ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ МЕСТНОЙ КОМБИНАЦИИ АНАЛЬГЕТИКОВ В УПРАВЛЕНИИ БОЛЕВЫМИ СИНДРОМАМИ

УДК 615.45

 

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ МЕСТНОЙ КОМБИНАЦИИ АНАЛЬГЕТИКОВ В УПРАВЛЕНИИ БОЛЕВЫМИ СИНДРОМАМИ

 

А.Ю. Овсянникова, студент

ВГМУ им. Н.Н. Бурденко

(394036, Россия, Воронеж, Студенческая ул., 10)

Е-mail: ovsyannikova.asya@mail.ru

 

Е.Р. Корвякова, студент

ВГМУ им. Н.Н. Бурденко

(394036, Россия, Воронеж, Студенческая ул., 10)

Е-mail: ekorvyakovaa@mail.ru

 

Аннотация. Цель. Настоящее исследование было направлено на оценку эффективности и безопасности комбинированного применения рацемического метадона и диклофенака в форме геля для местного обезболивания. Материалы и методы. В исследовании изучалась локальная анальгетическая активность комбинации метадона и диклофенака. Опыты проводились с использованием модели капсаицин-индуцированной гипералгезии у участников, чтобы оценить позитивные эффекты и возможные побочные реакции. Концентрации выбранных препаратов и время воздействия были адаптированы на основе предыдущих доклинических исследований. Результаты. Комбинация продемонстрировала потенциал в снижении локальной боли без выраженных системных побочных эффектов, что указывает на преимущественно локальное действие. Однако достигнутые эффекты могли быть ограничены из-за низких концентраций активных веществ и времени воздействия. Оптимальная доза и схема применения остаются неопределенными и требуют дальнейших исследований. Выводы. Исследование выявило, что комбинация рацемического метадона и диклофенака может быть перспективной для местного использования благодаря синергетическому действию, однако для подтверждения и расширения текущих заключений необходимы дальнейшие исследования. Будущие эксперименты должны более тщательно исследовать концентрации, время воздействия и учитывать различные параметры, которые могут повлиять на эффективность и безопасность данной лекарственной формы.

Ключевые слова: метадон и диклофенак, местное обезболивание, гипералгезия, нестероидные противовоспалительные препараты.

 

Введение. Боль является одной из наиболее распространенных причин обращения людей за медицинской помощью и может существенно снижать качество жизни. Традиционные анальгетики, такие как диклофенак, широко применяются для управления болью благодаря их противовоспалительным и обезболивающим свойствам [1]. Однако, несмотря на эффективность, использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) может сопровождаться побочными эффектами, ограничивающими их применение, особенно при длительном приеме.

В последние годы возрастающий интерес вызывают комбинированные лекарственные формы, которые потенциально могут увеличить эффективность лечения при снижении риска побочных эффектов. Одним из таких перспективных подходов является использование комбинации диклофенака и метадона [2]. Метадон, известный прежде всего как средство заместительной терапии для наркозависимых, обладает также анальгетическими свойствами, которые могут усиливать эффект диклофенака при совместном применении.

Согласно статистике, хронической болью страдает около 20% взрослого населения во всем мире, что подчеркивает необходимость разработки новых эффективных методов лечения [4]. Ранее проведенные исследования показали, что комбинированная терапия может повысить эффективность обезболивания на 20-30% по сравнению с монотерапией.

Поэтому актуальность исследования состоит в необходимости изучения безопасности и эффективности новых форм комбинированной терапии [6]. Гелевая форма препарата представляет большой интерес, поскольку обеспечивает прямое воздействие на пораженный участок, минимизируя системное воздействие на организм.

Цель данного исследования – оценить эффект комбинации диклофенака и метадона, применяемой в виде геля, в экспериментальной модели боли человека, что внесет вклад в разработку более эффективных и безопасных подходов к лечению болевого синдрома.

Материалы и методы. Исследование проводилось в форме перекрестного, рандомизированного, контролируемого сравнения, в котором две дозы геля Дикломет (сочетание диклофенака и метадона в равных пропорциях) наносились наружно 10 здоровому мужчине. В качестве моделей болевой реакции у человека использовались подкожные инъекции фактора роста нервов (NGF) и капсаицина. Для внедрения NGF применялась область бедра, а для капсаицина – предплечье.

Чтобы избежать возможности переноса эффектов, инъекции NGF и капсаицина в каждом этапе лечения делались в разные стороны тела: NGF – в одно бедро, а капсаицин – в противоположное предплечье. Таким образом, инъекции на правой стороне (бедро и рука) проводились в первых и третьих периодах, а на левой стороне – во втором.

Каждый этап лечения состоял из двух визитов участников и отделялся от следующего минимум 10-дневным перерывом. Через 30 дней после последнего использования геля с каждым участником связывались по телефону для проверки безопасности применения препарата. В исследование включались только те участники, которые соответствовали критериям после предоставления демографических данных и прохождения общего медицинского осмотра. На первом визите испытуемых знакомили с различными экспериментальными болевыми тестами.

В исследовании приняли участие десять здоровых мужчин, подтвердивших свое добровольное участие через информированное согласие. Участвовать могли мужчины в возрасте от 20 до 65 лет с неповрежденной кожей в зонах нанесения. Исключались добровольцы с известной гиперчувствительностью к метадону или диклофенаку, с диагнозом заболеваний, влияющих на результаты, а также злоупотреблявшие психоактивными веществами. Также исключались люди, принимавшие лекарственные препараты за 24 часа до и во время исследования.

Участники, соответствующие критериям, были включены в исследование после рандомизации и распределены на прием Дикломет в одной из двух концентраций: 1. гель с 0,1% диклофенака и 0,1% метадона; 2. гель с 0,2% диклофенака и 0,2% метадона; либо 3. плацебо-гель (только носитель) от больничной аптеки. На первом визите в каждом периоде на предплечье наносили 5 мл геля (Дикломет или плацебо). Таким образом, за один визит участнику доставлялось 1,5 мг диклофенака и 5 мг метадона для геля с концентрацией 0,1%, или 2,10 мг диклофенака и 10 мг метадона для геля с концентрацией 0,2%. Гель равномерно распределяли на участке диаметром примерно 4 см и покрывали пленкой Tegaderm (от фирмы 3M Health Care, Сент-Пол, Миннесота, США) на 45 минут. По истечении этого времени пленка и остатки геля удалялись и проводились экспериментальные испытания, за исключением давления стимуляций. На следующий день (второй визит) оценивался только эффект NGF. Примерно через 22-26 часов после инъекции NGF на месте инъекции в бедре наносили 5 мл геля Дикломет (0,1% или 0,2%) либо плацебо и закрывали область пленкой Tegaderm на 45 минут, после чего проводились описанные ниже тесты. Формулировкой, производством и маркировкой геля "Дикломет" (комбинация диклофенака и метадона) и плацебо занималась аптека больницы в Скандерборге, Дания.

По завершении эксперимента были проведены контрольные тесты на предплечье и бедре, чтобы определить порог восприятия тепловой контактной боли (HPDT), а также оценить гипералгезию и аллодинию при механической стимуляции в тех зонах, куда вводились капсаицин и NGF (капсаицин вводили в предплечье, а NGF в бедро). Кроме того, измерения порога болевой чувствительности при надавливании (PDT) проводились в начале исследования и спустя 25 часов после введения NGF, исключительно на бедре в зоне инъекции NGF. Нарушения сенсорной реакции были выявлены с использованием проверенных методик. Все оценки (описанные далее) проводились в исходном состоянии до инъекций NGF и капсаицина, а также через 30, 60 и 90 минут после инъекции капсаицина и через 25 часов после введения NGF. Все измерения выполнял один и тот же специалист, чтобы минимизировать риск предвзятости со стороны наблюдателя.

Результаты.

В таблице 1 приведены результаты для первичных конечных точек в момент времени 30 минут, и никакого влияния на аллодинию не наблюдалось ни в одной другой временной точке (все p > 0,05). Diclometh на 0,2% снижал индуцированную капсаицином аллодинию по сравнению с плацебо (p = 0,02, z = −2,15). Не наблюдалось различий между плацебо и Диклометом в любой момент времени 0,1% (p = 0,97, z = −0,01). Ни Дикломет 0,1%, ни Дикломет 0,2% не влияли на капсаицин-индуцированную гипералгезию на стимуляцию булавочным уколом (p = 0,68, z = 0,32 и p = 0,51, z = −0,56) или контактную тепловую стимуляцию в любой момент времени (p = 0,62, z = −0,41 и p = 0,11, z = −1,50; табл. 1).

 

Таблица 1

Первичные конечные точки – капсаицин

Значения	Плацебо	Дикломет 0,1%	Дикломет 0,2%
		Среднее значение p-значения ± S.D.	Среднее значение p-значения ± S.D.
Механические (см2)	8.27 ± 10.86	p = 0,97, z = -0,01	p = 0,02, z = -2,15
Гипералгезии (см2)	16.33 ± 18.11	p = 0,68, z = 0,32	p = 0,51, z = -0,56
Термический (°C)	17.33 ± 21.11	p = 0,62, z = -0,41	p = 0,11, z = -1,50

 

Таблица 1 иллюстрирует эффекты Дикломета на первичные конечные точки, такие как механическая гипералгезия и термическая чувствительность, в сравнении с плацебо Данные демонстрируют значимые изменения при применении 0,2% концентрации Дикломета в отношении механических параметров (p = 0,02, z = -2,15), тогда как изменения в других категориях не достигли статистической значимости.

Переходя к анализу второстепенных конечных точек, представленных в таблице 2, следует отметить, что ни 0,1%, ни 0,2% концентрации Дикломета не оказывали значительного влияния на NGF-индуцированную аллодинию и гипералгезию, индуцированные различными стимулами. В частности, результаты показывают отсутствие значимого эффекта на стимуляцию щеткой (p = 0,28, F = 1,18), булавочным уколом (p = 0,68, F = 0,31), контактной тепловой стимуляцией (p = 0,65, F = 0,40) и мышечное давление (p = 0,11, F = 2,07).

 

Таблица 2

Первичные конечные точки – капсаицин

Значения	Плацебо	Дикломет 0,1%	Дикломет 0,2%	p-значение
Механические (см2)	0.69 ± 1.58	0,10 ± 0,37	1.23 ± 4.17	0.28
Гипералгезии (см2)	3.57 ± 4.60	2.73 ± 7.91	1.25 ± 13.47	0.68
Термический (°C)	−4,07 ± 1,81	−4,5 ± 1,89	−4.00 ± 2.07	0.65
Механические (кПа)	−191,29 ± 200,74	−164,38 ± 193,25	−276,95 ± 186,16	0.11

 

Результаты, представленные в таблице , показывают влияние различных концентраций Дикломета и плацебо на первичные конечные точки, такие как механическая гипералгезия и термическая чувствительность. Несмотря на различия в значениях, статистически значимого эффекта от применения различных доз Дикломета не наблюдается. Перейдем к обсуждению безопасности и переносимости лечения: ни один из участников не сообщил о серьезных побочных эффектах, а все центральные побочные эффекты были легкими и не различались между методами лечения. Местные побочные реакции, такие как зуд или покраснение, до введения капсаицина также не проявлялись.

Обсуждение. В данном исследовании установлено, что Дикломет проявляет дозозависимое антиаллодиническое действие. Однако его влияние на капсаицин-индуцированную гипералгезию не было зафиксировано, и Дикломет также не показал эффекта на NGF-индуцированную гипералгезию или аллодинию. Более того, при применении любых доз Дикломата серьезные местные или центральные побочные эффекты не наблюдались.

Один из подходов к снижению побочных эффектов, связанных с пероральными НПВП, заключается в местном нанесении препарата на кожу, покрывающую пораженные суставы и мышцы. Это обусловлено предположением, что местное применение может усилить локальную доставку, ограничивая системное воздействие. В последние годы местные НПВП широко применяются и активно исследуются. Данные о проникновении показывают, что при топическом нанесении ибупрофен достигает терапевтических концентраций непосредственно в месте аппликации. Например, в предыдущем исследовании было проанализировано проникновение 800 мг перорального ибупрофена по сравнению с 5% гелем ибупрофена, нанесенным на бедро [7-9]. Концентрации ибупрофена в дерме при местном применении были выше в 22,5 раза, что обеспечивало достаточные концентрации для достижения обезболивающего эффекта. В настоящем исследовании этот подход подтвердился демонстрацией антиаллодинического эффекта Дикломета с концентрацией 0,2%, который сопровождался отсутствием побочных реакций.

Исследование показало, что любые обезболивающие эффекты от местного применения препаратов, таких как Дикломет, вероятно, являются локальными, так как системные концентрации были низкими и не вызвали центральных побочных эффектов. Никакие значимые эффекты на гипералгезию не были обнаружены, что может быть связано с низкими концентрациями препарата или временем воздействия. Предыдущие исследования показывают, что увеличенные концентрации могут усилить эффекты, и время воздействия может играть критическую роль в эффективности [8].

Настоящее исследование было направлено на изучение Дикломета и не включало отдельные группы для диклофенака и метадона. Это ограничивает выводы о том, является ли эффект результатом их комбинации или отдельных веществ. В более ранних исследованиях была выявлена синергия между метадоном и диклофенаком, что может объяснять их совместный эффект. Механизмы этого синергизма остаются не до конца выясненными, но предполагается, что они могут быть связаны с комбинацией эффектов на нейротрансмиссию и аксональную проводимость.

Настоящая формула, содержащая рацемический метадон и диклофенак, впервые применяется в моделях боли, что затрудняет прямое сравнение с другими исследованиями.

Таким образом, чтобы улучшить понимание механизмов действия и эффективность комбинации рацемического метадона и диклофенака, необходимо проводить дальнейшие исследования. Эти исследования могут включать увеличение концентрации препарата, оптимизацию времени воздействия и изучение других факторов, влияющих на проникновение и действие активных веществ. Эти меры помогут выявить более точные рекомендации по применению и потенциальные клинически значимые эффекты такой комбинации в управлении болью.

Заключение. В данном исследовании было продемонстрировано, что местно применяемая комбинация рацемического метадона и диклофенака показывает определенный потенциал в уменьшении локальных болевых ощущений при минимальных системных побочных эффектах. Тем не менее, очевидно, что для достижения более значимых результатов может потребоваться более высокая концентрация активных компонентов или оптимизация времени воздействия, которые в данном эксперименте не были исследованы в полной мере. Эти аспекты требуют дополнительного изучения, чтобы подтвердить и расширить текущие находки, прежде чем препарат можно будет рекомендовать для широкой клинической практики.

Несмотря на обнаруженные ограничения, это исследование представляет собой значимый шаг в изучении потенциала синергетического действия метадона и диклофенака для местного применения. Необходимы дальнейшие эксперименты, чтобы разобраться в механизмах взаимодействия и разработать более точные рекомендации для терапии хронической и острой боли. Научное изучение и сравнение с другими существующими препаратами для наружного применения могут открыть новые возможности для безопасного и эффективного лечения болевых синдромов.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ahmed, S.U., Zhang, Y., Chen, L., Cohen, A., St. Hillary, K., Vo, T., et al. Effect of 1.5% topical diclofenac on clinical neuropathic pain. Anesthesiology 2015; 123: 191–8.

2. Andresen, T., Nilsson, M., Nielsen, A.K., Lassen, D., Arendt-Nielsen, L., Drewes, A.M. Intradermal injection with nerve growth factor: a reproducible model to induce experimental allodynia and hyperalgesia. Pain Pract 2016; 16: 12–23.

3. Knezevic, N.N., Tverdohleb, T., Nikibin, F., Knezevic, I., Candido, K.D. Management of chronic neuropathic pain with single and compounded topical analgesics. Pain Manag 2017; 7: 537–58.

4. Larsen, I.M., Drewes, A.M., Olesen, A. The effect of a combination of diclofenac and methadone applied as gel in a human experimental pain model – a randomized, placebo-controlled trial // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. – 2018. – Vol. 123. – № 2. – Pp. 188-192.

5. Nozadze, I., Tsiklauri, N., Gurtskaia, G. et al. NSAIDs attenuate hyperalgesia induced by TRP channel activation. Data Brief. – 2016. – Vol. 13. – No. 6. – Pp. 668-673.

6. Olesen, A.E., Andresen, T., Staahl, C. et al. Human experimental pain models for assessing the therapeutic efficacy of analgesic drugs. Pharmacol. Rev. – 2012. – Vol. 64. – No. 3. – Pp. 722-729.

7. Pickering, G., Martin, E., Tiberghien, F., Delorme, C., Mick, G. Localized neuropathic pain: an expert consensus on local treatments. Drug Des Devel Ther 2017; 11: 2709–18.

8. Sawynok, J., Zinger, C. Topical amitriptyline and ketamine for post-herpetic neuralgia and other forms of neuropathic pain. Expert Opin Pharmacother 2016; 17: 601–9.

9. Stevens, J.P., Wall, M.J., Novack, L. et al. The Critical Care Crisis of Opioid Overdoses in the United States // Ann. Am. Thorac. Soc. – 2017. – Vol. 14. – № 12. – Pp. 1803-1809.

 

REFERENCES

1. Ahmed S.U., Zhang Y., Chen L., Cohen A., St. Hillary K., Vo T., et al. Effect of 1.5% topical diclofenac on clinical neuropathic pain. Anesthesiology 2015; 123: 191–8.

2. Andresen T., Nilsson M., Nielsen A.K., Lassen D., Arendt-Nielsen L., Drewes A.M. Intradermal injection with nerve growth factor: a reproducible model to induce experimental allodynia and hyperalgesia. Pain Pract 2016; 16: 12–23.

3. Knezevic N.N., Tverdohleb T., Nikibin F., Knezevic I., Candido K.D. Management of chronic neuropathic pain with single and compounded topical analgesics. Pain Manag 2017; 7: 537–58.

4. Larsen I.M., Drewes A.M., Olesen A. The effect of a combination of diclofenac and methadone applied as gel in a human experimental pain model – a randomized, placebo-controlled trial // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2018. Vol. 123. No. 2. Pp. 188-192.

5. Nozadze I., Tsiklauri N., Gurtskaia G. et al. NSAIDs attenuate hyperalgesia induced by TRP channel activation. Data Brief. 2016. Vol. 13. No. 6. Pp. 668-673.

6. Olesen A.E., Andresen T., Staahl C. et al. Human experimental pain models for assessing the therapeutic efficacy of analgesic drugs. Pharmacol. Rev. 2012. Vol. 64. No. 3. Pp. 722-729.

7. Pickering G., Martin E., Tiberghien F., Delorme C., Mick G. Localized neuropathic pain: an expert consensus on local treatments. Drug Des Devel Ther 2017; 11: 2709–18.

8. Sawynok J., Zinger C. Topical amitriptyline and ketamine for post-herpetic neuralgia and other forms of neuropathic pain. Expert Opin Pharmacother 2016; 17: 601–9.

9. Stevens J.P., Wall M.J., Novack L. et al. The Critical Care Crisis of Opioid Overdoses in the United States // Ann. Am. Thorac. Soc. 2017. Vol. 14. No. 12. Pp. 1803-1809.

 

Материал поступил в редакцию 01.11.24

 

 

EVALUATION OF THE EFFICACY AND SAFETY OF A TOPICAL ANALGESIC COMBINATION IN MANAGING PAIN SYNDROMES

 

A.Yu. Ovsyannikova, Student

VSMU named after N.N. Burdenko

(394036, Russia, Voronezh, Studencheskaya St., 10)

Е-mail: ovsyannikova.asya@mail.ru

 

E.R. Korvyakova, Student

VSMU named after N.N. Burdenko

(394036, Russia, Voronezh, Studencheskaya St., 10)

Е-mail: ekorvyakovaa@mail.ru

 

Abstract. Purpose. The present study was aimed at evaluating the efficacy and safety of the combined use of racemic methadone and diclofenac in the form of a gel for local pain relief. Materials and methods. The study examined the local analgesic activity of a combination of methadone and diclofenac. Experiments were conducted using a capsaicin-induced hyperalgesia model in participants to assess positive effects and possible adverse reactions. The concentrations of the selected drugs and exposure time were adapted based on previous preclinical studies. Results. The combination demonstrated the potential to reduce local pain without marked systemic side effects, indicating a predominantly local effect. However, the effects achieved may have been limited due to low concentrations of active substances and exposure times. The optimal dose and regimen remains uncertain and requires further research. Conclusions. The study revealed that the combination of racemic methadone and diclofenac may hold promise for topical use due to synergistic action, however, further studies are needed to confirm and expand the current findings. Future experiments should investigate concentrations, exposure times more closely and take into account various parameters that may affect the efficacy and safety of a given dosage form.

Keywords: methadone and diclofenac, local anesthesia, hyperalgesia, nonsteroidal anti-inflammatory drugs.