УДК 612.018.2

 

ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ И ИХ ВЛИЯНИЕ НА ГЕНДЕРНЫЕ

РАЗЛИЧИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА ПРИ COVID-19

 

М.А. Лисенкова, студент

ФГБОУ ВО «Пензенский Государственный Университет»

(440026, Россия, г. Пенза, ул. Красная, 40)

E-mail: mar_lisenkova@mail.ru

 

Научный руководитель: Н.Л. Ильина, кандидат биологических наук, доцент

ФГБОУ ВО «Пензенский Государственный Университет»

(440026, Россия, г. Пенза, ул. Красная, 40)

E-mail: mar_lisenkova@mail.ru

 

Аннотация. В научной работе рассматривается влияние половых гормонов на особенности работы иммунной системы обоих полов. Актуальность данной работы заключается в том, что мировые эпидемиологические данные указывают на схожую распространенность вирусных инфекций среди мужчин и женщин, однако наблюдается заметное различие в тяжести болезни, с более благоприятными исходами у женщин по сравнению с мужчинами. Это наблюдаемое различие поднимает интересные вопросы о взаимодействии между биологическими факторами, связанными с полом, такими как различия в гормональном фоне, и иммунным ответом на вирусные инфекции. Исследование механизмов, с помощью которых половые гормоны влияют на иммунные реакции, может иметь значительные последствия для разработки целевых терапевтических вмешательств и профилактических мер для мужчин и женщин. А также данная работа проливает свет на проблему важности учета гендерно-специфических факторов в здравоохранении и стратегиях общественного здоровья.

Ключевые слова. эстрогены, андрогены, терапевтическая стратегия, иммунологический ответ, COVID-19, антиандрогены, гендерные различия.

 

Иммунная система защищает организм от инфекций сходным образом как у мужчин, так и у женщин. Однако женщины проявляют более сильные природные и адаптивные иммунные ответы по сравнению с мужчинами, что делает их менее уязвимыми к микробным инфекциям и способными более эффективно бороться с вирусами. Причины этих различий в иммунной системе между полами являются предметом текущих исследований, поскольку  они имеют важное клиническое значение [4, 7]. Если рассматривать данные об общей ситуации относительно COVID-19 на глобальном уровне на 14 октября 2020 года, общая распространенность инфекции среди мужчин и женщин составляла 53,3% и 46,7% соответственно, в то время как смертность среди мужчин и женщин составляла 58,3% и 41,7% соответственно. Это доказывает существование различий между полами в смертности и уязвимости перед этим заболеванием.

Мобилизация иммунных ответов, необходимых для распознавания, реагирования и ликвидации патогенов, требует метаболических ресурсов, которые в противном случае могли бы использоваться для других биологических процессов, таких как рост, развитие вторичных половых признаков и размножение. Несколько теорий предполагают, что увеличенная нагрузка патогенов и сниженная иммунная функция у мужчин являются нежелательным побочным эффектом положительной селекции других черт или характеристик, увеличивающих репродуктивный успех и выживание. Гендерные различия в иммунных реакциях развивались у разнообразных видов, начиная от насекомых до ящериц, птиц и млекопитающих; во всех этих видах как врожденные, так и адаптивные иммунные ответы у особей мужского пола обычно слабее в сравнении с таковыми у противоположного пола [3].

Половые гормоны играют роль в модуляции иммунных клеток, влияя на: дифференциацию из общих предшественников клеток, продолжительность жизни и выживаемость, а также их способность реагировать на инфекции и злокачественные опухоли (например, в отношении фагоцитарной активности, выделения цитокинов и производства антител) [1, 3].

Наиболее биологически значимые андрогены включают дигидротестостерон, тестостерон, андростендион и дегидроэпиандростерон. Тестостерон может превращаться в андростендион (и наоборот), и оба могут ароматизироваться в эстрогены ароматазой. Ароматаза  распространена во многих тканях организма, поэтому исследования, в которых использовались тестостерон и андростендион, могут быть трудно интерпретированы.  Из четырех андрогенов только дигидротестостерон не может быть превращен в эстрогены, поэтому исследования, использующие его, наиболее легко интерпретируются [3, 10].

 Биологические действия андрогенов передаются через андрогенный рецептор, который является членом семейства ядерных рецепторов стероидных гормонов и является лиганд-зависимым ядерным транскрипционным фактором. Андрогены действуют на ткани-мишени через свои рецепторы как с зависимым от связывания с ДНК, регулируя транскрипцию генов, так и с несвязанным с ДНК связыванием, вызывая фосфорилирование вторичных сигнальных каскадов. Альтернативным механизмом, который могут использовать половые гормоны, может быть их липофильная природа, с помощью которой они могут интегрироваться в мембрану и оказывать воздействие на иммунные клетки [4].

Механизм инфицирования SARS-CoV-2.

Первыми важными клетками-хозяевами для вируса являются альвеолярные клетки 2 типа, которые имеют на своей поверхности рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2 типа. Внутри них вирус реплицируется, вызывая увеличение вирусной нагрузки, с последующим распространением вирусов и инфицированием окружающих чувствительных клеток. Зараженные клетки-хозяева подвергаются пироптозу, и в конечном итоге этот процесс вызывает разрушение клеток с образованием и выделением паттернов, ассоциированных с повреждением молекул, которые, наряду с противовоспалительными цитокинами, распознаются местными клетками врожденной иммунной системы (альвеолярными макрофагами), что способствует образованию и выделению противовоспалительных хемокинов и цитокинов, особенно IL-6. Также эти клетки локально привлекают дополнительные клетки врожденного иммунитета (моноциты, дендритные клетки, естественные киллеры и нейтрофилы, Т-клетки, что способствует дальнейшей воспалительной реакции, также подкрепляемой выделением интерферона гамма Т-клетками) [9].

Степень выраженности COVID-19 является результатом взаимодействия между вирулентностью вируса и сопротивляемостью хозяина, с переходом между врожденным и адаптивным иммунным ответом.

Влияние половых гормонов на распространение вируса.

На основе недавних исследований можно предположить, что у мужчин повышенное содержание ACE2 (ангиотензин-конвертирующего фермента 2)   в легких, вместе с андрогенами, стимулирующими экспрессию вариантов TMPRSS2 (трансмембранной сериновой протеазы 2), ассоциированных с повышенной восприимчивостью к вирусной инфекции, теоретически может увеличить восприимчивость к инфекции SARS-CoV-2 и способствовать более интенсивному распространению вируса. Напротив, у женщин уменьшенное содержание ACE2 в легких и эстрогеновое подавление экспрессии TMPRSS2  может снизить восприимчивость к инфекции SARS-CoV-2 и способствовать меньшему распространению вируса. И ACE2, и TMPRSS2 облегчают вход вируса в клетки через клеточную мембрану (ACE2 помогает контролировать уровень ангиотензина II, который может повышать давление крови и вызывать воспаление) [2, 4].

Важно понимать, что эта разница оказывает влияние на тяжесть и исход заболевания в дальнейшем, но, по-видимому, не влияет на распространенность инфекции, так как уровень инфекции SARS-CoV-2 кажется сходным у мужчин и женщин, вопреки тяжести и исходу заболевания, которые всегда были заметно хуже у мужчин, чем у женщин [6, 7].

Кроме того, исследования на грызунах и людях выявили, что андрогены вызывают иммунодепрессивные и противовоспалительные действия путем снижения активности NK и макрофагов, количества и активности CD8+ Т-лимфоцитов, активности Т-хелперов 1 и 2 типов, а также количества и активности В-лимфоцитов. У гонадэктомированных мужских мышей после полового созревания наблюдается увеличение периферических лимфоидных органов, содержащих больше лимфоцитов, включая как CD4+, так и CD8+ Т-клетки. Расширение периферических лимфоидных органов после удаления андрогенов может быть связано с уменьшением гибели периферических Т-клеток, так как недавнее исследование in vitro продемонстрировало, что дигидротестостерон может вызывать невыборочную гибель периферических Т-клеток [2]. С другой стороны, исследования на грызунах показали, что эстрогены вызывают экспрессию TLR4 и TLR7 в макрофагах и дендритных клетках у кастрированных самок-мышей (TLR4 и TLR7 – это белки-рецепторы, которые связываясь с патогенами запускают каскад реакций, которые способствуют уничтожению возбудителей инфекции) [2, 5].

Интересно, что введение высоких доз эстрадиола у мышей, подвергшихся воздействию SARS-CoV-2, защищает от повреждения легких в результате воспалительной реакции путем мобилизации моноцитов, макрофагов и нейтрофилов, что усиливает ответ CD8+ Т-лимфоцитов. Кроме того, исследования на людях показали, что введение эстрогенов у женщин в постменопаузе увеличивает активацию TLR7 в дендритных клетках [2, 8].

Заключение

Таким образом, эти данные дают понимание, что гормональные лечения, особенно антиандрогены, должны рассматриваться как потенциальный вариант лечения COVID-19 и схожих инфекций. Это основано на гипотезе о том, что андрогены, такие как тестостерон, могут играть негативную роль в тяжести и исходе заболевания. Путем ингибирования андрогенов считается, что действие TMPRSS2, белка, который облегчает вход вируса в клетки, можно сдержать, потенциально ограничив распространение вируса в организме. Этот подход рассматривается как возможная терапевтическая стратегия для лечения инфекций. С другой стороны, несмотря на наличие данных, указывающих на потенциально положительное влияние эстрогенов на смягчение тяжести заболевания, снижение воспаления и предотвращение тромботических состояний, важно подчеркнуть необходимость проведения хорошо спроектированных клинических исследований для подтверждения этих гипотез. Гормональное лечение с использованием эстрогенов следует применять осторожно, учитывая потенциальные побочные эффекты и риски.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Canna S.W., Behrens E.M.. Making sense of the cytokine storm: a conceptual framework for understanding, diagnosing, and treating hemophagocytic syndromes // Pediatric Clinics of North America. – 2012.
2. Gubbels Bupp M.R., Trine N. Jorgensen. Androgen-Induced Immunosuppression//Immunology. – Vol. 9, 2018.
3. Jian-Min Jin ^, Peng Bai ^, Wei He, Fei Wu. Gender Differences in Patients With COVID-19: Focus on Severity and Mortality. DOI: 10.3389/fpubh.2020.00152.
4. Klein S.L., Flanagan K.L. Sex differences in immune responses// Nature Reviews Immunology. – Vol. 16, 2016. – Pp. 626-638.
5. Klonowska-Szymczyk A.,  Wolska A., Robak T. Expression of Toll-Like Receptors 3, 7, and 9 in Peripheral Blood Mononuclear Cells from Patients with Systemic Lupus Erythematosus. – 2014. DOI:  10.1155/2014/381418.
6. Newson L., Manyonda I., Lewis R. Sensitive to Infection but Strong in Defense—Female Sex and the Power of Oestradiol in the COVID-19 Pandemic. – 2021. DOI: 10.3389/fgwh.2021.651752.
7. Pivonello R., Pivonello C., Auriemma R.S. Sex Disparities in COVID-19 Severity and Outcome: Are Men Weaker or Women Stronger?// Neuroendocrinology (2021) 111 (11): 1066–1085. DOI: 10.1159.
8. Reyes-García J., Montaño L. M., Carbajal-García A., Wang Y. X. Sex Hormones and Lung Inflammation. – 2021. DOI: 10.1007/978-3-030-68748-9_15.
9. Rohilla S. Designing therapeutic strategies to combat severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 disease: COVID-19. – 2020. DOI: 10.1002/ddr.21720.
10. Williams Textbook of Endocrinology 13th Edition, 2015. – 1936 p.

 

REFERENCES

1.   Canna S.W., Behrens E.M.. Making sense of the cytokine storm: a conceptual framework for understanding, diagnosing, and treating hemophagocytic syndromes. Pediatric Clinics of North America. 2012.

2.   Gubbels Bupp M.R., Trine N. Jorgensen. Androgen-Induced Immunosuppression. Immunology. Vol. 9, 2018.

3.   Jian-Min Jin , Peng Bai , Wei He, Fei Wu. Gender Differences in Patients With COVID-19: Focus on Severity and Mortality. DOI: 10.3389/fpubh.2020.00152.

4.   Klein S.L., Flanagan K.L. Sex differences in immune responses. Nature Reviews Immunology. Vol. 16, 2016. Pp. 626-638.

5.   Klonowska-Szymczyk A., Wolska A., Robak T. Expression of Toll-Like Receptors 3, 7, and 9 in Peripheral Blood Mononuclear Cells from Patients with Systemic Lupus Erythematosus. 2014. DOI:  10.1155/2014/381418.

6.   Newson L., Manyonda I., Lewis R. Sensitive to Infection but Strong in Defense—Female Sex and the Power of Oestradiol in the COVID-19 Pandemic. 2021. DOI: 10.3389/fgwh.2021.651752.

7.   Pivonello R., Pivonello C., Auriemma R.S. Sex Disparities in COVID-19 Severity and Outcome: Are Men Weaker or Women Stronger?// Neuroendocrinology (2021) 111 (11): 1066–1085. DOI: 10.1159.

8.   Reyes-García J., Montaño L. M., Carbajal-García A., Wang Y. X. Sex Hormones and Lung Inflammation. 2021. DOI: 10.1007/978-3-030-68748-9_15.

9.   Rohilla S. Designing therapeutic strategies to combat severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 disease: COVID-19. – 2020. DOI: 10.1002/ddr.21720.

10. Williams Textbook of Endocrinology 13th Edition, 2015. 1936 p.

 

Материал поступил в редакцию 26.12.23

 

 

SEX HORMONES AND THEIR IMPACT ON GENDER

DIFFERENCES IN IMMUNE RESPONSE IN COVID-19

 

M.A. Lisenkova, Student

Penza State University

(440026, Russia, Penza, Krasnaya St., 40)

E-mail: mar_lisenkova@mail.ru

 

Supervisor: N.L. Ilyina, Candidate of Biological Sciences, Associate Professor

Penza State University

(440026, Russia, Penza, Krasnaya St., 40)

E-mail: mar_lisenkova@mail.ru

 

Abstract. The scientific work examines the influence of sex hormones on the features of the immune system of both sexes. The relevance of this work is that world epidemiological data indicate a similar prevalence of viral infections among men and women, but there is a noticeable difference in the severity of the disease, with more favorable outcomes in women compared to men. This observed difference raises interesting questions about the interaction between sex-related biological factors, such as differences in hormonal background, and immune response to viral infections. Investigating the mechanisms by which sex hormones affect immune responses could have significant implications for the development of targeted therapeutic interventions and preventive measures for men and women. And also this work sheds light on the issue of the importance of taking into account gender-specific factors in health care and public health strategies.

Keywords. estrogens, androgens, therapeutic strategy, immunological response, COVID-19, antiandrogens, gender differences.