ИССЛЕДОВАНИЕ ЭФФЕКТА ДИСТАНЦИОННОГО ИШЕМИЧЕСКОГО ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЯ НА МЕТАБОЛОМ У ПАЦИЕНТОВ, ПЕРЕНЕСШИХ СОСУДИСТУЮ ХИРУРГИЮ
УДК 616.1-089:612.015
ИССЛЕДОВАНИЕ ЭФФЕКТА ДИСТАНЦИОННОГО ИШЕМИЧЕСКОГО ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЯ НА МЕТАБОЛОМ У ПАЦИЕНТОВ, ПЕРЕНЕСШИХ СОСУДИСТУЮ ХИРУРГИЮ
И.И. Мирзаева, студент
Астраханский государственный медицинский университет Минздрава России
(414000, Россия, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121)
Е-mail: imaismi92@icloud.com
И.З. Гойсолтанова, студент
Астраханский государственный медицинский университет Минздрава России
(414000, Россия, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121)
Е-mail: Kadun-01@mail.ru
Аннотация. Цель – исследовать влияние дистанционного ишемического прекондиционирования (RIPC) на метаболический профиль пациентов, подвергшихся плановым сосудистым операциям, через 24 часа после вмешательства. Материалы и методы. В период с 1 января 2023 года по 1 марта 2024 года в Республиканской клинической больнице г. Махачкала проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Изучались пациенты, которым предстояло хирургическое вмешательство по поводу инфрапочечной аневризмы брюшной аорты, каротидной эндартерэктомии или реваскуляризации нижних конечностей. Участники получили RIPC или плацебо, после чего проводился анализ 103 метаболитов и метаболических соотношений с помощью набора AbsoluteIDQ®p180. Результаты. Исследование включало 26 пациентов, из них 12 в группе RIPC и 14 в контрольной группе. В группе RIPC выявлены значимые корреляции между изменениями метаболитов (например, соотношение кинуренин/триптофан) и кардиомаркерами (hs-TnT, NT-proBNP), которые отсутствовали в контрольной группе. У пациентов контрольной группы наблюдалась корреляция артериального давления с уровнями креатинина и бета-2-микроглобулина. Выводы. RIPC может влиять на специфические метаболические изменения после сосудистых операций, что подтверждается корреляциями с кардиомаркерами, не обнаруженными в контрольной группе.
Ключевые слова: влияние RIPC, аневризма брюшной аорты, сосудистая хирургия, плацебо, метаболические изменения.
Введение. Дистанционное ишемическое прекондиционирование (RIPC) – это процесс, при котором непродолжительные и контролируемые периоды ишемии в удалённых участках тела помогают подготовить органы к длительным ишемическим событиям и защищают их от повреждений, вызванных восстановлением кровотока [1].
Хотя предыдущие исследования не предоставили однозначных данных о преимуществах применения дистанционного ишемического прекондиционирования (RIPC), тема остаётся актуальной, особенно учитывая перспективы минимизации осложнений при операциях [3-5]. По оценкам, до 20% пациентов, проходящих сосудистую хирургию, сталкиваются с ишемически-реперфузионными повреждениями, что существенно влияет на их восстановление и качество жизни [2].
Поскольку размер и неоднородность предыдущих выборок могли затруднить получение достоверных результатов, остаётся необходимость в проведении крупных рандомизированных контрольных исследований для более точной оценки эффективности RIPC [6].
Цель настоящего исследования заключается в том, чтобы определить реальную эффективность RIPC в снижении частоты ишемических и реперфузионных осложнений, опираясь на введение стандартизированных протоколов и использование более крупных выборок пациентов, что позволит улучшить статистическую значимость результатов. Мы надеемся, что данные исследования смогут предоставить более ясное понимание потенциала RIPC в клинических условиях.
Материалы и методы. С 1 января 2023 года по 1 марта 2024 года в отделении сосудистой хирургии Республиканской клинической больницы г. Махачкала проводилось рандомизированное двойное слепое клиническое исследование с использованием плацебо-контроля.
В исследовании приняли участие пациенты, которым предстояло плановое хирургическое вмешательство по поводу инфрапочечной аневризмы брюшной аорты, каротидная эндартерэктомия или хирургическая реваскуляризация нижних конечностей (такие как обычная бедренная эндартерэктомия, аорто-бедренное или би-бедренное, бедренно-подколенное, бедренно-нижнебоковое или подвздошно-бедренное шунтирование).
Все участники исследования подписали информированное согласие до его начала. К исключающим критериям относились возраст младше 18 лет, беременность, наличие злокачественных опухолей в последние пять лет, постоянная фибрилляция или трепетание предсердий, симптоматический атеросклероз верхних конечностей, необходимость использования кислородной терапии в домашних условиях, а также неспособность следовать требованиям исследования.
Участники исследования были распределены с учётом возраста и физического состояния, а рандомизация осуществлялась третьей стороной, которая подготовила запечатанные конверты, вскрываемые перед началом вмешательства. Протокол RIPC включал четыре 5-минутных периода ишемии с интервалами реперфузии, достигаемых с помощью манжеты для измерения давления, а вмешательство проводилось одновременно с подготовкой к операции. Рандомизация была скрыта от всех участников процесса, а кровь у пациентов брали в день операции и через 24 часа после неё для определения уровней различных биомаркеров, таких как тропонин Т и креатинин. Анализ данных проводился с использованием стандартных методов статистического анализа для выявления значимых изменений между группами.
Результаты. В исследовании приняли участие 26 пациентов, которые были случайным образом распределены по различным группам. В окончательном анализе рассматривались данные 12 пациентов из группы RIPC и 14 участников из контрольной группы. Средняя продолжительность времени от завершения интервенции до начала операции составила 35 минут (межквартильный размах 21-45 минут) для группы RIPC и 24 минут (межквартильный размах 15-37 минут) для контрольной группы; статистически значимой разницы между этими показателями не выявлено (p = 0,057). Исходные характеристики участников существенно не различались между группами, как представлено в таблице 1.
Таблица 1
Исходные характеристики пациентов
Переменная |
RIPC (n = 12) |
Контрольная группа (n = 14) |
p-значение |
Возраст, лет (SD) |
66 (± 9) |
65 (± 10) |
0.377 |
ИМТ, кг/м2 (SD) |
24,3 (± 6,4) |
25,5 (± 6,7) |
0.640 |
ASA 2, n (%) |
16 (40) |
18 (40) |
1 |
ASA 3, n (%) |
18 (44) |
20 (47) |
0.956 |
ASA 4, n (%) |
6 (16) |
5 (13) |
0.913 |
ACEI или ARB, n (%) |
21 (47) |
30 (64) |
0.138 |
Блокаторы кальциевых каналов, н (%) |
8 (20) |
14 (37) |
0.125 |
Бета-адреноблокаторы, н (%) |
10 (24) |
18 (40) |
0.118 |
Статины, н (%) |
13 (29) |
14 (30) |
1 |
Сахарный диабет, н (%) |
5 (11) |
8 (17) |
0.607 |
Инфаркт миокарда, н (%) |
8 (18) |
3 (6) |
0.172 |
Ход, н (%) |
10 (22) |
12 (26) |
0.899 |
Курильщик (нынешний или бывший курильщик), н (%) |
40 (89) |
42 (89) |
1 |
MAP, мм рт.ст. (SD) |
99 (± 12) |
100 (± 11) |
0.678 |
Частота сердечных сокращений, уд/мин (SD) |
65 (± 9) |
67 (± 11) |
0.754 |
Холестерин, ммоль/л (IQR) |
4.0 (4.2–5.7) |
4.0 (3.9–5.6) |
0.793 |
ЛПНП, ммоль/л (IQR) |
3.4 (8.1–10.4) |
3.3 (2.5–3.8) |
0.500 |
ЛПВП, ммоль/л (IQR) |
1.1 (0.9–1.4) |
1.1 (1.0–1.3) |
0.311 |
Триглицериды, ммоль/л (IQR) |
1.5 (1.3–1.8) |
1.5 (1.2–2.0) |
0.787 |
Применение на пропофоле, н (%) |
17 (42) |
24 (55) |
0.295 |
Продолжительность операции, мин (IQR) |
106 (89–135) |
110 (84–156) |
0.827 |
Примечание: ИМТ – индекс массы тела, ASA – оценка физического состояния Американского общества анестезиологов, ACEI – ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, ARB – блокатор рецепторов ангиотензина II, MAP – среднее артериальное давление, LDL – липопротеины низкой плотности, HDL – липопротеины высокой плотности, SD – стандартное отклонение, IQR – межквартильный диапазон. p-значения рассчитывали для данных с нормальным распределением.
Исследование использовало набор AbsoluteIDQ®p180 для анализа 188 метаболитов, однако в окончательный анализ вошли данные по 103 метаболитам и 20 метаболическим соотношениям. Основная цель заключалась в оценке влияния RIPC на метаболический профиль пациентов через 24 часа после операции. Хотя значительных различий в метаболических путях между группами не было найдено, корреляции между изменениями уровней аминокислот и сердечными маркерами выявлены в другой группе RIPC. Наблюдалась положительная корреляция между соотношением кинуренин/триптофан и маркерами hs-TnT и NT-proBNP. В контрольной группе такие корреляции отсутствовали. Также была обнаружена связь между изменением соотношения кинуренин/триптофан с уровнями цистатина С и бета-2-микроглобулина, что подчеркивает возможности RIPC влиять на определенные метаболические изменения, не наблюдаемые в контрольной группе.
При этом в контрольной группе не было обнаружено значительных корреляций между изменениями в аминокислотах и маркерами повреждения сердца и почек, а также между биогенными аминами и hsTnT или NTproBNP. Однако была выявлена значимая положительная корреляция между изменением артериального давления и уровнями креатинина (r=0,462, p=0,001) и бета-2-микроглобулина (r=0,491, p<0,001). Изменения в уровнях глицерофосфолипидов и сфинголипидов не коррелировали с маркерами повреждения сердца и почек. Тем не менее, среди метаболических соотношений значимые корреляции были обнаружены между изменением соотношения ADMA/Arg и hs-TnT (r=0,527, p<0,001), Cit/Arg и бета-2-микроглобулина (r=0,500, p<0,001), а также между путресцин/орнитин и уровнем креатинина (r=0,615, p<0,001).
Обсуждение. В данном исследовании несмотря на отсутствие значительных изменений в метаболических путях, в группе RIPC выявлены положительные корреляции между изменениями в уровне аминокислот и сердечными маркерами, такими как hs-TnT и NT-proBNP. Это может свидетельствовать о потенциале RIPC в улучшении кардиопротекции у таких пациентов. Важно отметить, что в контрольной группе такие корреляции отсутствовали, что подчеркивает возможное уникальное воздействие RIPC на метаболический профиль [7]. Также стоит выделить, что в контрольной группе корреляции были выявлены между изменением артериального давления и уровнями креатинина и бета-2-микроглобулина, что требует дальнейшего изучения механизмов, влияющих на почечные и сердечные маркеры. На основании всех наблюдений можно заключить, что RIPC влияет на определенные метаболические параметры организма, что необходимо учитывать при разработке новых стратегий защиты органов при хирургических вмешательствах.
Заключение. Исследование показало, что дистанционное ишемическое прекондиционирование может оказывать значительное влияние на метаболический профиль пациентов после сосудистых операций. Корреляции, обнаруженные в группе RIPC, предполагают потенциальную пользу этой методики для улучшения кардиопротективных подходов. Дальнейшие исследования следует сосредоточить на более углубленном изучении механизмов, связывающих ишемическое прекондиционирование с изменениями в метаболическом профиле и клиническими исходами.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Baranovicova, E., Kalenska, D., Grendar, M., Lehotsky, J. Metabolomic recovery as a result of ischemic preconditioning was more pronounced in hippocampus than in cortex that appeared more sensitive to metabolomic blood components. Metabolites 2021, 11, 516.
2. Georgescu, A. Understanding the Key Determinants of Cardiovascular and Metabolic Disease Progression to Develop Effective Therapeutic Strategies. Biomolecules. 2024 Oct 11;14(10):1281. doi: 10.3390/biom14101281. PMID: 39456214; PMCID: PMC11505940.
3. Kasepalu, T., Kuusik, K., Lepner, U., Starkopf, J., Zilmer, M., Eha, J., Vähi, M., Kals, J. Remote ischaemic preconditioning influences the levels of acylcarnitines in vascular surgery: A randomised clinical trial. Nutr. Metab. 2020, 17, 76.
4. Kasepalu, T., Kuusik, K., Lepner, U., Starkopf, J., Zilmer, M., Eha, J., Vähi, M., Kals, J. Remote ischaemic preconditioning reduces kidney injury biomarkers in patients undergoing open surgical lower limb revascularisation: A randomised trial. Oxid. Med. Cell. Longev. 2020, 2020, 7098505.
5. Kepler, T., Kuusik, K., Lepner, U., Starkopf, J., Zilmer, M., Eha, J., Vähi, M., Kals, J. Remote ischaemic preconditioning attenuates cardiac biomarkers during vascular surgery: A randomised clinical trial. EJVES 2020, 59, 301–308.
6. Mases, A., Castella, M., Ricos, M., Montero, A., Puig, J., Vega, R., et al. Preoperative estimated glomerular filtration rate and the risk of major adverse cardiovascular and cerebrovascular events in non-cardiac surgery. Br J Anaesth. 2014;113(4):644-51.
7. Shen, S., Wang, J.F., Wu, J.Q., Zhou, J.X., Meng, S.D., Ma, J., Zhu, C.L., Deng, G.G., Liu, D. GC/MS-based metabolomic analysis of alleviated renal ischemia-reperfusion injury induced by remote ischemic preconditioning. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2017, 21, 765–774.
REFERENCES
1. Baranovicova E., Kalenska D., Grendar M., Lehotsky J. Metabolomic recovery as a result of ischemic preconditioning was more pronounced in hippocampus than in cortex that appeared more sensitive to metabolomic blood components. Metabolites 2021, 11, 516.
2. Georgescu A. Understanding the Key Determinants of Cardiovascular and Metabolic Disease Progression to Develop Effective Therapeutic Strategies. Biomolecules. 2024 Oct 11;14(10):1281. doi: 10.3390/biom14101281. PMID: 39456214; PMCID: PMC11505940.
3. Kasepalu T., Kuusik K., Lepner U., Starkopf J., Zilmer M., Eha J., Vähi M., Kals J. Remote ischaemic preconditioning influences the levels of acylcarnitines in vascular surgery: A randomised clinical trial. Nutr. Metab. 2020, 17, 76.
4. Kasepalu T., Kuusik K., Lepner U., Starkopf J., Zilmer M., Eha J., Vähi M., Kals J. Remote ischaemic preconditioning reduces kidney injury biomarkers in patients undergoing open surgical lower limb revascularisation: A randomised trial. Oxid. Med. Cell. Longev. 2020, 2020, 7098505.
5. Kepler T., Kuusik K., Lepner U., Starkopf J., Zilmer M., Eha J., Vähi M., Kals J. Remote ischaemic preconditioning attenuates cardiac biomarkers during vascular surgery: A randomised clinical trial. EJVES 2020, 59, 301–308.
6. Mases A., Castella M., Ricos M., Montero A., Puig J., Vega R., et al. Preoperative estimated glomerular filtration rate and the risk of major adverse cardiovascular and cerebrovascular events in non-cardiac surgery. Br J Anaesth. 2014;113(4):644-51.
7. Shen S., Wang J.F., Wu J.Q., Zhou J.X., Meng S.D., Ma J., Zhu C.L., Deng G.G., Liu D. GC/MS-based metabolomic analysis of alleviated renal ischemia-reperfusion injury induced by remote ischemic preconditioning. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2017, 21, 765–774.
Материал поступил в редакцию 31.12.24
INVESTIGATION OF THE EFFECT OF REMOTE ISCHEMIC PRECONDITIONING
ON THE METABOLOME IN PATIENTS UNDERGOING VASCULAR SURGERY
I.I. Mirzayeva, Student
Astrakhan State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation
(414000, Russia, Astrakhan, Bakinskaya str., 121)
E-mail: imaismi92@icloud.com
I.Z. Goisoltanova, Student
Astrakhan State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation
(414000, Russia, Astrakhan, Bakinskaya str., 121)
E-mail: Kadun-01@mail.ru
Abstract. The aim was to investigate the effect of remote ischemic preconditioning (RIPC) on the metabolic profile of patients undergoing elective vascular surgery 24 hours after the intervention. Materials and methods. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial was conducted at the Republican Clinical Hospital in Makhachkala from January 1, 2023 to March 1, 2024. We studied patients who had to undergo surgery for an infrarenal abdominal aortic aneurysm, carotid endarterectomy, or revascularization of the lower extremities. Participants received RIPC or placebo, after which 103 metabolites and metabolic ratios were analyzed using the AbsoluteIDQ®p180 kit. Results. The study included 26 patients, 12 of them in the RIPC group and 14 in the control group. In the RIPC group, significant correlations were found between changes in metabolites (for example, the kynurenine/tryptophan ratio) and cardiomarkers (hs-TnT, NT-proBNP), which were absent in the control group. In the control group, blood pressure correlated with creatinine and beta-2-microglobulin levels. Conclusions. RIPC can affect specific metabolic changes after vascular surgery, which is confirmed by correlations with cardiomarkers not found in the control group.
Keywords: RIPC effect, abdominal aortic aneurysm, vascular surgery, placebo, metabolic changes.