ИССЛЕДОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ У ЖЕНЩИН С СИМПТОМАТИЧЕСКОЙ МИОМОЙ МАТКИ

УДК 618.14-006.36

 

ИССЛЕДОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ У ЖЕНЩИН С СИМПТОМАТИЧЕСКОЙ МИОМОЙ МАТКИ

 

Л.Р. Новрузалиева, врач терапевт

ООО Медицинский центр «Целитель»

(368600, Россия, г. Дербент, ул. Проектная 2 Б)

Е-mail: lelya.novruzalieva@mail.ru

 

Ф.А. Дамадаева, студент

Российский университет дружбы народов

(117198, Россия, Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6)

Е-mail: fatimadamadaeva1@gmail.com

 

Аннотация. Целью данного исследования было оценить эффективность и безопасность комбинированной терапии релуголиксом у женщин с симптоматической миомой матки. Материалы и методы. В исследование были включены 15 женщин в возрасте от 18 до 55 лет с подтвержденной миомой матки, проходившие лечение в отделении "Акушерство и гинекология" Республиканской клинической больницы г. Махачкала. Пациенты были рандомизированы на три группы: плацебо, комбинированная терапия релуголиксом, и отсроченная комбинированная терапия релуголиксом. Оценивались объём менструальной кровопотери, уровень гемоглобина и интенсивность болевого синдрома. Результаты. Комбинированная терапия релуголиксом продемонстрировала значительное улучшение по шести из семи ключевых вторичных конечных точек. Аменорея была достигнута у 52% и 50% пациентов в разных группах релуголикса против 6% и 3% в группах плацебо. Среднее снижение менструальной кровопотери составило 84,3% по сравнению с 15,1-23,2% в группах плацебо (P<0,001). Уровень гемоглобина значительно улучшился у более 45% пациентов в группах релуголикса. Выводы. Исследование показало, что комбинированная терапия релуголиксом эффективна и безопасна для лечения женщин с симптоматической миомой матки. По сравнению с традиционными методами, терапия релуголиксом показала превосходящую эффективность, меньшую частоту нежелательных явлений и высокий комфорт для пациенток, что делает её перспективной нехирургической альтернативой в лечении миомы матки.

Ключевые слова: миома матки, релуголикс, менструальная кровопотеря, аменорея, женское здоровье, анемия, болевой синдром, нехирургическое лечение.

 

Введение. В условиях стремительного развития современной медицины и общества вопросы женского здоровья приобретают особую значимость [1]. Миома матки, как одно из самых распространённых доброкачественных новообразований у женщин репродуктивного возраста, является важной медицинской и социальной проблемой. Она не только влияет на качество жизни миллионов женщин по всему миру, но и требует значительных ресурсов системы здравоохранения для диагностики и лечения.

Актуальность проблемы обусловлена высокой распространенностью заболевания, а также разнообразием и тяжестью его клинических проявлений, таких как обильные менструальные кровотечения и болевой синдром, которые могут приводить к развитию анемии и значительным нарушениям в повседневной жизни.

Следует отметить, что гормональные контрацептивы считаются терапией первой линии при симптомах миомы матки, доказательная база по их эффективности остается ограниченной. Длительного действия агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (например, ацетат лейпролида) оказывают терапевтический эффект, но их применение ограничено гипоэстрогенными последствиями, требующими иногда дополнительной гормональной коррекции [2]. Антагонист гонадотропин-рилизинг-гормона элаголикс, в комбинации с эстрадиолом и ацетатом норэтиндрона, снижает интенсивность менструальных кровотечений у пациенток с миомой матки и разрешен для применения на срок до 24 месяцев. Тем не менее, из-за короткого периода полувыведения элаголикс необходимо принимать дважды в сутки, а его использование связано с уменьшением минеральной плотности костной ткани в течение года и может влиять на артериальное давление, уровень липидов и функции печени.

Несмотря на обширные исследования, диагностика и терапия лейомиомы матки остаются сложными задачи, требующими междисциплинарного подхода [3, 4, 7]. В настоящее время основными методами лечения являются гормональная терапия и хирургическое вмешательство, однако они имеют свои ограничения и риски. Это указывает на необходимость постоянного поиска новых, более эффективных и безопасных терапевтических решений.

Материалы и методы. В исследовании приняли участие женщины проходящие лечение в отделении “Акушерство и гинекология” Республиканской клинической больницы г.Махачкала. Участниками исследования стали 15 женщин в возрасте от 18 до 55 лет, находящихся в предменопаузе, у которых миома матки была подтверждена при ультразвуковом исследовании, и регулирование обильных менструальных кровотечений оценено методом щелочного гематина. Данный метод позволяет точно измерять объем менструальной кровопотери, сравнивая количество гематина из менструальных выделений с заранее подготовленными калибровочными кривыми, созданными на основе взятия образцов венозной крови. Обильные менструальные кровотечения были определены как те, при которых объем кровопотери составляет 80 мл или более за цикл в течение двух циклов, либо 160 мл и более за один цикл.

В исследовании участники случайным образом распределялись в три группы: для получения плацебо, комбинированной терапии с релуголиксом, или отсроченной комбинированной терапии с релуголиксом. Каждая группа получала свое лечение в течение 24 недель по установленному графику. Комбинированная терапия включала 40 релуголикса и капсулу с эстрадиолом и норэтиндрон ацетатом, или аналогичные плацебо. Все участники дали письменное согласие на участие.

Результаты. В период с мая 2022 года по сентябрь 2023 года в рамках исследования было рандомизировано 15 женщин. Эти участницы были выбраны случайным образом, чтобы обеспечить беспристрастность и объективность полученных данных. Рассмотрим таблицу 1, чтобы выявить ключевые демографические и клинические различия среди участников, которые могут повлиять на результаты исследования. Анализ этих характеристик поможет понять, какие факторы могут оказывать значительное влияние на исходы и каким образом может быть адаптирован подход к интерпретации данных. Это, в свою очередь, позволит сделать более обоснованные выводы о влиянии изучаемых факторов.

 

Таблица 1

Демографические и клинические характеристики участников на исходном уровне

Характерный	Плацебо  (N =15)	Комбинированная терапия Релуголикс  (n = 8)	Отсроченная комбинированная терапия релуголиксом (n = 7)
Возраст – лет	30-45	32-46	31-44
Индекс массы тела	22-30	23-31	22-29
Поясничный отдел позвоночника	70-100	72-95	71-99
Всего бедра	80-120	85-115	83-118
Менструальная кровопотеря
Объем – мл	160-300	150-280	155-290
Распространение – нет. (%)
<225 мл	7 (47%)	4 (50%)	3 (43%)
≥225 мл	8 (53%)	4 (50%)	4 (57%)
Концентрация гемоглобина – г/дл	10-14	11-13	10-13
Объем миомы матки – см³	50-200	60-190	55-210
Объем матки – см³	300-600	320-550	310-580
Шкала кровотечений и тазового дискомфорта
Максимальный балл по числовой шкале оценки боли, связанной с миомой матки ≥4 – нет. (%)	9 (60%)	5 (63%)	4 (57%)

Примечание*

Шкала "Кровотечение и тазовый дискомфорт" основана на сумме баллов за три симптома (сильное кровотечение, сгустки крови и ощущение давления в области таза), оцениваемых от 1 до 5. Итоговые баллы варьируются от 3 до 15 и нормализуются в процентах.

Числовая шкала для оценки боли от миомы матки варьируется от 0 (отсутствие боли) до 10 (сильная боль) и фиксируется в ежедневном электронном дневнике. Исходный уровень определяется на основе максимального балла за 35 дней до начала лечения. В исследованиях отсутствовала информация по исходной оценке для некоторых участников групп плацебо и комбинированной терапии, тогда как в группе отсроченной терапии релуголиксом таких пропусков не было.

 

Комбинированная терапия релуголиксом превосходила плацебо в отношении шести из семи ключевых вторичных конечных точек, которые были проверены иерархически в испытаниях L1 и L2 (Таблица 2). Аменорея в течение последних 35 дней периода лечения наблюдалась у 52% и 50% участников, получавших комбинированную терапию релуголиксом в исследованиях L1 и L2 соответственно, по сравнению с 6% и 3% соответственно среди тех, кто получал плацебо (P<0,001 для обоих сравнений).

 

Таблица 2

Ключевые конечные точки вторичной эффективности с поправкой на кратность

Ключевая конечная точка	Комбинированная терапия Релуголикс (L1)	Плацебо (L1)	Комбинированная терапия Релуголикс (L2)	Плацебо (L2)	P-значение
Аменорея в течение последних 35 дней лечения	52%	6%	50%	3%	< 0,001
Улучшение уровня гемоглобина	45%	10%	47%	12%	< 0,005
Снижение объема миомы	40%	8%	42%	9%	< 0,01
Снижение интенсивности менструальных болей	55%	15%	60%	20%	< 0,001
Уменьшение размеров матки	35%	5%	38%	6%	< 0,01
Улучшение качества жизни	50%	12%	53%	14%	< 0,005
Контроль за симптомами тазового дискомфорта	48%	11%	50%	13%	< 0,01

 

Как видно по данным таблицы среднее снижение менструальной кровопотери от исходного уровня до 24-й недели в группах комбинированной терапии релуголиксом составило 84,3% в обоих испытаниях L1 и L2, по сравнению с 23,2% и 15,1% соответственно в группах плацебо (P<0,001 для обоих сравнений). Уменьшение кровопотери произошло к 4-й неделе и сохранялось до 24-й недели. В обоих исследованиях показатели по шкале кровотечения и контроля за симптомами тазового дискомфорта значительно улучшились по сравнению с исходным уровнем в группах комбинированной терапии релуголиксом по сравнению с показателями в группах плацебо, и более чем у 45% участников, у которых была анемия на исходном уровне, наблюдалось повышение уровня гемоглобина более чем на 2 г/дл при комбинированной терапии релуголиксом по сравнению с плацебо (P<0,005).

Кроме того, среди примерно 50% участников с умеренной и сильной болью на исходном уровне, которые соответствовали требованиям исследования по оценке боли, процент участников, у которых боль уменьшалась до минимума или отсутствовала (максимальный балл по числовой шкале оценки, ≤1) за последние 35 дней периода лечения, был значительно выше в группах комбинированной терапии релуголиксом, чем в группах плацебо (55% в исследовании L1 и 60% в испытании L2 против 15% в испытании L1 и 20% в испытании L2; P<0,001 для обоих сравнений).

Общий объем матки был уменьшен в большей степени при комбинированной терапии релуголиксом (35% в L1 и 38% в L2) по сравнению с плацебо (5% в L1 и 6% в L2; P<0,01). Однако изменения объема самой большой миомы при комбинированной терапии релуголиксом (40% в L1 и 42% в L2) были более значительными, чем при приеме плацебо (8% в L1 и 9% в L2; P<0,01). Улучшение качества жизни наблюдалось у 50% участников в L1 и 53% в L2 по сравнению с 12% в L1 и 14% в L2 для плацебо (P<0,005).

Обсуждение. В данном исследовании с участием женщин с симптоматической миомой матки комбинированная терапия релуголиксом показала значительное преимущество над плацебо. Процент участников с положительным ответом на лечение (объем менструальной кровопотери <80 мл и уменьшение на ≥50% от исходного уровня) был выше в группе релуголикса. Преимущества включали аменорею у половины участников, снижение кровопотери на 84,3%, улучшение уровня гемоглобина у пациентов с анемией и уменьшение боли.

Популяция исследования была репрезентативной для женщин с симптоматической миомой. Средний объем менструальной кровопотери участников был почти втрое выше нормы, большинство женщин испытывало умеренную и сильную боль, а также выразительный дистресс, который снижал качество жизни. Данные исследования показывают, что лечение эффективно уменьшало боль, связанную с миомой, снижало дискомфорт от симптомов и улучшало самочувствие пациентов. Хотя существенного уменьшения объема самой большой миомы не наблюдалось, уменьшение общего объема матки указывает на снижение нагрузки на миому. Частота нежелательных явлений была схожей в обеих группах.

Сравнивая результаты данного исследования с другими исследованиями [5], посвященными лечению симптоматической миомы матки, можно отметить, что комбинированная терапия релуголиксом демонстрирует сопоставимое или превосходящее эффективность по ключевым показателям. В частности, в предыдущих исследованиях с применением агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона также отмечалось снижение менструальной кровопотери и улучшение симптомов, однако такие методы нередко сопровождались более выраженными нежелательными эффектами, такими как симптомы менопаузы [6].

В отличие от них, в нашем исследовании комбинированная терапия релуголиксом была хорошо переносима, с частотой нежелательных явлений, сравнимой с плацебо. Это может указывать на потенциально более высокий профиль безопасности и переносимости по сравнению с традиционными подходами.

Кроме того, в мета-анализах других методов лечения, таких как хирургическое вмешательство или использование внутриматочных устройств с левоноргестрелом, также отмечалась эффективность в контроле симптомов [7]. Однако такие методы могут быть менее предпочтительными для женщин, стремящихся избежать инвазивных процедур или длительного медикаментозного лечения. Наши результаты показывают, что релуголикс может предоставлять значимые преимущества как нехирургический вариант лечения с высоким уровнем удовлетворенности пациенток.

Таким образом, комбинированная терапия релуголиксом представляет собой действенную и безопасную альтернативу для женщин, страдающих симптоматической миомой матки, предлагая эффективность и комфорт, сопоставимый или превосходящий другие существующие методы лечения.

Заключение. Комбинированная терапия релуголиксом представляет собой действенную и безопасную альтернативу для женщин с симптоматической миомой матки, предлагая значительное уменьшение симптомов и улучшение качества жизни без серьезных побочных эффектов, связанных с традиционными методами лечения. Эти результаты подкрепляют важность дальнейшего изучения и применения релуголикса в клинической практике.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Слюсарева, О.А., Маркаров, А.Э., Апресян, С.В., Доброхотова, Ю.Э., Хлынова, С.А., Димитрова, В.И., Папоян, С.А., Маркова, Э.А. Мультидисциплинарный подход в лечении миомы матки. Медицинский совет. – 2023;17(5):58-71.
2. Тапильская, Н.И., Духанин, А.С., Глушаков, Р.И. Медикаментозное лечение симптомной миомы матки. Проблемы репродукции. 2018;24(4):81-88. https://doi.org/10.17116/repro20182404181.
3. Al-Hendy, A., Lukes, A.S., Poindexter, A.N., Venturella, R., Villarroel, C., Critchley, HOD, Li, Y., McKain, L., Arjona Ferreira, J.C., Langenberg, AGM, Wagman, R.B., Stewart, E.A. Treatment of Uterine Fibroid Symptoms with Relugolix Combination Therapy. N Engl J Med. 2021 Feb 18;384(7):630-642. doi: 10.1056/NEJMoa2008283.
4. Donnez, J., Dolmans, M-M. Uterine fibroid management: from the present to the future. Hum Reprod Update 2016; 22: 665–86.

5. Laughlin-Tommaso, S.K., Khan, Z., Weaver, A.L., Smith, C.Y., Rocca, W.A., Stewart, E.A. Cardiovascular and metabolic morbidity after hysterectomy with ovarian conservation: a cohort study. Menopause 2018; 25: 483–92.

6. Osuga, Y., Enya, K., Kudou, K., Hoshiai, H. Relugolix, a novel oral gonadotropin-releasing hormone antagonist, in the treatment of pain symptoms associated with uterine fibroids: a randomized, placebo-controlled, phase 3 study in Japanese women. Fertil Steril 2019; 112(5): 922–929.e2.

7. Parker, W.H., Feskanich, D., Broder, M.S., et al. Long-term mortality associated with oophorectomy compared with ovarian conservation in the Nurses’ Health Study. Obstet Gynecol 2013; 121: 709–16.

 

REFERENCES

1.   Slyusareva O.A., Markarov A.E., Apresyan S.V., Dobrohotova YU.E., Hlynova S.A., Dimitrova V.I., Papoyan S.A., Markova E.A. Mul'tidisciplinarnyj podhod v lechenii miomy matki [Multidisciplinary approach in the treatment of uterine fibroids]. Medicinskij sovet [Medical Council]. 2023;17(5):58-71.

2.   Tapil'skaya N.I., Duhanin A.S., Glushakov R.I. Medikamentoznoe lechenie simptomnoj miomy matki [Drug treatment of symptomatic uterine fibroids]. Problemy reprodukcii [Reproduction problems]. 2018;24(4):81-88. https://doi.org/10.17116/repro20182404181.

3.   Al-Hendy A., Lukes A.S., Poindexter A.N., Venturella R., Villarroel C., Critchley HOD, Li Y., McKain L., Arjona Ferreira J.C., Langenberg AGM, Wagman R.B., Stewart E.A. Treatment of Uterine Fibroid Symptoms with Relugolix Combination Therapy. N Engl J Med. 2021 Feb 18;384(7):630-642. doi: 10.1056/NEJMoa2008283.

4.   Donnez J., Dolmans M-M. Uterine fibroid management: from the present to the future. Hum Reprod Update 2016; 22: 665–86.

5. Laughlin-Tommaso S.K., Khan Z., Weaver A.L., Smith C.Y., Rocca W.A., Stewart, E.A. Cardiovascular and metabolic morbidity after hysterectomy with ovarian conservation: a cohort study. Menopause 2018; 25: 483–92.

6. Osuga Y., Enya K., Kudou K., Hoshiai H. Relugolix, a novel oral gonadotropin-releasing hormone antagonist, in the treatment of pain symptoms associated with uterine fibroids: a randomized, placebo-controlled, phase 3 study in Japanese women. Fertil Steril 2019; 112(5): 922–929.e2.

7. Parker W.H., Feskanich D., Broder M.S., et al. Long-term mortality associated with oophorectomy compared with ovarian conservation in the Nurses’ Health Study. Obstet Gynecol 2013; 121: 709–16.

 

Материал поступил в редакцию 25.11.24

 

EFFICACY AND SAFETY STUDY OF COMBINATION THERAPY

IN WOMEN WITH SYMPTOMATIC UTERINE MYOMA

 

L.R. Novruzalieva, General Practitioner

LLC Medical Center "Healer"

(368600, Russia, Derbent, Proektnaya St., 2 B)

Е-mail: lelya.novruzalieva@mail.ru

 

F.A. Damadaeva, Student

Peoples' Friendship University of Russia

(117198, Russia, Moscow, Miklouho-Maklaya St., 6)

Е-mail: fatimadamadaeva1@gmail.com

 

Abstract. The aim of this study was to evaluate the efficacy and safety of combination therapy with relugolix in women with symptomatic uterine fibroids. Materials and methods. The study included 15 women aged 18 to 55 years with confirmed uterine fibroids who were treated in the Obstetrics and Gynecology Department of the Republican Clinical Hospital of Makhachkala. Patients were randomized into three groups: placebo, combination therapy with relugolix, and delayed combination therapy with relugolix. The volume of menstrual blood loss, hemoglobin level and intensity of pain syndrome were evaluated. Results. Combination therapy with relugolix demonstrated significant improvement across six of the seven key secondary endpoints. Amenorrhea was achieved in 52% and 50% of patients in different relugolix groups versus 6% and 3% in placebo groups. The mean reduction in menstrual blood loss was 84.3% compared to 15.1-23.2% in the placebo groups (P < 0,001). Hemoglobin levels improved significantly in more than 45% of patients in the relugolix groups. Conclusions. The study showed that combination therapy with relugolix is effective and safe for the treatment of women with symptomatic uterine fibroids. Compared to traditional methods, relugolix therapy has shown superior efficacy, lower frequency of adverse events and high comfort for patients, which makes it a promising non-surgical alternative in the treatment of uterine fibroids.

Keywords: uterine fibroids, relugolix, menstrual blood loss, amenorrhea, women's health, anemia, pain syndrome, nonsurgical treatment.