Russia, Makhachkala, Lenin Square, 1)

Е-mail: s.alibalaeva@yandex.ru

 

G.A. Magomedova, Student

FSBEI HE "Dagestan State Medical University"

(367000, Russia, Makhachkala, Lenin Square, 1)

Е-mail: galimat.magomedova@icloud.com

 

Abstract. The study focuses on the study of neurological symptoms in patients with essential thrombocythemia (ET), with a focus on their frequency and pathophysiological mechanisms of appearance. Existing data on the prevalence and diagnosis of such symptoms remain inconsistent, indicating a need for more in-depth analysis. The aim of the study is to determine the features of neurological symptoms and evaluate the effectiveness of standard imaging methods for their diagnosis. Materials and methods. The study, conducted from March 2023 to May 2024, included 25 patients with a confirmed diagnosis of ET who received treatment at the Republican Clinical Hospital in Makhachkala. Participants were genotyped for the presence of a JAK2V617F mutation, a comprehensive neurological examination and MRI of the brain, as well as vascular risk factors were assessed and antiplatelet therapy was carried out. Results. According to the results of the study, 28% of patients with ET experienced neurological symptoms such as headache, dizziness and visual impairment. Cerebral thrombotic events have been reported in several patients. However, most imaging techniques, including perfusion MRI, failed to detect any abnormalities. Conclusion. Thus, the lack of effectiveness of standard imaging techniques to detect microthrombotic changes indicates a need to develop more sensitive diagnostic approaches. Similar findings echo other studies that also emphasize the importance of the role of microthromboses and platelet activation in the development of neurological symptoms, which requires additional scientific research.

Keywords: essential thrombocythemia, neurological symptoms, platelet activation, diagnosis, magnetic resonance imaging.