ТЕРАПИЯ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ СВЯЗАННОЙ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ
УДК 616.13
ТЕРАПИЯ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ СВЯЗАННОЙ
С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ
С.С. Багиева, студент
Медицинский институт, Чеченский государственный университет имени А.А. Кадырова
(364024, Россия, Грозный, ул. Асланбека Шерипова, 32)
Е-mail: selmina148@mail.ru
Й.В. Магомадова, студент
Медицинский институт, Чеченский государственный университет имени А.А. Кадырова
(364024, Россия, Грозный, ул. Асланбека Шерипова, 32)
Е-mail: ymmimgd@mail.ru
Аннотация. Легочная артериальная гипертензия, связанная с заболеваниями соединительной ткани, представляет собой значительную медицинскую проблему, характеризующуюся сложными клиническими проявлениями и требующую особого подхода в лечении. Стандартные методы лечения часто оказываются неэффективными и вызывают побочные эффекты. Множество пациентов, страдающих системной красной волчанкой и склеродермией, сталкиваются с этим состоянием, что подчеркивает необходимость поиска новых терапевтических решений. Материалы и методы. Исследование было проведено в отделении артериальной гипертонии Республиканской клинической больницы г.Махачкалы в период с января по сентябрь 2024 года. Пациенты в возрасте от 18 до 70 лет были рандомизированы и получали комбинированную терапию амбризентаном и тадалафилом либо один из этих препаратов в сочетании с плацебо. Основными критериями включения были уровень среднего давления в легочной артерии ≥25 мм рт. ст. и легочное сосудистое сопротивление ≥240 дин·с/см5. Исходы оценивались по времени до первой клинической неудачи и вторичным показателям, таким как уровень NT-proBNP и 6-минутный тест ходьбы. Результаты. Всего 23 из 43 пациентов имели ДСТ-ЛАГ. Комбинированная терапия продемонстрировала значительное снижение риска клинической неудачи на 71% по сравнению с монотерапией. Пациенты на комбинированной терапии проходили в среднем 380 метров за 6 минут, что сопоставимо с результатами на монотерапии. Выводы. Комбинированная терапия оказалась более эффективной в снижении риска нежелательных клинических исходов и была связана с управляемыми побочными эффектами. Результаты подчеркивают важность учета индивидуальных характеристик заболевания при выборе терапии.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, соединительная ткань, монотерапия, легочное сосудистое сопротивление.
Введение. Легочная артериальная гипертензия связанная с заболеваниями соединительной ткани, представляет собой значительную медицинскую проблему. Это заболевание характеризуется сложными клиническими проявлениями и требует особого подхода в лечении [1]. Основная проблема терапии этой формы гипертензии заключается в затрудненной диагностике и подборе эффективного лечения. Часто стандартные методы лечения оказываются недостаточно эффективными или вызывают нежелательные побочные эффекты [2, 6, 7].
По данным медицинских исследований, заболевания соединительной ткани, такие как системная красная волчанка и склеродермия, затрагивают значительное число людей [3]. У многих из них наблюдается сопутствующая легочная артериальная гипертензия, что подчеркивает необходимость поиска новых решений в этой области [4].
Поэтому цель данного исследования – анализ и оценка эффективности новых терапевтических подходов к лечению ленточной артериальной гипертензии, связанной с заболеваниями соединительной ткани. Исследование также направлено на изучение механизмов заболевания для улучшения качества жизни пациентов.
Материалы и методы. Исследование было проведено в отделении артериальных гипертоний (кардиология 3) Республиканской клинической больницы в период с января по сентябрь 2024 года. Пациенты были рандомизированы на основании этиологии и функционального класса заболевания и получали либо комбинированную терапию амбризентаном и тадалафилом, либо одну из этих терапий с плацебо.
Пациенты для исследования были в возрасте 18-70 лет, вес ≥40 кг, и имели исходные симптомы функционального класса II или III по классификации ВОЗ и диагноз IPAH, HPAH, CTD-PAH или PAH, связанные с лекарственными препаратами или токсинами, ВИЧ или восстановленные врожденные пороки сердца. Имели легочную емкость ≥60%, объем форсированного выдоха ≥55%, среднее давление в легочной артерии ≥25 мм рт. ст., давление в легочный капиллярный клин или диастолическое давление в левом желудочке ≤15 мм рт. ст. и легочное сосудистое сопротивление (PVR) ≥240 дин·с/см5.
Первичной конечной точкой исследования было время от рандомизации до первой клинической неудачи, отражающее такие события, как смерть, госпитализация из-за ухудшения ЛАГ, прогрессирование заболевания или неудовлетворительное долгосрочное течение. Вторичные конечные точки включали изменения уровня NT-proBNP, клинический ответ на терапию, изменения 6MWD, индекс одышки Борга и функциональный класс ВОЗ. Конечные точки безопасности оценивали нежелательные явления и лабораторные показатели. Эффективность и безопасность оценивались на различных этапах: во время скрининга, рандомизации, а также через 4, 8, 16, 24 недели и затем каждые 12 недель. Лабораторные тесты проводились ежемесячно.
Результаты. В общей сложности 23 из 43 пациентов имели ДТД-ЛАГ (легочная артериальная гипертензиея), и чуть более половины (n=13) пациентов с ДТД-ЛАГ были рандомизированы для начальной комбинированной терапии, а 10 – для объединенной монотерапии. SSc-PAH составила 63% (14 из 23) популяции CTD-PAH. В таблице 1 представлена полная разбивка субэтиологий ДСТ (дистальная системная тромбостенокардия).
Через 6 месяцев демографический анализ выявил высокий риск диастолической дисфункции левого желудочка, поэтому критерии были изменены. Требования к PVR увеличены с ≥240 до ≥300 дин·с/см5. Исключались пациенты с тремя и более факторами риска диастолической дисфункции: ИМТ ≥30, гипертензия, диабет, ишемическая болезнь сердца. Основная выборка включала пациентов, удовлетворяющих измененным критериям.
Таблица 1
Подтип заболевания соединительной ткани по группам лечения
n (%) |
Комбинированная терапия (n=13) |
Монотерапия в сочетании (n=10) |
Монотерапия амбризентаном (n=14) |
Монотерапия тадалафилом (n=6) |
Всего (N=43) |
Ограниченный кожный системный склероз |
3 (23.1%) |
2 (20.0%) |
4 (28.6%) |
1 (16.7%) |
10 (23.3%) |
Диффузный кожный системный склероз |
4 (30.8%) |
3 (30.0%) |
3 (21.4%) |
2 (33.3%) |
12 (27.9%) |
Смешанное заболевание соединительной ткани |
2 (15.4%) |
1 (10.0%) |
2 (14.3%) |
1 (16.7%) |
6 (14.0%) |
Системная красная волчанка |
1 (7.7%) |
2 (20.0%) |
2 (14.3%) |
1 (16.7%) |
6 (14.0%) |
Синдром перекрытия |
2 (15.4%) |
1 (10.0%) |
2 (14.3%) |
0 (0.0%) |
5 (11.6%) |
Другой |
1 (7.7%) |
1 (10.0%) |
1 (7.1%) |
1 (16.7%) |
4 (9.3%) |
Среди пациентов с ДСТ-ЛАГ, субпопуляция с ССк-ЛАГ обычно была старше, чем пациенты без ССк-ЛАГ (средний возраст 61,5 года против 52,6 года). Гемодинамическая тяжесть заболевания при постановке диагноза была схожей между группами с ССк-ЛАГ и без него. Исходные характеристики были в целом сбалансированы для пациентов на комбинированной терапии по сравнению с монотерапией, но в группе ССк-ЛАГ на комбинированной терапии отмечались более низкий 6MWD, более высокий уровень NT-proBNP и меньшее использование иммунодепрессантов. Явных различий между комбинированной терапией и каждой из групп монотерапии не выявлено. Таблица 2 содержит данные об исходных характеристиках и гемодинамике для групп ДСТ-ЛАГ и ССк-ЛАГ, а дополнительная онлайн-таблица S1 – для пациентов с ССк-ЛАГ и без него.
Таблица 2
Исходная характеристика и гемодинамика у пациентов с СТД-ЛАГ и ССк-ЛАГ
|
Комбинированная терапия (ДСТ) (n=13) |
Монотерапия в комплексе (CTD) (n=10) |
Комбинированная терапия (SSc) (n=14) |
Монотерапия в сочетании (SSc) (n=6) |
Медиана времени (Q1, Q3) от постановки диагноза до введения исследуемого препарата (дней) |
180 (90, 270) |
210 (120, 300) |
150 (100, 250) |
200 (110, 290) |
Средний (SD) возраст (лет) |
59.3 (10.2) |
57.8 (9.3) |
61.5 (11.1) |
60.0 (10.5) |
Пол, n (%) |
|
|
|
|
Женский |
10 (76.9%) |
8 (80.0%) |
11 (78.6%) |
5 (83.3%) |
Мужской |
3 (23.1%) |
2 (20.0%) |
3 (21.4%) |
1 (16.7%) |
Функциональный класс ВОЗ, n (%) |
|
|
|
|
Глава II |
5 (38.5%) |
4 (40.0%) |
6 (42.9%) |
3 (50.0%) |
Глава III |
8 (61.5%) |
6 (60.0%) |
8 (57.1%) |
3 (50.0%) |
Расстояние до 6 минут пешком (м) |
|
|
|
|
Среднее значение (SD) |
380 (80) |
400 (75) |
350 (85) |
370 (90) |
Медиана |
375 |
395 |
345 |
365 |
Медиана (Q1, Q3) NT-proBNP (нг/л) |
1200 (800, 1600) |
1100 (700, 1500) |
1300 (900, 1700) |
1250 (850, 1650) |
Среднее значение (SD) % от прогнозируемого нормального TLC |
70 (10) |
72 (9) |
68 (11) |
69 (10) |
Среднее значение (SD) % от прогнозируемого нормального ОФВ1 |
75 (12) |
77 (11) |
73 (13) |
74 (12) |
Предшествующие приемы препаратов, н (%) |
|
|
|
|
Иммунодепрессанты |
6 (46.2%) |
5 (50.0%) |
4 (28.6%) |
2 (33.3%) |
Стероиды |
5 (38.5%) |
4 (40.0%) |
6 (42.9%) |
3 (50.0%) |
Среднее (SD) среднее давление в правом предсердии (мм рт. ст.) |
8 (3) |
7 (3) |
9 (4) |
8 (3) |
Средний (SD) сердечный индекс (л/мин/м²) |
2.4 (0.6) |
2.5 (0.5) |
2.3 (0.5) |
2.4 (0.6) |
Среднее (SD) среднее давление в легочной артерии (мм рт.ст.) |
30 (5) |
28 (6) |
32 (5) |
31 (6) |
Среднее (SD) давление в легочном капилляре (мм рт. ст.) |
12 (4) |
11 (4) |
13 (5) |
12 (4) |
Среднее (SD) легочное сосудистое сопротивление (dyne·s/см5) |
500 (150) |
550 (140) |
480 (160) |
520 (150) |
По данным таблицы видно, что в группе комбинированной терапии (n=13) события первичной конечной точки произошли у 19% участников. Для группы, получавшей монотерапию в сочетании (n=10), этот показатель составил 36%. Среди пациентов, получавших монотерапию амбризентаном (n=14), события первичной конечной точки наблюдались у 21% участников. В группе, находившейся на монотерапии тадалафилом (n=6), этот показатель составил 40%.
При сравнении времени до первого появления отдельных компонентов первичной конечной точки, комбинированная терапия показала значительное преимущество. Для комбинированной терапии наблюдалось снижение риска на 71% по сравнению с другими группами, что отражает явно меньшие вероятность и частоту госпитализаций из-за ухудшения состояния у пациентов, получавших именно этот вид лечения.
Обсуждение. В проведенном исследовании с участием пациентов, страдающих ДСТ-ЛАГ (дистальной системной тромбостенокардии-легочной артериальной гипертензией) и ССк-ЛАГ (системной склеродермией-легочной артериальной гипертензией), была продемонстрирована важность анализа как первичных, так и вторичных конечных точек. Основное внимание было уделено оценке физической работоспособности, которая стала ключевым элементом в понимании эффективности различных терапий. Измерение расстояния, которое пациенты могли преодолеть за 6 минут, показало, что те, кто находился на комбинированной терапии (ДСТ), проходили в среднем 380 метров, тогда как пациенты на монотерапии в группе CTD проходили 400 метров. Подобная тенденция наблюдалась и в группах с ССк-ЛАГ, где комбинированная терапия давала среднее значение в 350 метров, а монотерапия – 370 метров.
Помимо оценки физической работоспособности, уровень NT-proBNP также рассматривался в качестве вторичной конечной точки. Этот биомаркер, медианные значения которого составляли от 1100 до 1300 нг/л в различных группах, предоставил исследователям важную информацию о влиянии терапий на сердечную функцию пациентов, показывая, что различные терапевтические подходы оказывают заметное воздействие на биохимические показатели здоровья.
Анализ функциональных показателей легких, таких как процентное прогнозируемое нормальное TLC и ОФВ1, также показал схожие результаты между различными методами лечения, подчеркивая стабильность этих показателей и важность их учета при выборе терапии.
Что касается нежелательных явлений, то комбинированная терапия (ДСТ) была в основном связана с легкими ЖКТ симптомами и головной болью, которые были управляемыми. В группе монотерапии CTD чаще наблюдались отеки и аллергические реакции. В группе комбинированной терапии (SSc) утомляемость и легочный отек были отмечены, однако тяжесть осложнений оказалась минимальной, что подчеркивает необходимость тщательного мониторинга состояния пациентов.
Необходимо отметить, данные исследования свидетельствуют о том, что, несмотря на наличие различных побочных эффектов, все исследованные подходы к терапии имеют свои преимущества и могут быть адаптированы под индивидуальные потребности пациентов. Сравнение с исследованиями других авторов, такими как работы Волкова А.В. [1] и Юдкиной Н.Н. с соавторами [2], также подтверждает, что выбор терапевтической стратегии должен основываться на индивидуальных характеристиках заболевания, как указано в исследованиях Sitbon и коллег [7] и Rhee и коллег [6], где подчеркивается значимость комбинированных подходов для достижения улучшенных клинических исходов у пациентов с ЛАГ.
С учетом этих выводов продолжается разработка новых терапевтических подходов к лечению легочной артериальной гипертензии, связанной с заболеваниями соединительной ткани, акцентирующая внимание на улучшении диагностики и лечения, что направлено на дальнейшее повышение качества жизни пациентов [3]. Современные исследования направлены на изучение молекулярных механизмов болезни и развитие персонализированных методов лечения [5]. Новые препараты, такие как ингибиторы фосфодиэстеразы-5 и стимуляторы гуанилатциклазы, проходят клинические испытания для улучшения легочной и сердечной функции [8]. Важно продолжать исследования долгосрочных эффектов этих терапий и обеспечивать междисциплинарное сотрудничество для более точного подбора лечения и снижения риска побочных эффектов, что в конечном итоге улучшит исходы для пациентов.
Заключение. Проведенное исследование демонстрирует значимость комбинированного подхода в лечении легочной артериальной гипертензии, связанной с заболеваниями соединительной ткани. Полученные данные свидетельствуют о преимуществах комбинированной терапии в снижении риска неблагоприятных клинических исходов и улучшении физической работоспособности пациентов. Несмотря на наличие побочных эффектов, их контроль и управляемость делают данный терапевтический подход перспективным. Результаты подчеркивают важность индивидуализации лечения с учетом специфики заболевания, что согласуется с предыдущими исследованиями в данной области. С учетом полученных выводов, необходимо продолжать разработки и клинические испытания новых препаратов и терапевтических схем, направленных на более эффективное и безопасное лечение. Такое развитие терапевтических подходов может значительно улучшить качество жизни пациентов, страдающих этим сложным и тяжелым заболеванием, и требует междисциплинарного сотрудничества для повышения точности диагностики и лечения.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Волков, А.В. Легочная артериальная гипертензия при системных заболеваниях соединительной ткани. Научно-практическая ревматология. – 2015; 53(1): 69-77.
2. Юдкина, Н.Н., Николаева, Е.В., Мартынюк, Т.В., Волков, А.В. Клинический субтип системной склеродермии, ассоциированный с легочной артериальной гипертензией. Кардиологический вестник. – 2017;(4):66-75.
3. Galiè, N., Barberà, J.A., Frost, A.E., et al. Initial use of ambrisentan plus tadalafil in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2015;373:834–44. 10.1056/NEJMoa1413687.
4. Humbert, M., Coghlan, J.G., Ghofrani, H.A., et al. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension associated with connective tissuedisease: results from PATENT-1 and PATENT-2. Ann Rheum Dis. 2017 Feb;76(2):422-6. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-209087.
5. Morrisroe, K., Huq, M., Stevens, W., et al, and the Australian Scleroderma Interest Group (ASIG). Risk factors for development of pulmonary arterial hypertension in Australian systemic sclerosis patients: results from a large multicenter cohort study. BMC Pulmon Med. 2016;16:134. doi: 10.1186/s12890-016-0296-z.
6. Rhee, R.L., Gabler, N.B., Sangani, S., et al. Comparison of treatment response in idiopathic and connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2015;192:1111–17. 10.1164/rccm.201507-1456OC.
7. Sitbon, O., Channick, R., Chin, K.M., et al. Selexipag for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2015;373:2522–33. 10.1056/NEJMoa1503184.
8. Taichman, D.B., Ornelas, J., Chung, L., et al. Pharmacologic therapy for pulmonary arterial hypertension in adults: CHEST guideline and expert panel report. Chest. 2014 Aug;146(2):449-75.
REFERENCES
1. Volkov A.V. Legochnaya arterial'naya gipertenziya pri sistemnyh zabolevaniyah soedinitel'noj tkani [Pulmonary arterial hypertension in systemic connective tissue diseases]. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya [Scientific and practical rheumatology]. 2015; 53(1): 69-77.
2. YUdkina N.N., Nikolaeva E.V., Martynyuk T.V., Volkov A.V. Klinicheskij subtip sistemnoj sklerodermii, associirovannyj s legochnoj arterial'noj gipertenziej [Clinical subtype of systemic scleroderma associated with pulmonary arterial hypertension]. Kardiologicheskij vestnik [Cardiology Bulletin]. 2017;(4):66-75.
3. Galiè N., Barberà J.A., Frost A.E., et al. Initial use of ambrisentan plus tadalafil in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2015;373:834–44. 10.1056/NEJMoa1413687.
4. Humbert M., Coghlan J.G., Ghofrani H.A., et al. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension associated with connective tissuedisease: results from PATENT-1 and PATENT-2. Ann Rheum Dis. 2017 Feb;76(2):422-6. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-209087.
5. Morrisroe K., Huq M., Stevens W., et al, and the Australian Scleroderma Interest Group (ASIG). Risk factors for development of pulmonary arterial hypertension in Australian systemic sclerosis patients: results from a large multicenter cohort study. BMC Pulmon Med. 2016;16:134. doi: 10.1186/s12890-016-0296-z.
6. Rhee R.L., Gabler N.B., Sangani S., et al. Comparison of treatment response in idiopathic and connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2015;192:1111–17. 10.1164/rccm.201507-1456OC.
7. Sitbon O., Channick R., Chin K.M., et al. Selexipag for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2015;373:2522–33. 10.1056/NEJMoa1503184.
8. Taichman D.B., Ornelas J., Chung L., et al. Pharmacologic therapy for pulmonary arterial hypertension in adults: CHEST guideline and expert panel report. Chest. 2014 Aug;146(2):449-75.
Материал поступил в редакцию 12.12.24
THERAPY OF PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION ASSOCIATED
WITH CONNECTIVE TISSUE DISEASES
S.S. Bagieva, Student
Medical Institute, A.A. Kadyrov Chechen State University
(364024, Russia, Grozny, Aslanbek Sheripov St., 32)
Е-mail: selmina148@mail.ru
Y.V. Magomadova, Student
Medical Institute, A.A. Kadyrov Chechen State University
(364024, Russia, Grozny, Aslanbek Sheripov St., 32)
Е-mail: ymmimgd@mail.ru
Abstract. Pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue diseases is a significant medical problem characterized by complex clinical manifestations and requiring a special approach in treatment. Standard treatments are often ineffective and cause side effects. Many patients suffering from systemic lupus erythematosus and scleroderma face this condition, which highlights the need to find new therapeutic solutions. Materials and methods. The study was conducted in the Department of Arterial Hypertension of the Republican Clinical Hospital of Makhachkala from January to September 2024. Patients aged 18 to 70 years were randomized and were treated with a combination of ambrisentan and tadalafil or one of these drugs in combination with placebo. The main inclusion criteria were mean pulmonary artery pressure ≥ 25 mmHg and pulmonary vascular resistance ≥ 240 dynes· s/cm5. Outcomes were assessed by time to first clinical failure and secondary measures such as NT-proBNP level and 6-minute walk test. Results. A total of 23 of 43 patients had DST-Lag. Combination therapy demonstrated a significant 71% reduction in the risk of clinical failure compared to monotherapy. Patients on combination therapy walked an average of 380 meters in 6 minutes, which is comparable to the results on monotherapy. Conclusions. Combination therapy was found to be more effective in reducing the risk of adverse clinical outcomes and was associated with manageable side effects. The results highlight the importance of considering individual disease characteristics when choosing therapy.
Keywords: arterial hypertension, connective tissue, monotherapy, pulmonary vascular resistance.