ПРИМЕНЕНИЕ РАЛОКСИФЕНА У ЖЕНЩИН НА СТАДИИ ПРЕМЕНОПАУЗЫ: КЛИНИЧЕСКИЙ АСПЕКТ
УДК 618.173:616
ПРИМЕНЕНИЕ РАЛОКСИФЕНА У ЖЕНЩИН НА СТАДИИ ПРЕМЕНОПАУЗЫ: КЛИНИЧЕСКИЙ АСПЕКТ
Н.А. Гадиева, студент
ФГБОУ ВО «Дагестанский государственный медицинский университет»
(367000, Россия, город Махачкала, площадь им. Ленина, 1)
Е-mail: naiima.g@mail.ru
Аннотация. Настоящее исследование направлено на изучение клинического аспекта применения ралоксифена у женщин на стадии пременопаузы с целью оценки его гинекологических и гормональных эффектов. Целью исследования является изучение влияния применения ралоксифена на женщин на стадии пременопаузы, а также оценка клинических последствий этого лечебного метода. Материалы и методы. В период с января по май 2024 года в Республиканской клинической больнице г. Махачкалы были проведены клинические наблюдения женщин на стадии пременопаузы, получающих ралоксифен. Критерии включения предусматривали наличие повышенного риска развития рака молочной железы. Все участницы должны были находиться в репродуктивном возрасте и иметь регулярные менструальные циклы. В исследовании анализировались гинекологические показатели, гормональный статус и общее благополучие 20 пациенток. Результаты. У 10 из 20 пациенток были сонографические признаки стимуляции яичников при приеме ралоксифена (p=0,03). Толщина эндометрия оставалась неизменной в течение терапии. Полипы эндометрия развились у 9 пациенток, но все были доброкачественными. Выводы. Наше исследование подтверждает, что применение ралоксифена у женщин на стадии пременопаузы может сопровождаться бессимптомной стимуляцией яичников без значительных изменений эндометриальных характеристик. Эти результаты могут иметь практическое значение для лечения данной категории пациенток и рекомендаций в клинической практике.
Ключевые слова: применение ралоксифена, пременопауза, пациентки, эндометрий, яичник.
Введение. Гетерогенный и многоликий процесс старения имеет уникальные гендерные черты, у женщин особенно ярко проявляясь потерей менструальной функции, связанной с утратой циклической активности яичников. Прекращение менструаций – не одномоментное событие, а длительный процесс, занимающий значительный период жизни женщины и связанный не только с завершением фертильной функции, но и с непростой адаптацией к принципиально новому состоянию гомеостаза [1]. На протяжении этого периода женщину часто сопровождает климактерический синдром – симптомокомплекс, характеризующийся сочетанием нейропсихических, вегетативно-сосудистых, нейроэндокринных изменений, которые, в свою очередь, являются предикторами множества более поздних сердечно-сосудистых, обменно-метаболических и неврологических нарушений [2, 5]. Наиболее типичным симптомом климактерического синдрома признаются приливы жара, на которые жалуются около 80% женщин в периодах менопаузального перехода и ранней постменопаузы.
Ралоксифен, который представляет собой селективный модулятор рецепторов эстрогена (SERM), используется для профилактики и лечения остеопороза у женщин в постменопаузе, имея также потенциал для предупреждения рака молочной железы. Применение тамоксифена, тоже относящегося к SERM и используемого для предотвращения рака молочной железы, часто ограничивается его побочными эффектами, включая гиперплазию эндометрия, кистозные изменения миометрия, образование полипов и реже рак эндометрия. При лечении женщин в пременопаузе тамоксифен вызывает стимуляцию яичников, что приводит к множественным овуляциям или формированию кист. Повышенные уровни эстрадиола (E2) и прогестерона (P) вследствие лечения могут стимулировать рост миомы, гиперплазию эндометрия и привести к образованию рака. У женщин в постменопаузе исследования показали, что ралоксифен не оказывает стимулирующего воздействия на эндометрий; однако есть сообщения о гиперплазии эндометрия и полипах эндометрия у трех пациенток, принимавших ралоксифен [6].
Актуальность исследования обусловлена необходимостью выбора безопасного и эффективного терапевтического подхода для женщин в пременопаузе, на фоне значительных гормональных изменений и связанных с ними гинекологических проблем. Ралоксифен представляет интерес как потенциально более безопасная альтернатива тамоксифену, однако его влияние на женщин в этом возрасте недостаточно изучено. Целью исследования является оценка клинических эффектов ралоксифена на гинекологическое и гормональное состояние женщин в пременопаузе, а также выявление возможных побочных эффектов. Результаты могут способствовать улучшению рекомендаций и терапевтических подходов для данной группы пациенток.
Материалы и методы. В период с января 2024 по май 2024 года участники были включены в исследование II фазы ралоксифена у женщин в пременопаузе с высоким риском развития инвазивного рака молочной железы. Исследование проводилось в Республиканской клинической больнице г.Махачкалы. Критерии включения предусматривали наличие у участниц повышенного риска развития рака молочной железы, оцененного по крайней мере по одному из следующих признаков: оценка риска по модели Гейл ≥1,7% на 5 лет; семейный анамнез, свидетельствующий о наследственном раке молочной железы; диагноз лобулярной карциномы in situ; или наличия атипичной гиперплазии протоков или местно лечимой протоковой карциномы in situ.
Все участницы должны были находиться в репродуктивном возрасте и иметь регулярные менструальные циклы в течение 6 месяцев до включения. Для подтверждения пременопаузального статуса и овуляции у всех испытуемых измеряли уровень ФСГ <20 мМЕ/мл на 3-й день менструального цикла и уровень прогестерона в лютеиновой фазе (6,5-25 нг/мл); длительность цикла должна была составлять от 26 до 35 дней, что подтверждалось в течение 1-2 месяцев. Женщины с отсутствием овуляции или нерегулярными циклами были исключены из исследования. Все участницы должны были использовать меры контрацепции, такие как презервативы, спермициды или стерилизация, и не принимали другие гормональные препараты в течение 6 месяцев до включения. Все участницы подписали письменное согласие на проведение исследования.
Начиная с 1-го дня менструации, пациентки самостоятельно принимали ралоксифен (60 мг) и карбонат кальция (1200 мг) ежедневно в течение 2 лет. Кальций, полученный из коммерческих источников, вводили для обеспечения адекватного потребления кальция (25). Комплаентность оценивалась с помощью интервью, календарей, которые вели испытуемые, и случайных уровней препаратов в сыворотке крови. Эти методы позволяли следить за соблюдением режима лечения и обеспечивать высокую достоверность полученных данных.
Образцы ранней фолликулярной фазы использовались для всех пациентов для измерения ДГЭАС, андростендиона, Т и глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ). Эстрадиол, Р, ЛГ и ФСГ измеряли каждый день у пациентов с несколькими образцами за цикл и только один раз у пациентов с одним образцом. Как ДГЭАС, так и андростендион оценивали с помощью РИА (Esoterix, Inc., Calabasas Hills, CA). Эстрадиол, P, ГСПГ и Т анализировали с помощью системы Immulite 2000 (лаборатория Клинического центра NIH, Бетесда, штат Мэриленд). Интертестовые коэффициенты вариации составили все <10%.
Результаты. В целом, у 10 из 20 пациенток были сонографические признаки стимуляции яичников ралоксифеном по сравнению с 2 в начальном цикле (P = 0,03, таблица 1). Пять из 9 пациенток с УЗИ фолликулярной и лютеиновой фазы получали стимуляцию яичников, а 5 из 12 пациенток с УЗИ фолликулярной фазы получали только стимуляцию яичников. У одной пациентки исходно было обнаружено солидное поражение яичника с типичным внешним видом доброкачественной дермоидной кисты, и он решил не удалять ее. Образование яичника не изменилось ни по внешнему виду, ни по размеру после двух лет применения ралоксифена.
Таблица 1
УЗИ, проводимое в ранней фолликулярной и среднелютеиновой фазах
Параметры |
Кол-во пациенток (n) |
Частота стимуляции яичников |
p-значение |
Всего пациенток |
20 |
|
|
Сонографические признаки стимуляции яичников |
10 |
10 из 20 |
0,03 |
Пациентки с УЗИ фолликулярной и лютеиновой фаз |
9 |
5 из 9 |
|
Пациентки с УЗИ только фолликулярной фазы |
12 |
5 из 12 |
|
УЗИ обнаружения солидного поражения яичника |
1 |
- |
|
Изменение образования за 2 года |
0 |
- |
Изменение образования за 2 года |
Итак, таблица 1 показала, что у 10 из 20 пациенток были сонографические признаки стимуляции яичников при приёме ралоксифена, что значительно выше по сравнению с исходным уровнем (p=0,03). При этом у 5 из 9 пациенток, проходивших УЗИ в фолликулярной и лютеиновой фазах, и у 5 из 12 пациенток, проходивших УЗИ только в фолликулярной фазе, наблюдалась стимуляция яичников.
Толщина эндометрия оставалась неизменной при терапии ралоксифеном. Средняя толщина эндометрия в фолликулярной фазе составляла 5,4 ± 0,5 мм на исходном уровне, оставаясь на уровне 5,4 ± 0,5 мм через 3 месяца и 5,4 ± 0,4 мм через 12 месяцев. Подобным образом, в лютеиновой фазе (число обследованных пациентов = 16) средняя толщина эндометрия составляла 9,1 ± 0,8 мм до лечения, увеличиваясь до 9,5 ± 0,8 мм через 3 месяца и до 9,9 ± 1,0 мм через 12 месяцев.
На исходной гистерозонограмме у одного пациента был обнаружен полип эндометрия. У девяти других пациентов, у которых изначально не было полипов, они развились во время терапии ралоксифеном (риск 30%, 95% доверительный интервал 15%-49%; p=0,03; таблица 2).
Таблица 2
Изменение толщины эндометрия и появление полипов в течение терапии ралоксифеном
Параметры |
Измерения |
Исходный уровень |
Через 3 месяца |
Через 12 месяцев |
Толщина эндометрия (фолликулярная фаза) |
Средняя (мм) |
5,4 ± 0,5 |
5,4 ± 0,5 |
5,4 ± 0,4 |
Толщина эндометрия (лютеиновая фаза) |
Средняя (мм) |
9,1 ± 0,8 |
9,5 ± 0,8 |
9,9 ± 1,0 |
Обнаружение полипов |
Количество пациентов (n) |
1 |
9 |
- |
Доброкачественность полипов |
Количество пациентов (n) |
- |
8 |
- |
Новые полипы после полипэктомии |
Количество пациентов (n) |
- |
- |
2 |
Отсутствие полипов после прекращения терапии |
Количество пациентов (n) |
- |
- |
2 |
Все полипы были бессимптомными на момент их обнаружения и оказались доброкачественными (количество = 8). После проведения полипэктомии новые полипы были выведены у двух пациентов на последующей гистерозонограмме. У двух других пациентов, у которых появились полипы через 24 месяца приема ралоксифена, новые полипы не были обнаружены через 12 месяцев после прекращения лечения. Никакой связи между повышенными уровнями эстрадиола (E2) и появлением полипов не выявлено.
Толщина эндометрия не изменялась при терапии ралоксифеном. Средняя толщина эндометрия в фолликулярной фазе составила 5,4 ± 0,5 мм на исходном уровне, по сравнению с 5,4 ± 0,5 мм и 5,4 ± 0,4 мм через 3 и 12 месяцев соответственно. Аналогичным образом, средняя толщина эндометрия в лютеиновой фазе (n = 16) составляла 9,1 ± 0,8 мм до лечения, по сравнению с 9,5 ± 0,8 мм и 9,9 ± 1,0 мм через 3 и 12 месяцев соответственно.
Полип эндометрия был обнаружен у одного субъекта на исходной гистерозонограмме. У девяти других, у которых было нормальное исходное обследование, развились полипы во время приема ралоксифена (риск, 30%; 95% доверительный интервал, 15%-49%; P=0,02). Все полипы были бессимптомными при поступлении, и все полипы (n = 8) были доброкачественными. После полипэктомии новые полипы были обнаружены на последующей гистерозонограмме у двух субъектов. У двух других пациентов с новыми полипами через 24 месяца не было полипов через 12 месяцев, после прекращения приема ралоксифена. Не было никакой связи между повышенными E2 уровнями и заболеваемостью полипами.
Обсуждение. В этом исследовании мы обнаружили сонографическое свидетельство бессимптомной стимуляции яичников у женщин в пременопаузе, принимавших ралоксифен (60 мг/сут), аналогичное эффектам, описанным для тамоксифена и кломифена цитрата. Наши результаты соответствовали результатам Hapangama D, Glasier AF, Baird DT [4], изучавших краткосрочное применение ралоксифена у женщин в пременопаузе и отметивших повышение уровней Е2 и ГСПГ. Исследователи также заметили увеличение AUC ФСГ и предположили, что ралоксифен в основном оказывает прямое воздействие на гипофиз, подобно кломифену цитрату и тамоксифену, с некоторым влиянием на яичники. В отличие от авторов [4], мы обнаружили доказательства бессимптомной стимуляции яичников на ультразвуковом исследовании без увеличения AUC ФСГ. Однако, поскольку мы не измеряли ежедневный уровень гормонов, возможно, что методология исследования не была достаточно чувствительной для обнаружения изменения AUC ФСГ.
Как и в исследованиях применения ралоксифена у женщин в постменопаузе [3], мы не обнаружили никаких признаков стимуляции эндометрия, измеряемой увеличением его толщины, у женщин в пременопаузе. Тем не менее, полипы эндометрия развились во время терапии ралоксифеном. Полипы эндометрия чаще встречаются с возрастом и были зарегистрированы при использовании тамоксифена. Fisher SA et al. описали гиперпластический полип с окружающим атрофическим эндометрием у женщины в постменопаузе, принимавшей ралоксифен. Fisher SA et al. [3] также сообщили о развитии полипа у одной женщины в постменопаузе и о гиперплазии эндометрия у другой женщине; обе принимали ралоксифен. Ни один из полипов, обнаруженных в нашем исследовании, не был гиперпластическим. Повышенная частота обнаружения полипов также может быть связана с использованием соногистерографии солевым раствором для диагностики [6].
Таким образом, наше исследование добавляет к имеющимся данным о влиянии ралоксифена на репродуктивную систему женщин в пременопаузе, показывая, что препарат может вызывать бессимптомную стимуляцию яичников без значительного изменения эндометриальных характеристик.
Заключение. Наше исследование подтвердило, что применение ралоксифена у женщин в пременопаузе сопровождается бессимптомной стимуляцией яичников при отсутствии значительных изменений в эндометриальных характеристиках. Несмотря на развитие полипов эндометрия у некоторых пациенток, обнаруженные полипы оказались доброкачественными. Эти результаты подчеркивают важность регулярного мониторинга гинекологического состояния при терапии ралоксифеном и свидетельствуют о потенциальной клинической пользе данного препарата для лечения женщин в пременопаузе. Настоящее исследование также указывает на необходимость дальнейших исследований для более глубокого понимания долгосрочных эффектов ралоксифена на репродуктивное здоровье этой категории пациенток.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Зайдиева, Я.З., Рифатова, А.В. Взаимосвязь эстрогенов, гормонов роста и инсулиноподобного фактора роста 1-го типа у здоровых женщин и женщин, больных акромегалией, в постменопаузе. Российский вестник акушера-гинеколога. – 2014. – №14(5). – С. 32‑38.
2. Faupel-Badger, J.M., Prindiville, S.A., Venzon, D., Vonderhaar, B.K., Zujewski, J.A., Eng-Wong, J. Effects of raloxifene on circulating prolactin and estradiol levels in premenopausal women at high risk for developing breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006; 15: 1153–8.
3. Fisher, S.A., Reid, R.L., Van Vugt, D.A., Casper, R.F. A randomized doubleblind comparison of the effects of clomiphene citrate and the aromatase inhibitor letrozole on ovulatory function in normal women. Fertil Steril 2002; 78: 280–5.
4. Hapangama, D., Glasier, A.F., Baird, D.T. The effects of peri-ovulatory administration of levonorgestrel on the menstrual cycle. Contraception 2001; 63: 123–9.
5. NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. Osteoporosis prevention, diagnosis, and therapy. JAMA 2001;285:785–95.
6. Parsons, A.K. Imaging the human corpus luteum. J Ultrasound Med. 2001; 20: 811–9.
REFERENCES
1. Zajdieva YA.Z., Rifatova A.V. Vzaimosvyaz' estrogenov, gormonov rosta i insulinopodobnogo faktora rosta 1-go tipa u zdorovyh zhenshchin i zhenshchin, bol'nyh akromegaliej, v postmenopauze [Interrelation of estrogens, growth hormones and insulin-like growth factor 1 in healthy and postmenopausal acromegaly women]. Rossijskij vestnik akushera-ginekologa [Russian Bulletin of an obstetrician-gynecologist]. 2014. No. 14(5). Pp. 32-38.
2. Faupel-Badger J.M., Prindiville S.A., Venzon D., Vonderhaar B.K., Zujewski J.A., Eng-Wong J. Effects of raloxifene on circulating prolactin and estradiol levels in premenopausal women at high risk for developing breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006; 15: 1153–8.
3. Fisher S.A., Reid R.L., Van Vugt D.A., Casper R.F. A randomized doubleblind comparison of the effects of clomiphene citrate and the aromatase inhibitor letrozole on ovulatory function in normal women. Fertil Steril 2002; 78: 280–5.
4. Hapangama D., Glasier A.F., Baird D.T. The effects of peri-ovulatory administration of levonorgestrel on the menstrual cycle. Contraception 2001; 63: 123–9.
5. NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. Osteoporosis prevention, diagnosis, and therapy. JAMA 2001;285:785–95.
6. Parsons A.K. Imaging the human corpus luteum. J Ultrasound Med. 2001; 20: 811–9.
Материал поступил в редакцию 21.09.24
RALOXIFENE IN PREMENOPAUSAL WOMEN: CLINICAL ASPECT
N.A. Gadieva, Student
FSBEI HE "Dagestan State Medical University"
(367000, Russia, Makhachkala, Lenin Square, 1)
Е-mail: naiima.g@mail.ru
Abstract. The present study aims to investigate the clinical aspect of raloxifene in premenopausal women in order to evaluate its gynaecological and hormonal effects. The aim of the study is to study the effect of raloxifene on premenopausal women, as well as to assess the clinical consequences of this therapeutic method. Materials and methods. In the period from January to May 2024, clinical observations of women at the premenopausal stage receiving raloxifene were carried out at the Republican Clinical Hospital of Makhachkala. Inclusion criteria included an increased risk of breast cancer. All participants had to be in reproductive age and have regular menstrual cycles. The study analyzed gynecological indicators, hormonal status and overall well-being of 20 patients. Results. 10 of 20 patients had sonographic signs of ovarian stimulation with raloxifene (p = 0.03). Endometrial thickness remained unchanged during therapy. Endometrial polyps developed in 9 patients, but all were benign. Conclusions. Our study confirms that raloxifene use in premenopausal women may be accompanied by asymptomatic ovarian stimulation without significant changes in endometrial characteristics. These results may have practical implications for the treatment of this category of patients and recommendations in clinical practice.
Keywords: raloxifene use, premenopause, female patients, endometrium, ovary.