Телефон: 8(962) 7600-119

Главная / Архив / 2023 год / MEDICUS № 1 (49), January / ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ РЕМАКСОЛА У ПАЦИЕНТОК С МЕТАСТАТИЧЕСКИМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, ПРИНИМАЮЩИХ АБЕМАЦИКЛИБ

ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ РЕМАКСОЛА У ПАЦИЕНТОК С МЕТАСТАТИЧЕСКИМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, ПРИНИМАЮЩИХ АБЕМАЦИКЛИБ

Дата публикации: 23.01.2023

УДК 616-08

 

ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ РЕМАКСОЛА У ПАЦИЕНТОК С МЕТАСТАТИЧЕСКИМ

РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, ПРИНИМАЮЩИХ АБЕМАЦИКЛИБ

 

С.В. Самедов, врач-онколог

ГУЗ “Областной клинический онкологический диспансер”

(410053, Россия, г. Саратов, мкр. Смирновское ущелье, 1В)

Email: samedovsv@ood2.ru

 

С.В. Кустодов, студент 6 курса лечебного факультета

ФГБОУ ВО Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского МЗ России

(410012, Россия, г. Саратов, ул. Большая Казачья, 112)

Email: skustodov@yandex.ru

 

Аннотация. Рак молочной железы – самая частая онкологическая патология среди женщин, занимающая первое место как в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями (24,5 %), так и в структуре смертности (15,5 %) во всём мире. Наиболее распространенным молекулярно-генетическим подтипом является гормонозависимый рак молочной железы, основным методом лечения которого в метастатической стадии является гормонотерапия, а в случае развития резистентности к гормонопрепаратам – ингибиторы CDK4/6, в частности – Абемациклиб. Одним из основных нежелательных эффектов абемациклиба является гепатотоксичность. В статье проанализированы результаты коррекции гепатотоксических реакций Абемациклиба с помощью гепатопротектора Ремаксола.

Ключевые слова: метастатический рак молочной железы, Абемациклиб, гепатотоксичность, Ремаксол.

 

Введение. Рак молочной железы (РМЖ) – одно из наиболее распространённых онкологических заболеваний у женщин. Согласно отчёту Международного агентства по изучению рака, в 2020 г. зарегистрировано около 2,2 млн. новых случаев, что составляет 24,5 % в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями у женщин во всём мире. РМЖ занимает первое место и в структуре смертности женского населения – 15,5 % [11]. Различные этиопатогенетические механизмы приводят к формированию молекулярно-биологических подтипов. Чаще всего (до 80 %) – это гормонозависимый РМЖ (люминальный А и B подтипы), характеризующийся наличием на мембране своих клеток рецепторов к эстрогену и прогестерону. Данные подтипы имеют относительно благоприятный прогноз и встречаются в возрасте старше 60 лет при люминальном А и 40-60 лет при люминальном B [9]. Гормонотерапия является основным методом лекарственной терапии люминальных вариантов метастатического РМЖ [13]. Назначение препаратов (ингибиторы ароматазы, тамоксифен), уменьшающих уровень половых гормонов или воздействующих на соответствующие рецепторы, приводит к торможению опухолевых клеток и их гибели. Однако при длительном применении гормональных препаратов, в опухолевых клетках формируются определенные механизмы, приводящие к развитию резистентности к данному виду терапии. Одним из таких ключевых механизмов резистентности является реактивация циклин-зависимой киназы 4/6 (CDK 4/6) [12, 13]. С целью преодоления данного механизма резистентности в последние годы были созданы несколько лекарственных веществ CDK-ингибиторов, одним из которых является – Абемациклиб, вошедший в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов в 2021 г.

По сравнению с другими препаратами (Рибоциклиб, Палбоциклиб), Абемациклиб обладает большим ингибирующим действием на CDK4. Также он является более липофильным, что позволяет активно взаимодействовать с АТФ и связываться с другими киназами (CDK9, HIPK2), что приводит к блокаде клеточного цикла и апоптозу клеток [2]. В настоящее время известно, что Абемациклиб в комплексной терапии первой линии преодолевает медиану выживаемости без прогрессирования от 28 и более месяцев, медиану общей выживаемости от 46,7 и более месяцев [10; 14]. В связи с доказанной эффективностью, Абемациклиб одобрен для лечения гормоночувствительного метастатического РМЖ в комбинации с гормонотерапией в первой и второй линиях, а также и в режиме монотерапии [2].

При приёме Абемациклиба чаще всего отмечаются следующие нежелательные явления: диарейный синдром (81,3 %), нейтропения (41,3 %), утомляемость (40,1 %), тошнота (38,5 %), анемия (28,4 %), алопеция (26,6 %), венозные тромбоэмболии (1-10 %). Гепатотоксичность встречается в 15,6 % наблюдений, при этом, повышение АЛТ и АСТ 3-4 степени отмечается у 6,1 % и 4,2 % пациентов, соответственно [1; 5; 10]. Для купирования гепатотоксичности применяются гепатопротекторы, оказывающие структурное и функциональное влияние при восстановлении печени. Одним из таких препаратов является Ремаксол.

Ремаксол содержит активные компоненты: янтарная кислота, никотинамид, метионин, инозин и меглюмин, благодаря чему обладает комплексным механизмом действия. При применении препарата усиливается синтез фосфолипидов, глютатиона, полиаминов, АТФ, активируется цикл Кребса, ускоряется переход анаэробных процессов в аэробные, что в совокупности приводит к восстановлению клеточных мембран, повышению их устойчивости, синтезу белков, детоксиционному, антиоксидантному, энергокорригирующему и антигипоксантному эффектам [3]. Имеются сведения о возможном антидепрессивном и антиастеническом действии препарата [4]. Согласно проведённым клиническим исследованиям, Ремаксол у онкологических пациентов обеспечивает в минимальные сроки максимальный эффект – уменьшение показателей печеночных ферментов и повышение качества жизни [6]. Имеются данные по использованию Ремаксола в процессе полихимиотерапии, что позволяет снизить частоту развития лекарственного гепатита [8]. Препарат включен в Государственный реестр лекарственных средств (02.06.2010). Затраты на проведение интенсивной терапии с использованием Ремаксола показывают преимущество, по сравнению с другими гепатопротекторами, что говорит об его экономической доступности [7].

Цель исследования: изучить эффективность применения Ремаксола у пациенток с метастатическим раком молочной железы, принимающих Абемациклиб.

Материалы и методы. В исследование были включены 30 пациенток с метастатическим гормонозависимым РМЖ и c развившейся гепатотоксичностью при применении Абемациклиба, проходивших лечение в ГУЗ ОКОД в 2021 г. Абемациклиб был назначен в связи с прогрессированием заболевания после эндокринной терапии. Возраст больных составлял от 40-80 лет: 40-50 лет – 10 (33 %), 51-60 лет – 8 (27 %), 61-70 лет – 5 (17 %), 71-80 лет – 7 (23 %) человек. Согласно иммуногистохимическому исследованию: люминальный А был у 17 (57 %), люминальный В – 13 (43 %) человек. Метастазы в печень были обнаружены у 10 пациенток (33 %). Абемациклиб был назначен в монорежиме (400 мг/сут внутрь в два приёма ежедневно) у 21 (70 %) и в комбинации с гормонотерапией (с ингибиторами ароматазы или Фулвестрантом в дозе 300 мг/сут внутрь в два приёма ежедневно) – у 9 (30 %) пациенток. Критерием гепатотоксичности являлось повышение активности АЛТ, АСТ, уровня щелочной фосфатазы и содержания общего билирубина в крови II и III степени по критериям NCI CTC, версии 4.03, 2010 г.

Пациентки были разделены на две группы, сопоставимые по возрасту и биологическому подтипу. Основную группу составили 20 женщин с гепатотоксичностью, получавших Ремаксол 400 мл один раз в сутки, внутривенно капельно, 7 дней. Группа сравнения включала 10 человек. У данных пациентов, в целях коррекции гепатотоксичности, применяли Эссенциале форте Н 300 мг, по 2 капсулы, 3 раза в день, во время еды, в течение 30 дней. Эффективность сопроводительного лечения оценивали на основании динамики АСТ, АЛТ, уровней щелочной фосфатазы и общего билирубина в крови каждые 7 дней, на протяжении всего курса терапии Абемациклибом.

Результаты. У пациенток, получивших Ремаксол, отмечалось более выраженное снижение уровней АСТ и АЛТ: к 7 дню – на 45-50 %, к 14 дню на 75-85 %, по сравнению с группой контроля, где снижение к 14 дню отмечалось только на 10-15 %, а нормализация показателя произошла лишь к 3 неделе. У пациенток с повышенным уровнем общего билирубина при применении Ремаксола происходило его снижение на 30-35 % в течение 7 суток, полная нормализация показателя в большинстве наблюдений отмечалась к 14 дню. В группе сравнения тенденция к снижению уровня общего билирубина была значительно хуже: в первую неделю не отмечалось существенного изменения значений, к 14 дню показатели снижались на 20-25 %, к 21 дню – на 35-40 %. Достижение референсных значений сывороточной активности щелочной фосфатазы на фоне терапии Ремаксолом на 14 сутки происходило в три раза чаще, чем в группе сравнения. Активность щелочной фосфатазы начала снижаться в основной группе уже с первых 7 дней после применения Ремаксола, в группе сравнения значимые изменения были отмечены на 14 сутки.

Заключение. Данное исследование продемонстрировало, что Ремаксол способен эффективно и в короткие сроки купировать гепатотоксические реакции, возникающие при применении у больных с метастатическим РМЖ ингибитора CDK 4/6 – Абемациклиба, и может быть рекомендован в качестве сопроводительной терапии.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1. Артамонова, Е.В. Практические аспекты клинического применения нового класса препаратов – ингибиторов циклинзависимых киназ: эффективность и переносимость лечения / Е.В. Артамонова // Опухоли женской репродуктивной системы. – 2018. – Т. 14. – № 1. – С. 52-60.
  2. Бесова, Н.С. Абемациклиб как оригинальный представитель циклин-зависимых киназ в лечении люминального HER2-негативного диссеминированного рака молочной железы / Н.С. Бесова // Медицинский совет. – 2020. – № 9. – С. 27-42.
  3. Ильченко, Л.Ю. Ремаксол: механизмы действия и применение в клинической практике. Часть 2 / Л.Ю. Ильченко, С.В. Оковитый // Архивъ внутренней медицины. – 2016. – № 3 (29). – С. 8-18.
  4. Коваленко, А.Л. Ремаксол — препарат для восстановления системы антиоксидантной защиты при поражении печени циклофосфаном в эксперименте / А.Л. Коваленко, А.Ю. Петров, Д.С. Суханов и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2011. – № 1. – С. 32-35.
  5. Кононенко, И.Б. Ингибиторы циклин-зависимых киназ: эффективность и безопасность / И.Б. Кононенко, А.В. Снеговой, В.Ю. Сельчук // Медицинский совет. – 2019. – № 10. – С. 42-55.
  6. Конопацкова, О.М. Применение Ремаксола при полихимиотерапии у больных раком молочной железы / О.М. Конопацкова, С.В. Аверьянова // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. – 2015. – Т. 4. – № 6 – С. 35-37.
  7. Мориков, Д.Д. Фармакоэкономический анализ использования гепатопротекторов в лечении лекарственного поражения печени после химиотерапии лимфомы Ходжкина / Д.Д. Мориков, Е.Г. Морикова, В.В. Дворниченко // Антибиотики и химиотерапия. – 2015. – № 7-8. – С. 23-26.
  8. Черенков, В.Г. Возможности ремаксола для профилактики токсических гепатитов при химиотерапии онкологических больных / В.Г. Черенков, А.Б. Петров, Т.М. Васильева и др. // Вопросы онкологии. – 2013. – Т. 59. – № 3. – С. 369-374.
  9. Clarke, C.A., Keegan T.H., Yang J., et al. Age-specific incidence of breast cancer subtypes: understanding the black-white crossover. J Natl Cancer Inst. 2012 Jul 18; 104(14):1094-101.
  10. Goetz, M.P., Toi M., Campone M. et al. MONARCH-3: abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer. J Clin Oncol. 2017; 35(32): 3638-3646.
  11. IARC (2021). IARC Biennial Report 2020–2021. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer.
  12. Montalto, F.I., De Amicis F. Cyclin D1 in Cancer: A Molecular Connection for Cell Cycle Control, Adhesion and Invasion in Tumor and Stroma. Cells. 2020 Dec 9; 9(12): 2648.
  13. Piezzo, M., Cocco S., Caputo R., et al. Targeting Cell Cycle in Breast Cancer: CDK4/6 Inhibitors. Int J Mol Sci. 2020 Sep 4; 21(18): 6479.
  14. Sledge, G.W. Jr., Toi M., Neven P., et al. The Effect of Abemaciclib Plus Fulvestrant on Overall Survival in Hormone ReceptorPositive, ERBB2-Negative Breast Cancer That Progressed on Endocrine Therapy-MONARCH 2: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020; 6(1): 116-124.

 

REFERENCES

  1. Artamonova E.V. Prakticheskie aspekty klinicheskogo primeneniya novogo klassa preparatov – ingibitorov ciklinzavisimyh kinaz: effektivnost' i perenosimost' lecheniya [Practical aspects of clinical application of a new class of drugs – inhibitors of cyclin-dependent kinases: efficacy and tolerability of treatment]. Opuholi zhenskoj reproduktivnoj sistemy [Tumors of the female reproductive system]. 2018. Vol. 14. No 1. pp. 52-60. (In Russ.)
  2. Besova N.S. Abemaciklib kak original'nyj predstavitel' ciklin-zavisimyh kinaz v lechenii lyuminal'nogo HER2-negativnogo disseminirovannogo raka molochnoj zhelezy [Abemaciclib as an original representative of cyclin-dependent kinases in the treatment of luminal HER2-negative disseminated breast cancer]. Medicinskij sovet [Medical Council]. 2020. No. 9. pp. 27-42. (In Russ.).
  3. Il'chenko L.Yu., Okovityj S.V. Remaksol: mekhanizmy dejstviya i primenenie v klinicheskoj praktike. CHast' 2 [Remaxol: mechanisms of action and application in clinical practice. Part 2]. Arhiv" vnutrennej mediciny [Archive of Internal Medicine]. 2016. No. 3 (29). pp. 8-18. (In Russ.).
  4. Kovalenko A.L. Remaksol – preparat dlya vosstanovleniya sistemy antioksidantnoj zashchity pri porazhenii pecheni ciklofosfanom v eksperimente [Remaxol – a drug for restoring the antioxidant defense system in case of liver damage with cyclophosphane in an experiment]. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya [Experimental and clinical pharmacology]. 2011. No. 1. pp. 32-35. (In Russ.).
  5. Kononenko I.B., Snegovoj A.V., Sel'chuk V.Yu. Ingibitory ciklin-zavisimyh kinaz: effektivnost' i bezopasnost' [Inhibitors of cyclin-dependent kinases: efficacy and safety]. Medicinskij sovet [Medical Council]. 2019. No. 10. pp. 42-55. (In Russ.).
  6. Konopackova, O.M. Primenenie Remaksola pri polihimioterapii u bol'nyh rakom molochnoj zhelezy [The use of Remaxol in polychemotherapy in patients with breast cancer]. Onkologiya. Zhurnal im. P.A. Gercena [Oncology. P.A. Herzen 's Journal]. 2015, vol. 4, no 6, pp. 35-37. (In Russ.)
  7. Morikov D.D. Farmakoekonomicheskij analiz ispol'zovaniya gepatoprotektorov v lechenii lekarstvennogo porazheniya pecheni posle himioterapii limfomy Hodzhkina [Pharmacoeconomical analysis of the use of hepatoprotectors in the treatment of medicinal liver damage after chemotherapy of Hodgkin's lymphoma]. Antibiotiki i himioterapiya [Antibiotics and chemotherapy]. 2015. No. 7-8. pp. 23-26. (In Russ.).
  8. Cherenkov V.G. Vozmozhnosti remaksola dlya profilaktiki toksicheskih gepatitov pri himioterapii onkologicheskih bol'nyh [The possibilities of remaxol for the prevention of toxic hepatitis in chemotherapy of cancer patients]. Voprosy onkologii [Questions of oncology]. 2013. Vol. 59. No. 3. pp. 369-374. (In Russ.).
  9. Clarke C.A., Keegan T.H., Yang J., et al. Age-specific incidence of breast cancer subtypes: understanding the black-white crossover. J Natl Cancer Inst. 2012 Jul 18; 104(14):1094-101. (In English).
  10. Goetz M.P., Toi M., Campone M. et al. MONARCH-3: abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer. J Clin Oncol. 2017; 35(32): 3638–3646. (In English).
  11. IARC (2021). IARC Biennial Report 2020–2021. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. (In English).
  12. Montalto F.I., De Amicis F. Cyclin D1 in Cancer: A Molecular Connection for Cell Cycle Control, Adhesion and Invasion in Tumor and Stroma. Cells. 2020 Dec 9; 9(12): 2648. (In English).
  13. Piezzo M., Cocco S., Caputo R., et al. Targeting Cell Cycle in Breast Cancer: CDK4/6 Inhibitors. Int J Mol Sci. 2020 Sep 4; 21(18): 6479. (In English).
  14. Sledge G.W. Jr., Toi M., Neven P., et al. The Effect of Abemaciclib Plus Fulvestrant on Overall Survival in Hormone ReceptorPositive, ERBB2-Negative Breast Cancer That Progressed on Endocrine Therapy-MONARCH 2: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020; 6(1): 116–124. (In English).

 

Материал поступил в редакцию 06.12.22

 

 

EXPERIENCE OF USING REMAXOL IN PATIENTS

WITH METASTATIC BREAST CANCER TAKING ABEMACICLIB

 

S.V. Samedov, Oncologist

State Healthcare Institution

“Regional Clinical Oncological Dispensary”

(410053, Russia, Saratov, mkr. Smirnov gorge, 1B)

Email: samedovsv@ood2.ru

 

S.V. Kustodov, 6th year Student of the Faculty of Medicine

Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky

(410012, Russia, Saratov, st. Bolshaya Kazachiya, 112)

Email: skustodov@yandex.ru

 

Abstract. Breast cancer is the most frequent oncological pathology among women, occupying the first place both in the structure of the incidence of malignant neoplasms (24.5%) and in the structure of mortality (15.5 %) worldwide. The most common molecular genetic subtype is hormone-dependent breast cancer, the main method of treatment of which in the metastatic stage is hormone therapy, and in the case of resistance to hormone preparations – CDK4/6 inhibitors, in particular – Abemaciclib. One of the main undesirable effects of abemaciclib is hepatotoxicity. The article analyzes the results of correction of hepatotoxic reactions of Abemaciclib using the hepatoprotector Remaxol.

Keywords: metastatic breast cancer, Abemaciclib, hepatotoxicity, Remaxol.